INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

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1 INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL SECRETARÍA DE INVESTIGACIÓN Y POSGRADO ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS SECCIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN Programa de Especialidad en Hematopatología Uso de Células Hematopoyéticas como Terapia Regenerativa en Cirrosis Hepática Tesina Que como uno de los requisitos para obtener el diploma de Especialidad en Hematopatología Presenta: MED. CIR. LUIS G. HERNÁNDEZ AYALA Director: Dr. Jorge Vela Ojeda México, D.F. Noviembre del 2010

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4 DEDICATORIA. A la memoria de mis padres, José Guadalupe y Ma. Socorro, quienes fueron ejemplo de trabajo, dedicación y entrega durante toda su vida, que sembraron en mí el camino de la superación profesional y a quienes debo lo que soy, que el Señor los tenga gozando de su Eterna Gloria. A mis hijos Luis Gerardo y José Miguel, por el apoyo incondicional recibido, ya que gracias a su amor y comprensión he podido culminar esta meta profesional. AGRADECIMIENTOS. A Dios, por conservarme la vida, mi salud y la capacidad para continuar estudiando. A Irma, mi amorosa y fiel compañera, por su valiosa ayuda y apoyo en todos los momentos difíciles de mi vida personal y profesional. A todos mis familiares y amigos con quienes he compartido diferentes etapas de mi vida y a quienes agradezco su comprensión y apoyo. A la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del IPN por todas las enseñanzas recibidas en la Especialidad de Hematopatología, que me hizo posible obtener los aprendizajes de sus excelentes maestros. Al personal del Laboratorio de Investigación en Hematopatología del Departamento de Morfología de la ENCB, en el cual durante mi entrenamiento de especialidad, se utilizó el equipo donado por la Fundación Gonzalo Río Arronte a quién se hace patente un enorme agradecimiento. i

5 INDICE Índice de figuras ii Abreviaturas Resumen iii iv Objetivo y Justificación v Planteamiento del problema v Introducción 1 Caracterización y fuentes de obtención de las células 3 troncales hematopoyéticas Descripción del Antígeno CD Plasticidad 9 Cirrosis hepática. Etiología. Tratamiento actual. 10 Regeneración hepática 16 Mecanismo de acción de los fármacos movilizadores 17 Aplicaciones clínicas en diversas patologías 20 Inducción de la diferenciación con citocinas y uso 20 terapéutico de las células CD 133 Terapia celular para la lesión hepática aguda, enfermedad 21 metabólica y cirrosis hepática Conclusiones 25 Bibliografía 26 ii

6 INDICE DE FIGURAS y TABLAS Figura Descripción Página Figura 1 Modelo de la diferenciación de Células Madre 4 Embrionarias y Adultas a lo largo de la línea germinal Figura 2 Ilustración de la estructura propuesta del antígeno CD Figura 3 Plasticidad de las CPH 10 Figura 4 Regeneración hepática 17 Figura 5 Porcentaje de Movilización de células CD Figura 6 Mecanismo de movilización de CPH 19 Figura 7 Mecanismos de diferenciación de CPH en 23 Hepatocitos Tabla 1 Clasificación de Child Pugh de la insuficiencia hepática 24 iii

7 Abreviaturas CFU-F CMV CPH DNE EPOC G-CSF GM-CSF HPCs MADS MAPCs MELD MHC MMP PH TNF TPH VEGF Unidad Formadora de Colonias de Fibroblastos Citomegalovirus Célula Progenitora Hematopoyética Donador No Emparentado Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrófagos Células Progenitoras Hepáticas Células Madre Multipotentes derivadas de Adipocitos Células Madre Adultas Pluripotenciales Modelo de enfermedad terminal del Hígado Complejo Mayor de Histocompatibilidad Metaloproteinasas Hepatectomía Parcial Factor de Necrosis Tumoral Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular iv

