Actualización. Trasplante de progenitores hematopoyéticos. Puntos clave

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1 Enric Carreras a y Montserrat Rovira b a Consultor Senior. Responsable del Programa de Trasplante Hematopoyético. Servicio de Hematología. ICMHO. Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona. b Consultor Senior. Servicio de Hematología. ICMHO. Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona. España. El trasplante de progenitores hematopoyéticos en sus diversas modalidades (autogénico, alogénico familiar, alogénico de donante no emparentado y alogénico de sangre de cordón umbilical) sigue siendo la única opción terapéutica con posibilidad de curación para muchos pacientes con patologías originadas por una población celular neoplásica, ausente o malfuncionante derivada de la célula madre hematopoyética Puntos clave El trasplante alogénico a partir de un hermano HLA idéntico sigue siendo el método terapéutico de elección en pacientes de menos de 50 años con hemopatías malignas. El trasplante alogénico a partir de un donante no emparentado con 8 de 8 identidades HLA ofrece resultados similares a los logrados con un hermano HLA idéntico. Ello permite tratar a más de la mitad de los pacientes que carecen de un familiar histocompatible. El trasplante de sangre de cordón umbilical, a pesar de su complejidad, se está revelando como una excelente alternativa terapéutica para el tratamiento de niños, adolescentes y adultos de bajo peso que carecen de un donante histocompatible. El trasplante hematopoyético de intensidad reducida permite alcanzar la curación de la enfermedad sin necesidad de administrar dosis altas de quimiorradioterapia y se está convirtiendo en el método de elección para el tratamiento de pacientes con determinadas enfermedades no neoplásicas, con comorbilidades que impiden un trasplante convencional, o con más de 50 años de edad. En sus orígenes, el objetivo de los trasplantes de progenitores hematopoyéticos (TPH) era la sustitución de una celularidad hematopoyética neoplásica, ausente o malfuncionante por otra normal procedente de la médula ósea de un donante compatible. Para lograrlo, el paciente recibe un tratamiento intensivo basado en dosis altas de quimioterapia y, en ocasiones, radioterapia. Con este tratamiento, denominado de acondicionamiento, se pretendía lograr tres objetivos: a) erradicar la población anómala causante de la enfermedad; b) inmunodeprimir al paciente para que su sistema inmunitario no rechazara a los progenitores hematopoyéticos (PH) del donante, y c) crear espacio en la médula ósea para que los PH pudieran anidar. En la actualidad se sabe que no es necesario que el tratamiento de acondicionamiento sea muy intensivo, ya que una inmunodepresión lo suficientemente potente permite evitar el rechazo del injerto, lograr el implante de los nuevos PH y la progresiva sustitución de la hematopoyesis del paciente por la del donante. Los trasplantes basados en este principio reciben la denominación de trasplantes de intensidad reducida (TIR) 1,2 (fig. 1). En cualquiera de sus modalidades, los TPH pueden realizarse gracias a la capacidad de las células progenitoras de la hematopoyesis de la médula ósea de generar una hematopoyesis completa 1. En el TPH, además de los PH se perfunden otras células accesorias del donante. De ellas, las más importantes son los linfocitos T (LT), que facilitan el implante de los PH al neutralizar a los LT residuales del receptor que podrían rechazar el inóculo infundido. Además, los LT son capaces de reconocer antígenos menores de histocompatibilidad del receptor distintos de los del donante y reaccionar contra los tejidos del paciente que los expresen. Esta reacción del injerto contra huésped produce una serie de manifestaciones clínicas conocidas como enfermedad injerto contra huésped (EICH), y ésta es la causa más frecuente de morbimortalidad del trasplante alogénico 3. Años después, al observarse que se producían menos recidivas leucémicas entre los receptores de un TPH alogénico en especial si desarrollaban una EICH que entre los receptores de un TPH autogénico o de un TPH de un hermano gemelo univitelino, se llegó a la conclusión de que los LT también tenían la capacidad de eliminar las células leucémicas residuales (efecto injerto contra leucemia) 4. La existencia de este efecto explica que con los TIR, en los que no se emplean agentes citotóxicos a dosis altas, se pueda lograr una progresiva erradicación de la enfermedad de base. JANO 9-15 DE NOVIEMBRE N.º

