Un logro muy importante en hipertensión y medicina cardiovascular,

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1 AJH (Ed. Esp.) 2002; 4: Abstract, Resumen Final e Índice de Contenidos de las 25 Lecciones de Laragh sobre Fisiopatología y 12 Sugerencias Clínicas para Tratar la Hipertensión* John H. Laragh En estas 25 lecciones se han revisado 1) los papeles que desempeñan las concentraciones plasmáticas de renina que producen hipertensión maligna y la mayor parte de las hipertensiones esenciales y las lesiones vasculares relacionadas con ella (ataque cardíaco, fallo cardíaco, fallo renal e ictus); 2) cómo se usaron los fármacos antihipertensivos anti-r que bloquean la actividad de la renina (los β-bloqueantes, el primer inhibidor de la enzima conversora de angiotensina derivado del veneno y el primer bloqueante de los receptores de angiotensina) para demostrar la participación de la renina plasmática en la hipertensión de los pacientes con renina media y alta y se demuestra 3) que el 30% de los pacientes con hipertensión esencial y renina baja no responden a los fármacos R, no son propensos a ataque cardíaco o ictus, y que la presión arterial se corrige, por el contrario, por los fármacos natriuréticos anti-v (diuréticos, espironolactona, BCC y α-bloqueantes; 4) por tanto, todos los hipertensos pueden dividirse en pacientes R, que tienen vasoconstricción elevada por renina o pacientes V que, por el contrario, tienen, principalmente, hipertensión dependiente de sodio-volumen. Además, todos los tipos de fármacos antihipertensivos pueden dividirse en fármacos R, que bloquean el factor renina o fármacos V, que reducen el volumen de sodio corporal; 5) estos resultados justifican nuestra idea de que hay dos factores bioquímicamente y fisiológicamente diferentes, que mantienen todas las PA, de los cuales, el factor sodio-volumen mantiene de forma continua el gasto y el flujo cardíaco mientras que la renina-angiotensina en plasma ajusta la resistencia periférica total (RPT), que, dentro de la ecuación de Poiseuille (PA = gasto cardíaco (GC) x RPT) describe nuestro modelo [Na+-volumen x vasoconstricción renina-angiotensina] en que se basa toda la normotensión o hipertensión; 6) a la vista de esto, diseñamos un método de visita a visita para tratar a los pacientes hipertensos no tratados, usando el valor de la renina plasmática y las respuestas de la PA para orientar el principal tratamiento farmacológico frente al factor V o al factor R; y 7) para corregir el tratamiento de los pacientes que no responden a múltiples fármacos, en los que las pruebas de la renina guían correctamente la adición o suspensión de los fármacos, dependiendo de que la prueba indique falta de respuesta debida a exceso reactivo de sodio-volumen o a una falta de eficacia de un fármaco R en un paciente V o de un fármaco V en un paciente R, o a aumentos reactivos importantes de la renina, que anulan al fármaco R, lo que indica que debe reforzarse el fármaco R y/o eliminarse los fármacos V. Este método objetivo, con base bioquímica, consigue un control eficaz de la presión arterial a largo plazo en casi todos los pacientes, usando menos fármacos, pero usando los fármacos correctos para cada individuo. Am J Hypertens 2001; 14:84-89, , , , , , , , , Palabras clave: Hipertensión, renina, angiotensina, aldosterona, ataque cardíaco, fallo cardíaco, ictus, fallo renal, espironolactona, β-bloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, bloqueantes de los receptores de angiotensina. *Nota del editor: Las Lecciones de Laragh sobre Fisiopatología para Tratar la Hipertensión se han publicado en la revista American Journal of Hypertension durante diez meses consecutivos, comenzando en el número de enero de Estas Lecciones se publicarán en su totalidad en forma de libro en 2002 por Elsevier Science Inc. En este número presentamos el Abstract, el Resumen del Curso y el Índice de Contenidos Resumen final Un logro muy importante en hipertensión y medicina cardiovascular, conseguido en el siglo XX, surgió a partir de la investigación original con personas y con animales de experimentación en 1955, en la cual descubrimos y caracterizamos Departamento de Fisiolología y Biofísica, Centro Médico de la Universidad de Mississippi, Jackson, Mississippi 2001 by the American Journal of Hypertension, Ltd. Published by Elsevier Science, Inc. un nuevo sistema de servocontrol endocrino principal, el sistema renina angiotensina aldosterona, que actúa sobre la regulación normal de la presión arterial (PA) y del contenido de sodio y potasio corporal en todos nosotros. Al mismo tiempo, demostramos que la sobreactividad de este sistema origina valores elevados de renina, angiotensina y aldosterona en plasma, produce hipertensión maligna y las consecuencias fatales y rápidas de ésta (ataque cardíaco, fallo cardíaco, ictus, fallo renal) y, en expresión más leve, también, produce o mantiene el 70% de la hipertensión esencial (actividad /97/$17.00 PII S (97)

