Función gonadal y restos de glándula suprarrenal en testículos de niños con hiperplasia suprarrenal clásica.

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1 Función gonadal y restos de glándula suprarrenal en testículos de niños con hiperplasia suprarrenal clásica. Dr. Alejandro Martínez Aguayo Instructor. Departamento de Pediatría Pontificia Universidad Catolica de Chile. Proyecto financiado por SOCHEM Nº y DIPUC PI

2 Resumen historia clínica Paciente de sexo masculino. Antecedentes familiares: Quinto hijo de padres sanos, no consanguíneos. Hermano fallecido a la edad de 1 año 3 meses Hermana con hiperplasia suprarrenal congénita clásica. Antecedentes periodo neonatal: RNT AEG, se determinó 17 OHP a las 72 horas de vida, realizándose el diagnóstico de HSC-C Inició precozmente tratamiento con cortisol y florinef. Actualmente: cortisol 12 mg/m2/d; Florinef 0.1 mg/d. Contexto socio-cultural: muy mala adherencia a los controles.

3 Examen Físico 6 9/12 años Talla= 132 cm (+2.1 DS; talla diana= -1.5 DS); IMC= 22.3 Kg/m2 (+2.4 DS). Presión arterial 110/70 mmhg. Mucosas pigmentadas, sin acne ni comedones. Olor apocrino intenso, vello axilar incipiente. Estadio Tanner para vello púbico= III Volumen testicular = 3 cc; simétricos No se palpan masas; longitud del pene= 6 cm.

4 Edad ósea

5 Ecotomografía testicular 6.7*2.9*3.5 mm 5.0*3.4*3.0 mm

6 Exámenes hormonales Testosterona Total = 163 ng/dl (3.0-30) 17 OH Progesterona = 556 ng/ml ( ) Androstenediona = ng/ml ( ) Actividad de Renina Plasmática = 10 ng/ml/h ( ) LH < 0.8 mui/ml; FSH <0.6 mui/ml Evaluación de célula de Sertoli: Homona Antimüllereana =2.1 ng/ml (VR= ) Inhibina B= 42.4 pg/ml (VR, IC 95%: ). Evaluación célula de Leydig: Respuesta a β-hcg (5000 UI/m2). La producción de testosterona se incrementó en 1.2 veces (Δ 193 mg/dl); en un grupo control pareado por edad, la producción de testosterona se incrementó en 13.3 veces (IC 95%=: ). Estudio molecular: E3del8pb/ E3del8pb ó E3del8pb /deleción

7 Desarrollo embriológico de la corteza suprarrenal y del testículo

8 Hipótesis del origen de los RESTOS ADRENALES TESTICULAR Restos de glándula suprarrenal adherido al testículo Leydig Células de Leydig fetales con ACTHr Sertoli Población n celular diferente

9 Restos de glándula suprarrenal adherido al testículo

10 Función gonadal en adolescentes y adultos

11 Deterioro en la función de la Célula de Leydig 6/17 pacientes. Espermiograma: 3 pacientes azo-espermia, 4 pacientes con muy mala calidad. Alta prevalencia de restos de glándula suprarrenal a nivel testicular. Un tratamiento inadecuado, no es la única causa de RA. Sólo se encontró relación entre el volumen del tumor y el genotipo.

12 Ocho hombres, infértiles, con RA en testículos: Enucleación TU palpables 5/8; dolor 2/8; altas dosis de glucocorticoides 5/8

13 Inhibina B; significativamente disminuida en todos los pacientes. Supresión del eje HHG en tres pacientes Después de la cirugía, 22 meses: Inhibina B no mejoró. No se recuperó conteo espermático. Daño irreversible. En la histología había fibrosis peritubilar y hialinización.

14 Interrogantes en pacientes con hiperplasia suprarrenal clásica Cuál es la historia natural de los restos de glándula suprarrenal en los testículos? Cuál es la prevalencia en niños? Cómo es la función gonadal en edad escolar?

15 LH AMH InhB LH-r Célula de Sértoli Fase Proliferativa Receptor de andrógenos Testosterona Célula de Leydig

16 Objetivo General: Investigar la prevalencia de restos adrenales testicular y función gonadal en niños menores de 10 años con HSC-C. Objetivos Específicos: Conocer la prevalencia de restos adrenales testicular y describir sus características ultrasonográficas Determinar función de células de Sértoli y Leydig. PUCdC Diseño: Estudio de Corte transversal. Multicéntrico Sujetos: HSC-C < 10 años Controles (C) < 10 años Sin antecedentes de patología a nivel testicular y/o conducto inguinal; con 17 OH Progesterona y testosterona total normales.