2 E. Carreras y M. Rovira Tipos de trasplante de progenitores hematopoyéticos Se distinguen varios tipos de trasplante, en función de la relación genética donante-receptor, del origen de los PH y de la intensidad del tratamiento de acondicionamiento. Relación genética donante-receptor El TPH efectuado entre individuos de una misma especie recibe la denominación de TPH alogénico. En ellos, a diferencia de lo que ocurre en los trasplantes de órganos en los que hay una sola barrera inmunológica el sistema inmunitario del receptor puede rechazar el órgano trasplantado, existe, además, una segunda barrera propia de todo trasplante que incluya células inmunocompetentes (médula ósea, sangre periférica, sangre de cordón umbilical, timo, hígado fetal), por lo que el tejido trasplantado puede reconocer como extrañas las células del receptor y desencadenar una EICH. El riesgo de que dicha reacción se produzca será menor cuanto mayor sea la similitud entre los sistemas HLA del donante y del receptor. Dicha similitud es máxima entre hermanos que han heredado los mismos haplotipos de sus padres. El tamaño reducido de las familias en los países desarrollados hace que tan sólo del 25 al 30% de los enfermos tenga un hermano HLA-idéntico. En los pacientes que carecen de un donante familiar adecuado (65-70%) cabe recurrir a la búsqueda de un donante no emparentado histocompatible entre los más de 11 millones de donantes voluntarios inscritos en los registros internacionales y entre las más de unidades de sangre de cordón umbilical criopreservadas en todo el mundo (TPH alogénico de donante no emparentado) (fig. 1). Cuando el trasplante se realiza entre hermanos gemelos univitelinos u homocigotos, situación en la que no puede producirse un reconocimiento inmunitario entre donante y receptor, se denomina TPH singénico o isogénico. Estos TPH, al igual que los autogénicos, tienen la ventaja de no poder presentar un rechazo del injerto o una EICH y, por la misma razón, el inconveniente de no disponer del beneficio del efecto injerto contra tumor. El procedimiento consistente en la obtención de PH del propio paciente, conservarlos criopreservados y, finalmente, transfundirlos después de administrarle una dosis intensiva de quimiorradioterapia se ha denominado tradicionalmente TPH autogénico, a pesar de no tratarse de un verdadero trasplante (fig. 1). Esta modalidad terapéutica comporta una menor morbimortalidad relacionada con el procedimiento (por la ausencia de reacciones inmunológicas donante-receptor y la menor incidencia de complicaciones infecciosas) y una mayor incidencia de recidivas de la enfermedad de base (por la ausencia de efecto injerto contra tumor y el riesgo de reinfundir células tumorales residuales con los PH). En la tabla I se indica la actividad en España y en Europa en cada una de estas modalidades de TPH 5-8. Figura 1. Esquema general de los trasplantes de progenitores hematopoyéticos. TPH autogénico TPH alogénico Donante Paciente Hermano Donante no emparentado SP MO SP MO SP SCU Donante voluntario Cordón umbilical Progenitores hematopoyéticos Paciente Quimioterapia Acondicionamiento (intensivo o de intensidad reducida [TIR]) TPH Enfermedad Curación MO: médula ósea; SCU: sangre de cordón umbilical; SP: sangre periférica. 28 JANO 9-15 DE NOVIEMBRE N.º