2 88 AJH (Ed. Esp.) 2002; 4: AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2 renina plasmática [ARP] > 0,65 ng/ml/h) y las consecuencias cardiovasculares más graduales, pero similares. Por el contrario, en el 30% de la hipertensión esencial con valores bajos de renina (ARP < 0,65 ng/ml/h), esta hipertensión está mediada por sal y los pacientes no son propensos a sufrir un ataque cardíaco o ictus prematuro. No responden a los fármacos anti-sistema renina R y su presión arterial se corrige mediante de la depleción de sodio-volumen o mediante un fármaco natriurético de tipo V. Dos prerrequisitos básicos para conseguir el éxito de esta investigación fueron: 1) nuestro desarrollo de un ensayo para determinar la renina plasmática sensible y único, que sirve para definir exactamente un valor inferior, por debajo del cual la renina plasmática no actúa como sustancia presora, y discriminar también entre valores normales más bajos para separar uniformemente las hipertensiones mediadas por sal de las mediadas por renina. 2) El segundo requisito esencial fue nuestra introducción y definición del concepto de fármacos tipo R anti-sistema renina para valorar el papel de la concentración de renina en el mantenimiento de la PA, bloqueándola in vivo y relacionar los descensos inducidos de la actividad renina con los descensos de la PA. Por esto, introdujimos los β-bloqueantes para reducir de forma persistente los valores de renina plasmática, el nonapéptido intravenoso original del veneno de vibora, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) para bloquear la formación de angiotensina II y el primer bloqueante de los receptores de angiotensina BRA, el octopéptido intravenoso sarasalina, para bloquear los receptores de angiotensina II. Los efectos depresores anti-sistema renina considerables y constantes de estos tres fármacos R, que actúan de forma diferente, reduciendo la PA, de acuerdo con la elevación de los valores de renina plasmática anteriores (ARP > 0,65 ng/ml/h), impulsaron a los laboratorios para diseñar inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, análogos activos por vía oral, que desempeñan exactamente las mismas acciones (por ejemplo, captopril, enalapril y lisinopril [y después muchos análogos de los dos últimos] y, después, otros BRA del tipo de saralasina (losartán, candesartán, valsartán, irbesartán) que junto con los β-bloqueantes ya disponibles aportaron los medios para el uso clínico amplio de los fármacos anti-sistema renina R, cuya eficacia verificó nuestros conceptos iniciales sobre el papel causal del exceso de renina-angiotensina en plasma, no sólo en la hipertensión, sino también en las enfermedades vasculares cardiacas, cerebrales y renales, revolucionando, de esta forma, simultáneamente, el tratamiento de la hipertensión y las consecuencias fatales de ésta mediadas por renina (ataque cardíaco, fallo cardíaco, ictus, y fallo renal). En esta investigación también comentamos nuestra concepción (modelo volumen-vasoconstricción), en la cual hay sólo dos vías diferentes bioquímicas y fisiopatológicas finales para mantener la normotensión o la hipertensión. Una forma es la hipertensión V mediada por sal (ARP < 0,65 ng/ml/h) y la otra es la forma mediada por renina o forma R (ARP > 0,65 ng/ml/h). En este modelo de volumen-vasoconstricción, nuestra diferenciación de las dos vías finales se basa en 1) las diferencias bioquímicas en los valores de renina, 2) las diferencias correspondientes pero recíprocas en las respuestas hipotensoras a los fármacos antihipertensivos V o R en los pacientes V o R, 3) la incidencia mucho mayor de secuelas cardiovasculotóxicas posteriores (ataque cardíaco, ictus, fallo cardíaco, fallo renal) en pacientes R, como se describe en nuestros dos estudios realizados con personas durante ocho años, y 4) el hecho de que las tres diferencias mencionadas anteriormente se demuestran uniformemente en los modelos experimentales clásicos con animales de hipertensiones mediadas por renina o por sal. Teniendo esto en mente, la pieza fundamental de nuestro método para tratar a cada paciente es cómo usar los valores de renina plasmática, junto con el seguimiento inicial y posterior de las lecturas de la presión arterial y nuestro modelo analítico de volumenvasoconstricción para administrar el número menor de fármacos adecuados para la corrección a largo plazo de la hipertensión y para la prevención de sus consecuencias cardiovasculares mortales. Por lo tanto, con este modelo de volumen-vasoconstricción, todos los fármacos antihipertensivos pueden dividirse racionalmente en fármacos V, que reducen el factor V sodio-volumen y fármacos R, que bloquean el factor renina R. Como consecuencia, todos los pacientes hipertensos pueden dividirse principalmente en las categorías V (ARP < 0,65 ng/ml/h) o R (ARP > 0,65 ng/ml/h). Nuestro modelo analítico de volumen-vasoconstricción pasó la prueba más severa sobre su utilidad e importancia porque es especialmente útil para el análisis y tratamiento de las crisis hipertensivas y conseguir, de esta forma, acelerar el tratamiento correcto con fármacos R o V, que puede ser esencial para salvar la vida del paciente. Esto se consigue mediante las pruebas iniciales de renina seguidas inmediatamente de un estudio con un fármaco R