17 Diapositiva 16 PUCdC1 Pontificia Universidad Catolica de Chile,

18 Método Todos los niños fueron examinados por un endocrinólogo infantil. Se determinó 17 OH Progesterona (17 OH-P), testosterona total (T), androstenediona (A2) y actividad de renina plasmática (ARP). En forma ciega se realizó ultrasonografía testicular (US) de alta resolución, con transductor de 12 mhz. Se describió características testiculares, el volumen testicular (VT), se registró la existencia de Restos adrenales y sus características.

19 Método Evaluación de célula de Leydig: Respuesta a Beta hcg (5000 UI/m2) (T 72- T 0)/ T0 Evaluación de célula de Sertoli AMH InhB

20 Características generales Examen físico EC EO/EC Talla (SDS) Pubarquia Longitud pene (cm) VT (cc) HSC-C (n= 19) 5.9 (2.7 a 9.6) 1.09 (0.76 a 1.85) 0.25 (-1.2 a 2.1) 3/ (3.6 a 7.0) 3 (1 a 3) Controles (n= 13) 5.6 (2.5 a 9.2) 1.03 (0.79 a 1.62) 0.12 (-2.1 a 2.9) 0/ (3.0 a 5.3) 2 (2 a 3) p value < Resultados en mediana (Rango) EC, edad cronológica; EO, edad ósea; HSC-C, hiperplasia suprarrenal congénita clásica; VT, volumen testicular Prueba de U Mann-Whitney

21 Características Bioquímicas y Ultrasonográficas 17OHP (ng/ml) T (ng/dl) A2 (ng/ml) ARP (ng/ml/h) VT-US (cc) Masas Testes HSC-C /19 (n=19) (0.1 a 556) (10 a 163) (0.1 a 15.8) (0.2 a 75.2) (0.27 a 1.29) Controles (n=13) 0.8 (0.2 a 1.1) < (0.1 a 0.4) 2.9 (1.3 a 11) a 1.15) 0/13 p value Resultados en en mediana (Rango) 17 OHP, 17 OH Progesterona; T, testosterona total; A2, Androstenediona; ARP, Actividad de renina plasmática; VT-US, volumen testicular por ultrasonografía; HSC-C, hiperplasia suprarrenal congénita clásica; VT, volumen testicular. Prueba de U Mann-Whitney

22 CARACTERÍSTICAS US DE LOS RESTOS ADRENALES TESTICULARES Todas adyacentes al mediastino testicular Contornos mal definidos Hipoecogénicas, forma ovalada 3/4 bilaterales Diámetro máximo 5 a 10 mm (promedio 4 mm) Sin flujo vascular anormal en estudio Doppler-color

23 Características de los sujetos con HSC-C y Restos Adrenales testiculares Forma clínica Edad Actual Edad ósea Tanner pubis VT en US (cc) 17OHP (ng/ml) T (ng/dl) Estudio Molecular 1 PS 6 a 9m 12a 6m III 1.4 / E3del8pb/del 2 VS 7a 3m 7a 11m II 0.8/ <10 I2splice/WT 3 PS 8a 6m 11a 6m I 0.9/ WT/WT ó WT/del 4 PS 9 a 6 m 12 a 6m II 0.7/ <10 WT/WT ó WT/del 17 OHP, 17 OH Progesterona; T, testosterona total; VT-US, volumen testicular por ultrasonografía; PS, Perdedora de sal; VS, Virilizante simple.

24 Respuesta de célula Leydig a Beta hcg

25 Función tubular en niños con hiperplasia suprarrenal congénita y controles C anti-müllerian Hormone ng/ml CAH Control p = 0.002

26 Asociación entre respuesta de célula de Leydig y 17 OH Progesterona; InhB y AMH 100 A 17 OH Progesterone B 100 Inhibin B C 100 anti-müllerian Hormone Leydig cells function (T 72 - T 0 ) / T Leydig cells function (T 72 - T 0 ) / T Leydig cells function (T 72 - T 0 ) / T R= p= ng/ml 0.1 R=0.503 p= pg/ml 0.1 R=0.548 p= ng/ml

27 CONCLUSIONES En niños con HSC-C la presencia de RA testicular fue de un 21%, encontrándose incluso en un sujeto bien controlado. Las diferencias encontradas en los niveles plasmáticos de InhB; AMH y respuesta a Beta hcg entre los sujetos con hiperplasia suprarrenal congénita clásica y controles sugiere una posible disfunción de la célula de Sertoli y Leydig.

28 Agradecimientos Rocha A., Rojas N., García C., Parra R., Lagos M., Valdivia L., Poggi H., Cattani A. Alcazar, ML. y Lacourt, P. (Hospital Sótero del Río); Cassorla, F. y Codner, E. (I.D.I.M.I.; Universidad de Chile) Escobar, E. (Clínica el Roble) Gaete, X. (Hospital Roberto del Río) García, H. y Silva, R. (Clínica Santa María); Giadrosich, V (Hospital Carlos Van Buren) Godoy, C. y Ugarte, F. (Hospital Exequiel González Cortez). Torrealba I. (Hospital Luís Calvo Mackenna)

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