3 Tabla I. TPH efectuados en Europa y en España según el tipo de donante Tabla II. Ventajas e inconvenientes de las fuentes alternativas de progenitores hematopoyéticos Europa (datos EBMT) Autogénico Singénico Alogénico familiar Alogénico no emparentado Total España (datos ONT) Autogénico Singénico Alogénico familiar Alogénico no emparentado Total EBMT: European Group for Blood and Marrow Transplantation; ONT: Organización Nacional de Trasplantes. Origen de los PH Durante muchos años, los TPH se efectuaban a partir de progenitores de médula ósea obtenidos mediante múltiples punciones-aspiraciones de sangre medular en las crestas ilíacas posteriores y, en ocasiones, anteriores 9. Años más tarde se observó que, en determinadas condiciones y de forma transitoria, podían movilizarse grandes cantidades de PH de la médula ósea a la sangre periférica. Una vez en ella, pueden ser recolectados mediante métodos de citoaféresis. Dicha movilización se produce tanto en la fase de recuperación de la aplasia que sigue a toda quimioterapia intensiva, como tras la administración de diversos factores de crecimiento hematopoyético. El más empleado es el factor estimulante de las colonias granulocíticas (G-CSF). En la tabla II se indican las principales ventajas e inconvenientes que comportan los PH de sangre periférica. El impacto de los PH de sangre periférica ha sido tal que en pocos años han sustituido a los de médula ósea en el 99% de los TPH autogénicos y, en España, en más 70% de los TPH alogénicos 5,6. La tercera fuente de PH es la sangre del cordón umbilical (SCU). Inmediatamente después del parto, tras cortar el cordón umbilical, es posible recolectar unos 100 ml de sangre del cordón y de la placenta, muy rica en PH. Las principales ventajas e inconvenientes de estos PH se muestran en la tabla II 10. Una vez generalizado el empleo de progenitores de sangre periférica y de cordón, la denominación trasplante de médula ósea dejó de tener sentido y se generalizó el término trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Intensidad del tratamiento de acondicionamiento Como se ha comentado anteriormente, además del tradicional TPH alogénico mieloablativo basado en la administración de un tratamiento de acondicionamiento intensivo, en los últimos años se ha desarrollado una nueva modalidad de trasplante, el trasplante alogénico de intensidad reducida (TIR). Los pacientes más beneficiados por los TIR son aquellos que, por su Progenitores hematopoyéticos de sangre periférica Ventajas Método menos agresivo para el donante Obtención de un mayor número de progenitores Recuperación hematopoyética más rápida Recuperación inmunológica más rápida Inconvenientes edad o por su mal estado general, no tolerarían un acondicionamiento convencional. Esta modalidad de TPH es tanto más efectiva cuanto más sensible es la enfermedad de base al efecto injerto contra tumor. La actividad en Europa de esta modalidad de TPH, en apenas 5-6 años, representa el 35% del total de los trasplantes alogénicos 11. Indicaciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos TPH alogénico Necesidad de administrar G-CSF al donante Puede requerir colocación de catéter venoso central Trombocitopenia posdonación Mayor incidencia de EICH crónica Progenitores hematopoyéticos de sangre de cordón umbilical Ventajas Facilidad de obtención e inocuidad para el donante Disponibilidad más rápida Conocimiento previo de la celularidad Mayor actividad clonogénica de los progenitores Menor reactividad inmunológica (menos EICH*) Inconvenientes Cantidad limitada de progenitores hematopoyéticos Imposibilidad de una segunda donación Posible transmisión de enfermedades genéticas En cursiva, aspectos que afectan al donante. * A igualdad de identidad HLA, menos EICH aguda y crónica que los PH de sangre periférica o médula ósea. Dado que el TPH alogénico comporta la sustitución de todas las células del organismo derivadas de la célula madre pluripotencial hematopoyética, puede plantearse su empleo siempre que la enfermedad se origine en una de estas células y sea susceptible de curar si se sustituyen por otras sanas. Ello ocurre básicamente en: Neoplasias hematológicas. Leucemia aguda mieloblástica y linfoblástica, leucemia mieloide crónica y otros síndromes mieloproliferativos, enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, leucemia linfática crónica y otras enfermedades linfoproliferativas crónicas, mieloma múltiple y síndromes mielodisplásicos. Hipoplasias medulares. Aplasia medular grave y hemoglobinuria paroxística nocturna. JANO 9-15 DE NOVIEMBRE N.º