para corregir o descartar las crisis hipertensivas mediadas por renina que son más frecuentes y mortales (ver Lección XXV). Nuestra investigación demostró que la participación de la renina en estas crisis es más frecuente de lo que se reconoce generalmente y es, probablemente, la causa de su lesión vascular mortal, pareciéndose de esta forma a nuestro patrón de la hipertensión maligna, que es la lesión vasculotóxica cardíaca, cerebral y renal rápidamente mortal mediada por renina angiotensina plasmática, y que se expresa como fallo cardíaco, fallo cardíaco, ictus o fallo renal. En este marco, en estas Lecciones he descrito un método de visita a visita para tratar a pacientes no tratados en función de las pruebas de renina plasmática para seleccionar el tratamiento primario frente al factor V o R. También describo de qué forma la prueba de renina plasmática es especialmente útil para encontrar el tratamiento adecuado de los pacientes que no responden a múltiples fármacos. Aquí, el nivel de renina dirige las pautas de adición o suspensión de fármacos, dependiendo de si la prueba indica falta de respuesta debido a un exceso de volumen por sodio reactivo (ARP baja) o una falta de respuesta a un IECA o BRA (ARP baja) o a un aumento reactivo grande de la renina inducido por un diurético o por un IECA, que supera la acción del fármaco (ARP > 0,65 ng/ml/h). Lo último indica que debe eliminarse el fármaco V y reforzar el fármaco R. En estas Lecciones definimos siete situaciones diferentes donde la intuición, la imaginación, la lógica, sin realizar pruebas de renina, probablemente no serán suficientes y generalmente empeorarán la situación por añadir o eliminar fármacos inadecuadamente. Yo creo que el lector descubrirá que usar nuestro método constituye una enorme satisfacción, ya que es muy valioso para el clínico, para el profesional paramédico y, especialmente, para el paciente. La corrección diaria de la hipertensión será más fácil porque tendrá una base racional y objetiva.

3 AJH (Ed. Esp.) 2002; 4: Índice de Contenidos: Veinticinco Lecciones de Laragh sobre Fisiopatología y 12 Sugerencias Clínicas para Tratar la Hipertensión: American Journal of Hypertension: Números de Enero a Octubre de 2001 Introducción al Curso: Enero 2001; 14: El problema de la hipertensión por qué falla el tratamiento? Sugerencia clínica 1: El milagro de espironolactona. Lecciones I-VI: Febrero 2001; 14: Lección I: Historia breve de la investigación de la hipertensión: la renina se rechaza dos veces. Lección II: En la hipertensión maligna se observan cantidades excesivas de renina y aldosterona en plasma. Lección III: Cómo funciona el nuevo sistema renina-angiotensina-aldosterona: pequeñas cantidades de angiotensina perfundida producen y mantienen la hipertensión en personas sanas: lanoradrenalina no lo hace. Lección IV: El nomograma: Las concentraciones de renina plasmática responden a la cantidad de sal que ingerimos. Lección V: Las concentraciones plasmáticas anormales de renina en la hipertensión esencial. Lección VI: El sistema de la renina plasmática es el servocontrol normal de la presión arterial y del balance de sodio y de potasio. Lecciones VII-IX: Marzo 2001; 14: Lección VII: Tres vías farmacológicas para bloquear el sistema renina-angiotensina-aldosterona circulante y reducir la presión arterial en pacientes hipertensos. Lección VIII: Prueba de que el exceso de renina-angiotensina en plasma produce hipertensión maligna y vasculitis cardíaca, cerebral y renal mortales. Lección IX: Excesos leves de renina-angiotensina en plasma producen y mantienen la hipertensión esencial con renina media y alta (70% de hipertensión esencial). Lecciones X-XIII: Abril 2001; 14: Lección X: Las concentraciones inadecuadamente altas de renina en plasma, que mantienen la hipertensión esencial con renina media y alta, también se asocian con posteriores ataques cardíacos o ictus que no se observan en la hipertensión esencial con renina baja. Lección XI: La hipertensión esencial con renina baja está regulada por el sodio y carece de secuelas cardiovasculares posteriores. Lección XII: Confirmaciones de estudios clínicos de cardiología y nefrología: sólo los fármacos anti-sistema renina detienen la progresión de las enfermedades cardíacas o renales de diabéticos y no diabéticos. Lecciones XIII-XV: Mayo 2001; 14: Lección XIII: El gran debate de la sal: la sal de la dieta es peligrosa para la salud? Hipótesis epidemiológica sin evidencia. Lección XIV: Fisiología y fisiopatología de los iones de sodio y su importancia en los valores de la presión arterial. Lección XV: La ley de Poiseuille por medio del comportamiento del sistema renina crea la ecuación de volumenvasoconstricción que es responsable de todas las normotensiones o hipertensiones. Lecciones XVI-XVIII: Junio 2001; 14: Lección XVI: Cómo elegir el tratamiento farmacológico correcto para cada paciente hipertenso usando un método basado en la renina plasmática y en el análisis volumen-vasoconstricción. Lección XVII: Clasificación fisiológica funcional de los tipos de fármacos antihipertensivos "V" y "R" que pueden encontrarse habitualmente.