8 RESUMEN En los últimos años ha habido un extraordinario avance en el conocimiento relativo a diferentes ramas biomédicas, entre ellas, la biología celular, lo que ha generado un notable impulso a una rama nueva de la medicina, denominada medicina regenerativa. Esta disciplina médica se basa fundamentalmente en el conocimiento sobre las células madre y su capacidad para diferenciarse en células de diferentes tejidos. En la actualidad, la terapia celular es uno de los temas más excitantes de la medicina contemporánea, por razones prácticas, el tejido hematopoyético se ha convertido en la fuente de células madre que más frecuentemente se utiliza en medicina regenerativa, en contraposición al empleo de células embrionarias. Se ha planteado que el uso de células progenitoras, obtenidas de médula ósea o sangre periférica, pueden servir como terapia celular regenerativa en pacientes con daño hepático severo y cirrosis. Actualmente se están desarrollando distintos procedimientos terapéuticos a nivel mundial, donde se realiza el auto-trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, de médula ósea o sangre periférica en el tratamiento de cirrosis hepática. El hígado es un órgano grande, con gran reserva funcional, capaz de seguir desempeñando sus funciones vitales aunque esté dañado. También tiene la capacidad de repararse a sí mismo en cierto grado. Las células que mueren pueden ser reemplazadas por otras nuevas. Basándose en que las células madre hepáticas expresan marcadores de superficie asociados a células madre hematopoyéticas (ckit, flt-3, Thy-1 y CD34+), se ha sugerido que estas podrían diferenciarse en células ovales y hepatocitos. Las células progenitoras hematopoyéticas (CPH) autólogas, CD133 + se utilizaron con éxito para impulsar la regeneración en el hígado humano. Una serie de ensayos de investigación de fase I, que incluyó la inyección de CPH autólogas o la movilización en los pacientes con cirrosis han informado de mejoras en puntuaciones clínicas, puntaje de Child Pugh, clasificación pronóstica de hepatopatía que se realiza de acuerdo a los parámetros: grado de ascitis, concentraciones plasmáticas de albúmina y bilirrubinas, el tiempo de protrombina y el grado de encefalopatía. v

9 OBJETIVO GENERAL Conocer la utilidad de las Células Progenitoras Hematopoyéticas (CPH), CD 133+ y CD 34+ en el tratamiento de distintas patologías, en particular en cirrosis hepática. Objetivo Específico Determinar si la infusión autóloga de células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica restablece la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática terminal secundaria a cirrosis. JUSTIFICACION En la medicina moderna, el estudio y utilización de las células tallo presenta amplias expectativas, sobretodo en el tratamiento de enfermedades en las que hasta ahora, no existe opción terapéutica. Los avances en este campo de la medicina plantean múltiples opciones, como la posibilidad de obtener órganos funcionales a partir de células madre autólogas con el fin de realizar trasplantes a pacientes con enfermedades orgánicas, particularmente en las que el órgano implicado tenga que ser reemplazado por otro. Así mismo, se plantea la posibilidad de regenerar tejidos dañados en un órgano, para que este restablezca sus funciones en el organismo, tal es el caso de la utilización de células madre como terapia en el infarto de miocardio, y en cirrosis hepática entre otras patologías. La cirrosis hepática en México es una de las principales causas de mortalidad tanto en hombres como en mujeres y uno de los motivos frecuentes de ingresos hospitalarios; en estadio final, los pacientes fallecen por insuficiencia hepática. El único tratamiento que ha mostrado eficacia es el transplante hepático, el cual debido a la carencia de órganos y los costos elevados, se realiza con muy poca frecuencia. Una alternativa para restablecer la función hepática en pacientes con falla terminal es la infusión autóloga de células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica, es decir del mismo paciente, que permita la reparación del tejido hepático dañado en la cirrosis. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La cirrosis hepática es uno de los principales problemas de salud en México, ya que es la sexta causa de mortalidad general y la tercera en hombres, después de enfermedades isquémicas del corazón y diabetes mellitus (1, 2). Este padecimiento constituye una de las 10 principales vi