4 E. Carreras y M. Rovira Tabla III. Régimen Cy/ICT Cy/VP/ICT VP/ICT ARA-C/ICT MEL/ICT Cy/ITA Inmunodeficiencias. De diversos tipos. Hemopatías congénitas. Talasemia, síndrome de Wiskott-Aldrich y anemia de Fanconi, entre otras. Otras enfermedades congénitas que afectan a la médula ósea. Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisacaridosis, mucolipidosis y diversos trastornos lisosómicos. TPH autogénico Esquemas de acondicionamiento más empleados Dosis total Esquemas con radioterapia 120 mg/kg/12-14 Gy 120 mg/kg/30-60 mg/kg/12-14 cgy 60 mg/kg/12-14 Gy 36 gr/m 2 /12-14 Gy mg/m 2 /10-14 Gy 200 mg/kg/6 Gy Esquemas sin radioterapia Bu/Cy 16/120 o 200/mg/kg Bu/MEL 16 mg/kg/140 mg/m 2 Bu 16 mg/kg MEL mg/m 2 Cy/ATG 200/90/mg/kg BEAM (BCNU/VP/ARA-C/MEL) 300/ / /140/mg/m 2 BEAC (BCNU/VP/ARA-C/Cy) 300/ /800/ /mg/m 2 BAVC (BCNU/Amsa/VP/ARA-C) 800/450/450/900/mg/m 2 CBV (BCNU/VP/Cy) 0,3-0,6 / 0,75-2,4 g/m 2 /4,8-7,2/g/m 2 CCB (Cy/Cisp/BCNU) 5.625/165/600/mg/m 2 CTCb (Cy/TT/Carbop) 500/6.000/800/mg/m 2 ICE (Ifosf/Carbop/VP) 16/1,8/1,5/g/m 2 Bu/TT/Cy 16/10/120/mg/kg CCVP (Cisp/VP Cy) 250 mg/m 2 /60 mg/kg/100 mg/kg CBT (Cy/BCNU/TT) 6,0/450/720/mg/m 2 Esquemas de intensidad reducida Fluda/Bu 150 mg/m 2 /10 mg/kg Fluda/MEL 150 mg/m 2 /140 mg/m 2 Fluda/Cy 150 mg/m 2 /120 mg/kg Fluda/ATG/Bu 180 mg/m 2 /5-10 mg/kg/4 mg/kg Fluda/ICT 90 mg/m 2 /2,0 Gy Amsa: amsacrina; ARA-C: arabinósido de citosina; ATG: globulina antitimocítica; BCNU: carmustina; Bu: busulfán; Carbop: carboplatino; Cisp: cisplatino; Cy: ciclofosfamida; Fluda: fludarabina; ICT: irradiación corporal total; Ifosf: ifosfamida; ITA: irradiación toracoabdominal; MEL: melfalán; TT: tiotepa; VP: etopósido. Es el tratamiento de elección cuando la toxicidad medular es el principal factor limitante para un tratamiento intensivo. Dado que todo TPH autogénico comporta el riesgo de administrar células neoplásicas residuales en el inóculo de médula ósea o sangre periférica, las principales indicaciones del TPH son las enfermedades que cursan sin afección medular (enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos y tumores sólidos). A pesar de ello, el TPH autogénico se emplea como forma de intensificar el tratamiento en pacientes con leucemia aguda mieloblástica o linfoblástica, mieloma múltiple, leucemia linfática crónica u otras enfermedades linfoproliferativas crónicas, que carecen de donante compatible, o en los que el TPH alogénico supone una toxicidad no aceptable. En la actualidad el TPH autogénico también se utiliza para el tratamiento de la amiloidosis primaria, la enfermedad de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, banda monoclonal y alteraciones cutáneas) y enfermedades autoinmunitario resistentes a los tratamientos convencionales (esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, entre otras). Para establecer la indicación de TPH alogénico o autogénico, además de la enfermedad de base y la disponibilidad o no de donante histocompatible, deben valorarse otros aspectos fundamentales, como el estado clínico del paciente y la fase evolutiva en que se halla la enfermedad. En este sentido, el European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ha elaborado unas recomendaciones que precisan qué tipo de TPH está indicado, en adultos y en niños, en cada enfermedad y situación clínica 12. Técnica del trasplante Preparación del receptor El tratamiento de acondicionamiento se efectúa en los días previos a la transfusión de los PH (fig. 1). En la tabla III se muestran los agentes citotóxicos y los inmunodepresores más empleados según se trate de un TPH alogénico convencional o de un TIR 13. Obtención de los progenitores hematopoyéticos De médula ósea Al donante o al paciente en el caso de un TPH autogénico, en un quirófano y bajo condiciones estériles, se le practican entre 100 y 200 punciones aspirativas de unos 3-5 ml cada una en ambas crestas ilíacas posteriores y, de ser necesario, en las anteriores. En el adulto normal se obtienen de esta forma de 800 a ml (máximo 15 ml/kg de peso) de sangre medular con un contenido de células nucleadas totales (entre 1,5 y 3, células nucleadas por kilogramo de peso del receptor). La donación de médula ósea no entraña otro riesgo para el donante que el de la anestesia 9. De sangre periférica Tras su movilización con G-CSF solo o en combinación con quimioterapia (si se trata de un TPH autogénico), los PHSP se obtienen mediante punción de la vena cubital del antebrazo. La sangre obtenida circula por un separador celular que, por centrifugación, separa sus diferentes componentes celulares. De esta forma se depositan en una bolsa las células mononucleadas, que incluyen los PH, y se devuelve al donante el plasma, los eritrocitos y los leucocitos polimorfonucleares por la vena cubital del otro brazo 14. De sangre de cordón umbilical La recogida de SCU puede efectuarse antes del alumbramiento de la placenta (colección in utero) o después de éste (colección ex utero); la primera es la más empleada. Tras el parto se pinza precozmente el cordón (< 30 s) lo más cerca posi- 30 JANO 9-15 DE NOVIEMBRE N.º