4 90 AJH (Ed. Esp.) 2002; 4: AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2 Lección XVIII: Resumen de las Lecciones XVI-XVII: Los valores de renina plasmática definen la presencia y grado del factor sodio-volumen (ARP <0,65) o factor vasoconstrictor (ARP > 0,65) y la relevancia del tratamiento farmacológico anti-"v" o anti-"r". Lecciones XIX-XXIII: Julio 2001; Lección XIX: Poder de las concentraciones plasmáticas de renina y angiotensina. Lección XX: Historia de la prueba de la renina plasmática. Lección XXI: Pautas sobre procedimientos y técnicas para realizar la prueba de la renina plasmática. Lección XXII: Cómo interpretar las concentraciones de renina en plasma. Lección XXIII: Modelo de informe clínico de la prueba de la renina plasmática en hipertensos. Lección XXIV: Agosto 2001; 14: Papeles principales del sistema renina en la patogenia de la hipertensión y sus secuelas, ataque cardíaco, fallo cardíaco, renal, e ictus: contestaciones a las preguntas más frecuentes. Lección XXV: Setiembre 2001; 14: Cómo diagnosticar sistemáticamente y tratar correctamente una crisis hipertensiva. Abstract, Resumen final e Índice de Contenidos: Diciembre 2001:

5 AJH (Ed. Esp.) 2002; 4: Lecciones de Laragh sobre Fisiopatología para Tratar la Hipertensión Sugerencias clínicas Número de Enero 2001: Sugerencia clínica 1: (Páginas 86-89) El milagro de espironolactona. Número de Febrero 2001: Sugerencia clínica 2: (Página 189) La hipertensión maligna y el aldosteronismo primario exhiben valores muy altos aldosterona pero son entidades muy diferentes. Número de Marzo 2001: Tipos de hipertensión Sugerencia clínica 3: (Página 298) La renina plasmática en la hipertensión maligna cumple los postulados de Koch. Sugerencia clínica 4: (Página 298) Las pruebas de la renina plasmática identifican los tratamientos farmacológicos adecuados de la hipertensión maligna y de la hipertensión pseudomaligna. Sugerencia clínica 5: (Página 299) El "Escape" de renina como mecanismo patogénico de los trastornos de colágeno graves a malignos y de la hipertensión genética en animales. Sugerencia clínica 6: (Página 299) Propranolol actúa como vasodilatador cuando se administra a pacientes con esclerodermia con renina alta. Sugerencia clínica 7: (Página 302) El bloqueo de los receptores de angiotensina per se corrige la hipertensión y/o la insuficiencia cardíaca congestiva. Número de Abril 2001: Sugerencia clínica 8: (página 308) La hipertensión esencial "benigna" realmente es una hipertensión esencial con renina baja. Número de Mayo 2001: Sugerencia clínica 9: (página 398) Capacidad de ejercicio en personas con depleción de sodio. Sugerencia clínica 10: (página 403) Pruebas del modelo volumen-vasoconstricción en pacientes hipertensos. Números de Junio, Julio y Agosto (sin Sugerencias clínicas) Número de Septiembre 2001: Sugerencia clínica 11: (página ) Cómo enfrentarse a los efectos secundarios de los BCC. Sugerencia clínica 12: (página ) Propiedades especiales del bloqueo β y α combinado.