10 causas de hospitalización en las instituciones de salud (3), con una elevada tasa de mortalidad (20.3 defunciones por habitantes) (4, 5). El abuso en el consumo de alcohol y las hepatitis virales son las causas principales de cirrosis en nuestro medio (6); se ha documentado, en la Encuesta Nacional de Adicciones (ENA) que el tabaco y el alcohol constituyen las principales substancias cuyo consumo es objeto de abuso entre la población (7, 8). El transplante hepático es el único tratamiento efectivo para pacientes con enfermedad hepática terminal (9), sin embargo, solamente una minoría de candidatos potenciales puede beneficiarse actualmente de esta opción, dado el limitado número de órganos disponibles. Además, el transplante hepático implica un costo elevado y está asociado con morbilidad y mortalidad significativas. Se han desarrollado intensos esfuerzos de investigación para encontrar posibles estrategias alternativas para restaurar la función hepática en pacientes con daño hepático irreversible. Para este fin, una importante área de investigación se desarrolla en torno al potencial terapéutico del transplante de hepatocitos aislados (10, 11). Varios estudios experimentales proponen el uso de la terapia celular en enfermedades hepáticas (12, 13, 14). Recientemente se ha planteado que el uso de células progenitoras, obtenidas de médula ósea o sangre periférica, pueden servir como terapia celular regenerativa en pacientes con daño hepático severo y cirrosis. Tales estudios se han realizado tanto en animales de experimentación (15) como en humanos (16-17). La hipótesis que fundamenta este abordaje terapéutico es que las células progenitoras de sangre periférica o médula ósea, pueden diferenciarse o trans-diferenciarse en hepatocitos y de esta manera lograr revertir el daño provocado por el proceso fibrótico en la cirrosis hepática. Con el propósito de garantizar que los pacientes cirróticos puedan movilizar células progenitoras al torrente sanguíneo, es decir, producir cantidad suficiente de células progenitoras hematopoyéticas, se han realizado estudios clínicos donde se ha podido demostrar que pacientes cirróticos tratados con el factor estimulante de colonias granulocíticas, pueden tener la capacidad de producir cantidades suficientes de células progenitoras CD34+ y/o CD133+, en el rango de millones de células, las cuales pueden colectarse o cosecharse por el método de aféresis y ser trasplantadas en hígado (18-22). Actualmente se están desarrollando distintos procedimientos terapéuticos a nivel mundial, donde se realiza el auto-trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, de médula ósea o sangre periférica en el tratamiento de cirrosis hepática. Tales células se han estado aplicando vía intra-arterial, específicamente a través de la arteria hepática, o bien, vía intra-portal o intra-venosa periférica (23-33). vii

11 INTRODUCCIÓN A finales de los años 60 s y principios de los 70 s, Friedstein y col., describieron por primera vez una población de células adherentes de médula ósea que formaban parte del estroma medular y que daban origen al microambiente hematopoyético, estas fueron denominadas unidades formadoras de colonias de fibroblastos (CFU-F). En 1999 el grupo de Jackson, utilizando citometría de flujo demostró que las células aisladas a partir de médula ósea y músculo, podían diferenciarse a células con características de músculo cardiaco y endotelio, en un modelo murino de infarto de miocardio. En los últimos años ha habido un extraordinario avance en el conocimiento relativo a diferentes ramas biomédicas, entre ellas, la biología celular, lo que ha generado un notable impulso a una rama nueva de la medicina, denominada medicina regenerativa. Esta disciplina médica se basa fundamentalmente en el conocimiento sobre las células madre y su capacidad para diferenciarse en células de diferentes tejidos (34-36). Un aspecto que debe destacarse de este tipo de medicina, es que se apoya en los mismos factores intra e intercelulares que el organismo emplea para su auto-reparación. Esta se sustenta en la terapia celular, la administración de elementos sub-celulares y la ingeniería de tejidos, usadas para remplazar a las células dañadas por diversos procesos, por células sanas en los tejidos. Recientemente se han realizado diferentes estudios que han aportado resultados sorprendentes; sugieren la potencialidad de algunos tipos de células madre adultas que bajo condiciones determinadas han mostrado capacidad para diferenciase en células de diferentes linajes (37-38). Asimismo, algunas otras investigaciones han evidenciado la existencia de células madre adultas en varios tejidos del organismo, aún en aquellos en que se afirmaba que carecían de ellas, como el sistema nervioso y el músculo cardíaco, donde ahora se ha confirmado la existencia de células madre: la célula madre neuronal y la cardíaca, respectivamente. Más aún, estudios recientes han descrito la existencia de varias poblaciones aparentemente distintas de las células progenitoras cardíacas residentes en corazón, que potencialmente podría regenerar músculo cardíaco funcional, pero cuya capacidad real aún no está esclarecida (40). Las células madre, células troncales o tallo son indiferenciadas, no comprometidas con un linaje, capaces de autorenovarse y diferenciarse en estirpes celulares específicas de un tejido. 1