5 ble del recién nacido (unos 5 cm). Tras seccionar el cordón se punciona la vena umbilical con una aguja incorporada a una bolsa de recolección en la que se depositan por gravedad de 80 a 120 ml de SCU 15. Complicaciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos Las complicaciones del TPH son el resultado final de las repetidas agresiones sufridas por los órganos y tejidos del paciente a lo largo del procedimiento por la toxicidad directa del tratamiento de acondicionamiento, la liberación masiva de citocinas, las infecciones de repetición, los fenómenos inmunitarios que se producen durante el TPH alogénico y la toxicidad de los fármacos inmunodepresores empleados para la prevención y tratamiento de la EICH (tabla IV). Toxicidad precoz del tratamiento de acondicionamiento Efectos secundarios inmediatos Los tejidos más afectados por el tratamiento de acondicionamiento son aquellos con menor tiempo de duplicación celular (médula ósea, mucosa intestinal, folículos pilosos). Por ello, los pacientes presentan náuseas, vómitos y diarrea de intensidad variable. También son frecuentes la mucositis oral y la esofágica, a menudo sobreinfectadas por virus del grupo herpes y hongos. Algunos pacientes tienen parotiditis y pancreatitis. Durante los días necesarios para la reconstitución hematopoyética, existe una pancitopenia extrema con el consiguiente riesgo de hemorragias e infecciones. Las hemorragias, temibles hace unos años, son ahora infrecuentes gracias al soporte plaquetario. Por contra, las infecciones bacterianas y fúngicas son aún frecuentes. La alopecia, aunque reversible, puede ser origen de problemas psicológicos. Cistitis hemorrágica Uno de los metabolitos de la ciclofosfamida, la acroleína, es altamente tóxico para la mucosa vesical y puede ocasionar desde moderadas erosiones hasta extensas lesiones con hemorragias incoercibles. Complicaciones precoces de origen vascular En el postrasplante inmediato (primeros días) puede observarse una serie de complicaciones de origen multifactorial y límites clínicos poco precisos que parecen consecuencia de la alteración morfológica y funcional del endotelio vascular. En función de su localización, esta alteración endotelial conducirá a la disfunción de uno o varios órganos. Los cuadros clínicos mejor definidos son: a) síndrome de hiperpermeabilidad capilar; b) síndrome del implante; c) hemorragia alveolar difusa; d) microangiopatía trombótica; e) síndrome de neumonía idiopática, y f) síndrome de obstrucción de los sinusoides hepáticos (también denominada enfermedad venooclusiva del hígado). Complicaciones infecciosas Tabla IV. Complicaciones del trasplante de progenitores hematopoyéticos Toxicidad temprana del tratamiento de acondicionamiento Trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarreas) Aplasia medular Alopecia Cistitis hemorrágica Complicaciones precoces de origen multifactorial Síndrome de obstrucción sinusoidal: enfermedad venooclusiva Síndrome de hiperpermeabilidad capilar Síndrome del implante Hemorragia alveolar difusa Microangiopatía trombótica Síndrome de neumonía idiopática Infecciones y hemorragias Complicaciones de origen inmunológico Rechazo del injerto. Fallo primario del implante Enfermedad del injerto contra el huésped Trastornos autoinmunitarios Complicaciones tardías del TPH Alteraciones hormonales Esterilidad Cataratas Alteraciones pulmonares, dentales, óseas, hepáticas Hemosiderosis Segundas neoplasias Las infecciones son una de las complicaciones más destacables del TPH, a pesar de que la morbilidad y la mortalidad asociadas a ellas han disminuido considerablemente en los últimos años gracias al mejor conocimiento de los factores de riesgo, de la recuperación inmunitario post-tph y del desarrollo de antimicrobianos más efectivos. Tras el TPH hay una inmunodeficiencia de intensidad variable que afecta tanto a la inmunidad celular como a la humoral. Además de la inmunodepresión, existen otros factores que aumentan el riesgo de infección, entre los que destacan la prolongada y profunda neutropenia, la alteración de las barreras anatómicas (mucositis, catéteres venosos centrales) y la existencia de infecciones en estado latente, en especial virus del grupo herpes y Toxoplasma gondii. En función de todos estos factores de riesgo se distinguen tres fases evolutivas en las que predominan determinados tipos de infección (fig. 2) 16. Complicaciones de origen inmunológico Rechazo del injerto/fallo de implante El rechazo del injerto se produce por la inmunidad residual del receptor, que reconoce como extraños a los PH implantados. Su incidencia es baja (1-2%) y se observa casi exclusivamente en los TPH efectuados para el tratamiento de una apla- JANO 9-15 DE NOVIEMBRE N.º

6 E. Carreras y M. Rovira sia medular grave, en los realizados a partir de donantes no emparentados o de unidades de sangre de cordón umbilical, o en los que reciben PH deplecionados de LT. Su profilaxis se basa en aumentar la capacidad inmunosupresora del esquema de acondicionamiento 17. Enfermedad injerto contra huésped Es la complicación más temible del TPH alogénico. Las citocinas (interleucinas, interferones, factor de necrosis tumoral, entre otras) liberadas de forma masiva como consecuencia de la toxicidad directa del tratamiento de acondicionamiento sobre los tejidos, y de la proliferación clonal y diferenciación de los LT del donante al reconocer como extraños a los antígenos de histocompatibilidad del receptor son responsables, junto con los LT citotóxicos resultantes de este reconocimiento antigénico, de la agresión de los diversos órganos diana de esta enfermedad 3. Frecuencia, cuadro clínico y factores de riesgo. Se reconocen dos formas clínicas de EICH: aguda y crónica. La EICH aguda ocurre en el 40-60% de los pacientes y es causa de muerte en más del 20% de los casos. Sus órganos diana fundamentales son la piel, el hígado y el intestino. La EICH crónica se manifiesta como una afección multisistémica que puede aparecer a continuación de una forma aguda, después de la resolución de ésta o bien surgir de novo. La presentan el 20-50% de los supervivientes a largo plazo. Su clínica y las alteraciones anatomopatológicas se asemejan a diversas enfermedades autoinmunitarias, como la esclerodermia, el lupus eritematoso sistémico, la cirrosis biliar primaria, el esprue, la miastenia o el síndrome de Sjögren. Los órganos afectados con mayor frecuencia son la piel, la boca, el hígado, los ojos, el esófago y el aparato respiratorio. Hasta el 50% de los pacientes con EICH crónica extensa fallecerán por esta complicación 3,18. Figura 2. Distintas fases de la recuperación de los mecanismos de defensa contra las infecciones alterados durante el TPH y cronología de las principales infecciones. 100 % Mecanismos de protección Barreras físicas Neutrófilos Linfocitos T Anticuerpos Bazo Déficit en Bacterias Candidas VHS Barreras neutrófilos Linfocitos T Anticuerpos bazo* Bacterias Aspergillus CMV VHS: virus del herpes simple; VVZ: virus varicela zoster. (Adaptado de J. Mensa.) *Asplenia funcional Pneumococo Haemophilus VVZ 1 3 Meses Linfocitos T Anticuerpos bazo Anticuerpos bazo Profilaxis. Dado que el tratamiento de la EICH no es siempre eficaz, es necesario adoptar medidas de tipo profiláctico. La ciclosporina A y el tacrolimus son los fármacos más eficaces para su prevención, en especial cuando se utilizan asociados a metotrexato. En la actualidad se dispone de un nuevo fármaco inmunosupresor, el micofenolato de mofetilo, que quizás pueda llegar a sustituir al metotrexato y evitar los efectos secundarios de éste. Tratamiento. El tratamiento de elección de la EICH aguda es la metilprednisolona a dosis elevadas (2 mg/kg/día); con ellos, el 50-60% de los pacientes con EICH aguda lograrán la resolución del cuadro. Los restantes pacientes requerirán tratamiento de