12 Se han descrito diferentes tipos de células madre en la médula ósea: hematopoyéticas, mesenquimales y células progenitoras adultas multipotenciales. Las células madre hematopoyéticas de médula ósea y sangre periférica, también son capaces de contribuir a la angiogénesis in vivo, de tal forma que estas células contienen progenitores hematopoyéticos y endoteliales (36). Estos descubrimientos han generado grandes expectativas respecto a la aplicación clínica de las células madre adultas para el tratamiento de diversas enfermedades crónicas, que en la actualidad son incurables por los métodos existentes (35,36, 42). El interés relativo al potencial de las células madre para regenerar tejidos dañados se ha ido incrementando, ante la evidencia de que algunas células madre adultas, en particular de la médula ósea, pueden implantarse exitosamente en diversas localizaciones, si el sitio receptor está dañado, donde después de acomodarse en un microambiente favorable denominado nicho, pueden diferenciarse, proliferar y contribuir a la regeneración del tejido dañado (34-36). La utilización de estas células madre adultas para reparación de tejidos muestra notables ventajas sobre las embrionarias, entre ellas; su manipulación es más simple, pueden ser autólogas y por lo tanto, no ocasionan trastornos inmunológicos, no presentan limitantes éticas ni legales, no producen neoplasias, mientras que las células embrionarias, cuya obtención y expansión son más complejas, tienen potencial inmunogénico por ser alogénicas, enfrentan problemas éticos y legales y además tienen capacidad tumorogénica in vivo (36). En la actualidad, la terapia celular es uno de los temas más excitantes de la medicina contemporánea, como lo fueron en su época sus antecesores como la transfusión sanguínea y el trasplante de médula ósea, que en la actualidad son tratamientos habituales y de reconocido valor en medicina. Por razones prácticas, el tejido hematopoyético se ha convertido en la fuente de células madre que más frecuentemente se utiliza en medicina regenerativa, en contraposición al empleo de células embrionarias (36,42). Un hecho significativo en el campo de la medicina regenerativa es que para su avance se ha requerido y es necesaria una integración multidisciplinaria, donde diferentes especialidades, entre ellas biología celular, hematología, inmunología, biología molecular, ingeniería de tejidos, trasplantes, neurociencias, biomateriales e investigación clínica, entre otras, además de la medicina regenerativa, aporten sus conocimientos para la solución de situaciones cada vez 2

13 más complejas, lo que hace indispensable la formación de grupos cooperativos multidisciplinarios que permitan un desarrollo acelerado de este tipo de medicina, tanto en sus aspectos básicos como aplicados (42). CARACTERIZACIÓN Y FUENTES DE OBTENCIÓN DE LAS CELULAS TRONCALES HEMATOPOYÉTICAS Antes de tratar el tema de las células tallo, es necesario abordar la hematopoyesis. En el adulto, la médula ósea es el lugar de formación de los elementos sanguíneos, debido a su capacidad para permitir la nidación, crecimiento y diferenciación de las células germinales pluripotentes. La médula ósea es un tejido blando que contiene sangre, grasa y células hematopoyéticas, el nivel de hematopoyesis puede incrementarse de 2 a 8 veces cuando existe una demanda periférica excesiva. En la médula ósea, se deben distinguir las células hematopoyéticas propiamente dichas y los elementos celulares del estroma, que incluyen células endoteliales vasculares y las células reticulares, las cuales con sus prolongaciones fibrosas constituyen el armazón sobre el que se sitúan las células hematopoyéticas. La célula reticular proviene del mesénquima, a nivel de los senos se constituyen en células adventicias, pudiendo acumular grasa y transformarse en adipocitos que derivan de una célula precursora de fibroblastos (F-CFU). Desde el punto de vista morfológico hay características generales de las células hematopoyéticas que permiten reconocer su estadio de maduración. Así, las células inmaduras son de gran tamaño con una relación núcleo-citoplasma elevada, cromatina laxa y uno o varios nucléolos. El citoplasma es basófilo y desprovisto de características diferenciales de una determinada línea celular. A medida que las células maduran se reducen de tamaño, la relación núcleo-citoplasma disminuye, desaparecen los nucléolos y aparecen en el citoplasma las características propias de cada línea hematopoyética (43). El principio biológico que subyace en el uso de las células madre es el fenómeno de diferenciación dirigida por tejido, por ejemplo: las células madre aisladas del tejido hepático y reinyectadas en el hígado, llegan a ser hepatocitos, mientras que estas mismas células 3

14 infundidas en el miocardio, se convierten en miocitos. Las células madre totipotenciales son capaces de producir tejido embrionario y extraembrionario; las células tallo embrionarias son pluripotenciales capaces de generar todas las poblaciones celulares del organismo, tienen la habilidad de diferenciarse a tejidos procedentes de cualquiera de las tres capas embrionarias, y células tallo somáticas multipotenciales capaces de generar los diferentes tipos celulares dentro de un tejido específico, (Fig. 1) (35,36). Es importante hacer notar que para que una célula sea considerada pluripotencial, debe cumplir con los siguientes criterios: 1) ser capaz de diferenciarse a células especializadas procedentes de cualquier capa embrionaria; 2) demostrar la funcionalidad in vitro e in vivo de las células a las que se ha diferenciado y por último, que se produzca un asentamiento y efecto de estas células sobre el tejido diana o blanco (35). Como ya fue mencionado, se han descrito diferentes tipos de células madre en la médula ósea: hematopoyéticas, mesenquimales y células progenitoras adultas multipotenciales. Se estima que la médula ósea del humano produce alrededor de células sanguíneas por día, las cuales derivan de las células madre pluripotenciales por diferenciación de progenitores intermediarios que muestran incremento en la expresión de marcadores de linaje. Por modelos matemáticos se ha estimado que las células pluripotenciales se dividen una vez cada 1 a 2 años, aunque el mecanismo de autorrenovación y diferenciación no es claro (34). Figura 1. Modelo de diferenciación de Células Madre Embrionarias y adultas a lo largo de la Línea Germinal. El trasplante de progenitores hematopoyéticos consiste en administrar un tratamiento citotóxico con dosis altas de quimioterapia y/o radioterapia (tratamiento mieloablativo), que intenta la erradicación de enfermedades hematológicas y la inmunosupresión del receptor, seguida de la 4

15 infusión intravenosa de células progenitoras hematopoyéticas extraídas del propio paciente (trasplante autólogo) o de un donante (trasplante alogénico), con el objeto de restaurar los efectos letales de esta terapia sobre la hemopoyesis normal. Para realizar el transplante de progenitores hematopoyéticos es imprescindible la similitud entre donante y receptor, lo cual evita el rechazo o la enfermedad injerto contra huésped (GVHD); esta similitud o compatibilidad está dada por el sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), denominados también MHC (complejo mayor de histocompatibilidad), que es un conjunto de proteínas que se expresan en la superficie de las células y que regulan las interacciones celulares en el reconocimiento de antígenos extraños. La mayoría de estas proceden de genes polimórficos localizados en el brazo corto del cromosoma 6; se dividen en antígenos de clase I codificados por genes localizados en los locus A, B y C. Estos antígenos están formados por dos cadenas de glicoproteina, una pesada (alfa) con dominios a1, a2 y a3 y una cadena ligera ß (beta) cuya secuencia de aminoácidos es idéntica a la de la beta-2-microglobulina. Encontrándose en todos los tejidos, donde constituyen un factor importante en el desarrollo de fenómenos de rechazo en los transplantes de tejidos, ya que interaccionan con los linfocitos T citotóxicos (CD8) y antígenos de clase II codificados por genes ubicados en los locus DR, DQ y DP; que están constituidos por dos cadenas de glicoproteínas distintas, denominadas alfa y beta (DRA, DQA, DPA, DRB, DQB, DPB). Las cadenas DRß son las más pólimórficas y proceden de cuatro genes distintos denominados DRB1, DRB3, DRB4 y DRB5, existiendo más de 220 alelos distintos solo para el gen DRB1. Se localizan en las membranas celulares de las denominadas células presentadoras de antígenos (CPA), que son los linfocitos B, linfocitos T activados, monocitos, macrófagos, células dendríticas primitivas, además en las células hematopoyéticas y en algunas células tumorales. Desempeñan un papel primordial en la fase inicial de la respuesta inmune, en la que tiene lugar el reconocimiento de los antígenos HLA no propios mediante su interacción con las células T CD4 (39). El aspecto más relevante sobre la selección del donante idóneo no emparentado (DNE), es el grado de histocompatibilidad HLA que causa un efecto directo sobre la supervivencia del Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH). Los antígenos HLA que se consideran claves en la producción de aloreactividad y que han demostrado tener un impacto en la supervivencia, son el HLA A, B, C y DRB1. Actualmente no se considera al HLA- DP como un antígeno básico, además muestra un leve desequilibrio de unión con HLA A, B, DR y DQ. El impacto en el TPH de DNE respecto a identidad o disparidad del HLA DRB3, DRB4 y DRB5 se desconoce, mientras que, el de HLA DQB1 es incierto. Por ello, actualmente 5