segunda línea. La globulina antitimocítica y el micofenolato son los más empleados y efectivos. Los AcMo (anti-receptor de interleucina-2, anti-cd3, anti-tnf, entre otros) ofrecen normalmente respuestas transitorias. La EICH crónica suele tratarse con notable éxito mediante la combinación de prednisona y ciclosporina. En función de la gravedad pueden asociarse otros inmunosupresores, como azatioprina, rapamicina, micofenolato, talidomida o hidroxicloroquina, así como fototerapia extracorpórea o PUVA (psoraleno más luz ultravioleta A), que se han mostrado ocasionalmente efectivos. Complicaciones tardías del TPH Alteraciones endocrinas Los pacientes que reciben irradiación corporal total, y en menor grado los que reciben únicamente quimioterapia, pueden desarrollar trastornos endocrinos diversos: hipotiroidismo subclínico o sintomático que precisa tratamiento (7-15%); percentiles de crecimiento inferiores a los observados en la población general (hasta el 80% de los niños), más acusados en los que reciben radioterapia antes de los 10 años; disfunción gonadal y esterilidad (intensidad variable en función de la edad del paciente y del tratamiento de acondicionamiento recibido) 19. Cataratas La probabilidad de que un paciente que recibe irradiación corporal total presente esta complicación es de hasta el 80% a los 10 años del TPH. Otras complicaciones tardías menos frecuentes Enfermedad pulmonar restrictiva; la presentan la mayor parte de los pacientes que han recibido irradiación corporal total. Enfermedad pulmonar obstructiva; detectada hasta en el 20% de los supervivientes a largo plazo. Necrosis ósea avascular; observada hasta en el 10% de los pacientes tras una mediana de 18 meses del TPH. Osteoporosis; empleando los criterios de la OMS, al cabo de 1-2 años del TPH el 50% de los pacientes muestra una baja densidad ósea, el 30% osteopenia y el 10% osteoporosis franca. Trastornos de la dentición; tanto por anormal desarrollo en niños, como por la aparición de caries. Hemosiderosis, de causa no bien aclarada, que requiere flebotomías para evitar la alteración funcional de los diversos órganos en los que se deposita el hierro. 32 JANO 9-15 DE NOVIEMBRE N.º

7 Tabla V. Resultados del TPH según el CIBMTR 20 Enfermedad Estado Autogénico Alogénico familiar Alogénico DnE < 20 a > 20 a No TIR TIR No TIR TIR LMA Temprana Intermedia Avanzada Global < 20 a > 20 a < 20 a > 20 a LLA Temprana Intermedia Avanzada LMC < 1 a > 1 a < 1 a 1 a 1FC AMG < 20 a > 20 a < 20 a > 20 a LNH Sensible 61 Resistente 36 LH En RC 78 Sensible 68 Resistente 57 MM a: años; AMG: aplasia medular grave; DnE: donante no emparentado; LH: linfoma de Hodgkin; LLA: leucemia aguda linfoblástica; LMA: leucemia aguda mieloblástica; LMC: leucemia mieloide crónica; LNH: linfomas no Hodgkin; LH: linfomas de Hodgkin; MM: mieloma múltiple; 1FC: primera fase crónica; RC: remisión completa; TIR: trasplante de intensidad reducida. Segundas neoplasias Después del TPH pueden aparecer auténticas segundas neoplasias, atribuibles al empleo de agentes alquilantes, radioterapia e inmunodepresión prolongada. Suele tratarse de linfomas (incidencia acumulada del 1% a los 10 años del TPH), leucemias agudas secundarias y síndromes mielodisplásicos (se producen fundamentalmente tras TPH autogénicos por linfomas y enfermedad de Hodgkin; incidencia acumulada del 14 al 18% a los 5 años) y tumores sólidos (en especial melanomas, carcinomas cutaneomucosos y neoplasias de sistema nervioso central, huesos y tiroides; incidencia acumulada del 2 y del 7% a los 10 y a los 15 años del TPH, respectivamente) 19. RESULTADOS Los resultados del TPH han mejorado notablemente a lo largo de los últimos años. En la tabla V se detallan, a título orientativo, los resultados obtenidos en distintas enfermedades con el TPH alogénico y con el TPH autogénico (datos del Center for International Bone Marrow Transplantation Research [CIBMTR]) 20. J Bibliografía 1. Markus GM, Koichi A, Irving LW. Biology of hematopoietic stem and progenitor cells. En: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum F, editors. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. Maiden (MA): Blackwell Publishing; p Slavin S, Morecki S, Weiss L, Shapira MY, Resnick I, Or R. Nonmyeloablative stem cell transplantation: reduced-intensity conditioning for cancer immunotherapy from bench to patient bedside. Semin Oncol. 2004;31: Sullivan KM. Graft vs. host disease. En: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum F, editors. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. Maiden (MA): Blackwell Publishing; p Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, Goldman JM, Kersey J, Kolb HJ, et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood. 1990;75: Organización Nacional de Trasplantes. Memoria Anual. Disponible en: 6. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Memoria Anual. Disponible en: 7. Blume KG, Forman SJ, Appelbaum F, editors. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. Maiden (MA): Blackwell Publishing, Carreras E, Brunet S, Ortega, JJ, Rovira M, Sierra J, Urbano-Ispizua A, editores. Manual de Trasplante Hemopoyético. Barcelona: Antares; Carreras E. Obtención de progenitores de médula ósea. En: Carreras E, Brunet S, Ortega JJ, Rovira M, Sierra J, Urbano-Ispizua A, editores. Manual de Trasplante Hemopoyético. Barcelona: Antares; p Gluckman E. Cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12: Gratwohl A, Baldomero H, Frauendorfer K, Urbano-Ispizua A, Niederwieser D; Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy ISCT; European Group for Blood and Marrow Transplantation EBMT. Results of the EBMT activity survey 2005 on haematopoietic stem cell transplantation: focus on increasing use of unrelated donors. Bone Marrow Transplant. 2007;39: Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo M, Demirer T, Dini G, Einsele H, et al; European Group for Blood and Marrow. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant. 2006;37: JANO 9-15 DE NOVIEMBRE N.º

8 E. Carreras y M. Rovira 13. Gratwohl A. Principles of conditioning regimens. En: Apperley J, Carreras E, Gratwohl A, Gluckman E, Masszi T, editors. Haemopoietic Stem Cell Transplantation. Genoa: Forum Service Editore; p Kanz L, Brugger W. Mobilization and ex-vivo manipulation of peripheral blood progenitors cells for support of high-dose cancer therapy. En: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ, editors. Hematopoietic Cell Transplantation. 2nd ed. Malden (MA): Blackwell Science, Inc; p Harris DT, Schumacher MJ, Rychlik S, Booth A, Acevedo A, Rubinstein P, et al. Collection, separation and cryopreservation of umbilical cord blood for use in transplantation. Bone Marrow Transplant. 1994;13: Recommendations of CDC, the Infectious Diseases Society of America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant patients. BB & MT. 2000;6: Brunet S. Fracasos de prendimiento en trasplante. Hematol Citocinas Inmunoter Ter Cel. 1999;2: Carreras E. Enfermedad el injerto contra el huésped. En: Carreras E, Brunet S, Ortega JJ, Rovira M, Sierra J, Urbano-Ispizua A, editores. Manual de Trasplante Hemopoyético. Barcelona: Antares; p Ades L, Guardiola P, Socié G. Second malignancies after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: new insight and current problems. Blood Rev. 2002;16: Report on stage of the art in blood and marrow transplantation. CIBMTR Newsletter. 2006;12(2). Bibliografía recomendada Blume KG, Forman SJ, Appelbaum F, editores. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. Maiden (MA): Blackwell Publishing; Considerado la biblia del trasplante hematopoyético, este excelente libro ha sabido mantener, a lo largo de sus tres ediciones, un altísimo nivel de calidad, analizando de forma pormenorizada todos y cada uno de los aspectos del trasplante de la mano de los más prestigiosos líderes mundiales en este procedimiento. Carreras E, Brunet S, Ortega JJ, Rovira M, Sierra J, Urbano- Ispizua A, editores. Manual de Trasplante Hemopoyético. Barcelona: Antares; Este práctico manual de bolsillo resume en forma de prácticas tablas todos los conocimientos actuales sobre este procedimiento terapéutico. Report on stage of the art in blood and marrow transplantation. CIBMTR Newsletter. 2006; 12 (2). Excelente y actualizado resumen de los resultados obtenidos con los diversos tipos de procedimientos en las principales indicaciones con datos procedentes de registros multicéntricos.