16 el donante ideal a buscar es aquel en el que son idénticos a nivel alélico para HLA A, B, C y DRB1. La elección del DNE incluye además de la máxima compatibilidad HLA, serología CMV, sexo y edad del donante, isogrupo sanguíneo ABO (mayor compatibilidad). La obtención de progenitores hematopoyéticos (CPH) de médula ósea es cada vez menos frecuente y el objetivo es obtener entre 2 y 4 x 10 8 células mononucleares (CMN) por Kg de peso del paciente. Catherine Verfaillie en 2002, describió una población celular de médula ósea conocida como células progenitoras multipotenciales adultas (MAPC), estas son capaces de proliferar más de 120 divisiones celulares sin aparente envejecimiento ya que mantienen niveles altos de telomerasa durante todo el tiempo de cultivo. Estas células no expresan CD34, CD44, MHC I, MHC II, CD45 y c-kit; expresan niveles bajos de Flk-1, Sca-1 y Thy-1, y altos de CD13, SSEA-1 (ratón-rata) y SSEA-4 (humano), al igual que en las células madre embrionarias, se detecta la activación de los factores de transcripción Oct-4 y Rex-1, factores necesarios para mantener la célula en estado proliferativo e indiferenciado; pueden ser inducidas a diferenciarse in vitro a tejidos derivados del mesodermo como hueso, cartílago, adipocitos, músculo esquelético, estroma hematopoyético o endotelio. También son capaces de diferenciarse en hepatocitos y funcionar como tales, al producir urea, albúmina, inducir el citocromo p450 con fenobarbital y almacenar glucógeno, también se ha demostrado la diferenciación de estas células en tejidos derivados del ectodermo como neuronas, astrocitos y oligodendrocitos (35). DESCRIPCION DEL ANTIGENO CD 133 El antígeno CD133, también conocido como Prominin 1 o AC133, es una proteína de las células pluripotenciales hematopoyéticas, con peso molecular de 120 kd, es una glicoproteína transmembranal tipo pentaspán (Fig. 2). Se expresa en poblaciones celulares inmaduras tales como las CD34, células madre neurales y endoteliales así como en retina, retinoblastomas y epitelio en desarrollo. Sus sinónimos habituales son PROML1, AC133 o antígeno de las células pluripotenciales hematopoyéticas. La función en el organismo es desconocida (34). Este antígeno aparentemente pertenece a una nueva familia cuya caracterización en ratón, fue de las primeras correspondientes a una glicoproteína 5TM. Esta familia de glicoproteínas incluye miembros de varias especies homólogas entre las que se incluyen los humanos, ratones, ratas, moscas y gusanos. La estructura de esta glicoproteína en la membrana celular, 6

17 incluye un grupo amino extracelular, dos asas cortas intracelulares, dos asas largas extracelulares y un grupo carboxilo terminal intracelular. Figura 2.- Ilustración de la estructura propuesta del antígeno CD 133 Esta proteína tiene un extremo extracelular n-terminal y un c-terminal citoplasmático La presencia del antígeno CD 133 no se ha demostrado en el tejido epitelial de adultos, sin embargo la fracción CD133 de médula ósea, sangre de cordón umbilical y sangre periférica, ha demostrado su eficiencia en modelos de xenotransplante, se ha observado que lo contienen la mayoría de los precursores de granulocitos, macrófagos, NOD/SCID, CD34+ y precursores de células dendríticas. Muchas leucemias expresan el antígeno CD 133 así como el CD 34. El marcador hematológico de células madre humana más usualmente utilizado es la sialomucina CD34, de acuerdo con los protocolos clínicos y experimentales de trasplante de células sanguíneas (42). El antígeno CD 133 se localiza en las microvellosidades y otras protuberancias de la membrana plasmática de las células progenitoras y en la superficie apical, pero no en la zona basolateral de las células epiteliales. Algunas evidencias indican que las propiedades de autorenovación y diferenciación de las células tallo hematopoyéticas se pueden encontrar sobre células carentes de CD34 y marcadores de linaje (Lin-). 7

18 Una barrera en la caracterización de las células CD34- humanas es la incapacidad para detectar esta población usando ensayos in vitro, debido a que estas células solo demuestran actividad hematopoyética in vivo. La mayoría de las células CD34-CD38-Lin- carecen de CD133 y expresan CD7. Una población extremadamente rara de CD133+CD7- se ha identificado con una frecuencia de 0.2%, sorprendentemente esta fracción CD133+CD7- dentro de la subpoblación CD34-CD38-Lin-, es altamente eficiente en su actividad progenitora con una frecuencia equivalente a fracciones purificadas de CD34+, esta es la única población capaz de dar paso a la fracción CD34+ (42). Gallacher y Murdoch, utilizaron células humanas aisladas de cordón umbilical purificadas por selección negativa, los ensayos fueron realizados colocando varias poblaciones celulares del orden de 1 x 10 2 a 1 x 10 3 células en solución de metilcelulosa conteniendo 50 ng/ml de factor recombinante humano de células madre, 10 ng/ml de factor estimulante de colonias granulociticas y macrófagos, 10 ng/ml de interleucina 3 y 3 U/mL de eritropoyetina recombinante humana, esta mezcla se incubó a 37 C en atmósfera húmeda y 5% de dióxido de carbono en medio libre de suero, con insulina y transferrina, suplementado con B- mercaptoetanol, L-glutamina, factores de crecimiento de células madre humanas, interleucinas 3 y 6. Las colonias fueron contadas después de 10 a 14 días por sus características morfológicas, estas se transplantaron por vía intravenosa a ratones irradiados subletalmente NOD/SCID (no obesos con inmunodeficiencia combinada severa), después de ocho semanas del transplante del cultivo ex vivo, se detectaron células CD133+ CD7- provenientes de la fracción CD34-CD38-Lin- de origen humano en la médula ósea de estos ratones, mientras que la fracción CD133-CD7- no mostró tener éxito en el injerto o transplante (42). El grupo de Clarke y col., en el año 2000, probaron la existencia de células madre adultas pluripotenciales (MAPCs) de origen neural y su capacidad diferenciadora, para lo cual inyectaron células madre neuronales o neuroesferas procedentes de ratón transgénico para el gen reportero LacZ en embrión de ratón. Aproximadamente 25% de los embriones presentaron quimerismo, no solo en el tejido neuronal, sino también en tejidos del mesodermo y del endodermo. Cuando estas mismas neuroesferas fueron inyectadas dentro de un blastocito de ratón, la contribución se extendió al sistema nervioso central, corazón, hígado, intestino y otros tejidos, sin embargo, no se evaluaron en este trabajo la funcionalidad de las células donadas (45). 8

19 El grupo de Qu Petersen y col., en el 2001, fue capaz de aislar diferentes poblaciones de células madre musculares murinas, por su capacidad de adhesión y proliferación, estas se pudieron mantener en cultivo durante más de 60 divisiones sin mostrar anormalidades cromosómicas, siendo capaces de diferenciarse tanto in vitro como in vivo a endotelio, músculo y células de linaje neuronal (46). Orlic y col., en el año 2001, ocluyeron la arteria coronaria izquierda en ratones y 5 horas después inyectaron células madre. A los nueve días la presión telediastólica disminuyó 36% así como el remodelado ventricular, aunque hubo células madre que manifestaron el fenotipo fibrótico. Ellos también trabajaron con la estimulación preinfarto. Tomaron ratas y les administraron G-CSF 5 días preinfarto y 3 días post infarto. A los 21 días disminuyó la mortalidad 68%, la zona de infarto 40%, la presión telediastólica a 26%. La fracción de eyección mejoró en forma progresiva, es decir a 9 días 48%, a 16 días 62% y a 26 días 114%. El incremento de miocitos nuevos fue de 5 x 10 6 (47). Stamm y col, en 6 pacientes a los que se les realizó un bypass coronario, inyectaron 1.5 x 10 6 células autólogas mononucleares CD133+ de su médula ósea en la zona peri-infarto. Después de 9 a 16 meses de la cirugía, ninguno de los pacientes había experimentado arritmias ventriculares, todos mostraron notable mejoría en la capacidad de ejercicio y mejoraron según la clasificación de la New York Heart Association, además de la fracción de eyección de 37 a 48% (48). PLASTICIDAD Las células multipotentes se encuentran en diversos tejidos de adultos, siendo estas obtenidas inicialmente de la médula ósea, que es la fuente más utilizada para su aislamiento, aunque se han identificado también en piel, vasos sanguíneos, músculo y cerebro. De cualquier forma es difícil aislar y mantener vivas las células multipotentes fuera del organismo. El tejido adiposo permite la extracción de volúmenes considerables de adipocitos que implican una alternativa como fuente de células madre. Recientemente se ha reportado que el tejido adiposo contiene una población no caracterizada de células obtenidas por liposucción con capacidad de realizar diferenciación adipogénica, osteogénica, condrogénica y miogénica in vitro. Las células madre multipotentes derivadas de los adipocitos (MADS), se han aislado y caracterizado a partir del tejido adiposo humano, para ello se ha utilizado la fracción del 9

20 estroma vascular del tejido adiposo blanco proveniente de donadores jóvenes, con la finalidad de prevenir los efectos potenciales de la edad. En fases tempranas del cultivo, las células exhibieron morfología similar a fibroblastos y presentaron un tiempo de duplicación de 36 horas. Sin embargo, después de 60 a 80 replicaciones se observaron considerables cambios, tales como mayor tiempo de duplicación en alrededor de 72 horas y laxitud celular seguida de actividad de ß-galactosidasa asociada a senescencia celular, (Fig. 3). Usando técnicas especiales, las MADS presentaron capacidad de autorrenovación in vitro, exhibiendo un cariotipo diploide normal y manteniendo la capacidad para diferenciarse en diversos tipos de células mesenquimales. Las células madre hematopoyéticas de médula ósea y sangre periférica son capaces de contribuir a la angiogénesis, de tal forma que las células CD34+ no solo contienen progenitores hematopoyéticos, sino también células progenitoras endoteliales. Incluso se acepta que existe un progenitor común endotelial y hematopoyético, el hemangioblasto (40). Figura 3. Plasticidad de las CPH. Las células madre hematopoyéticas circulantes al detectar sitios de lesión en los tejidos se anidan y por acción de los factores de crecimiento locales se diferencian de acuerdo al tejido en el cual se encuentren. CIRROSIS HEPÁTICA Generalidades El hígado es uno de los órganos más importantes del cuerpo humano. Está ubicado en la zona superior del abdomen en el lado derecho, por debajo de las costillas y pesa aproximadamente 1,5 kg. Un hígado normal es suave y flexible, está conectado directamente al intestino delgado 10

21 por medio del conducto biliar, el cual transporta la bilis que se produce en el hígado hacia el intestino delgado donde es utilizada para la digestión. El hígado funciona como una gran fábrica química. Casi toda la sangre que sale del estómago e intestino pasa por el hígado. Entre las muchas funciones que el hígado cumple están las siguientes: Producción de bilis y otras enzimas (proteínas) digestivas. Producción de proteínas que ayudan a la coagulación de la sangre. Metabolismo del colesterol. Almacenamiento de glucógeno que sirve de combustible a los músculos. Mantener y regular los niveles hormonales. Metabolismo de medicamentos, alcohol y otras drogas. Considerando todas las funciones del hígado, no es sorprendente que las enfermedades hepáticas alteren todas las demás funciones del cuerpo. Una de las enfermedades más importantes es la cirrosis. Cirrosis La cirrosis es la consecuencia de daño acumulado en el hígado, producido habitualmente durante varios años, que se caracteriza por la acumulación de fibrosis en el tejido hepático. Estos cambios del tejido interfieren con la estructura y funcionamiento normal del hígado, ocasionando serias complicaciones en la circulación de la sangre a través de dicho órgano y en sus funciones. Existen numerosas causas que pueden desencadenar la cirrosis hepática, entre las principales están: Infección por virus de hepatitis B, hepatitis C y hepatitis D. Consumo excesivo de alcohol. Hígado graso no alcohólico (también llamada esteatohepatitis no alcohólica): condición frecuente en la población general, asociada a diabetes y obesidad. Enfermedades hereditarias o congénitas como: o Hemocromatosis, en la cual se acumula hierro dentro del hígado dañando el tejido. o La enfermedad de Wilson, la cual es causada por una alteración en el transporte del cobre, acumulándose en el hígado y en otros tejidos. 11

22 Ausencia de proteínas específicas o enzimas para metabolizar diferentes substancias en el hígado, como la deficiencia de alfa 1-antitripsina. Reacción severa a drogas o medicamentos. Exposición prolongada a agentes tóxicos en el medio ambiente. Ciertas enfermedades del corazón (insuficiencia cardiaca). Obstrucción prolongada del conducto biliar, como la colangitis esclerosante. La mayoría de las veces las causas de la cirrosis se pueden identificar: En caso de cirrosis alcohólica: antecedentes de consumir alcohol regularmente o en exceso, cambios físicos o de conducta y una biopsia del tejido hepático. En caso de hepatitis: exámenes de sangre para detectar el virus, biopsia hepática y otros. La biopsia hepática consiste en obtener una muestra del tejido hepático que se obtiene bajo anestesia local. Muchas personas que ingieren alcohol en cantidades excesivas desarrollan cierto grado de daño al hígado, pero no necesariamente lleva a la cirrosis hepática. Entre aquellos individuos que consumen entre 200 y 400 c.c. de alcohol diariamente por un período de 15 años o más, aproximadamente una tercera parte desarrollará cirrosis hepática, otra tercera parte desarrollará hígado graso y el resto tendrá problemas hepáticos leves. En general, mientras más se beba, más frecuente y regularmente se haga, mayor será la probabilidad de que termine desarrollando cirrosis del hígado. El alcohol por sí sólo en cantidades excesivas es un tóxico que puede causar cirrosis. Los individuos que ingieren alcohol socialmente también pueden desarrollar cirrosis. Los factores que contribuyen al desarrollo de la enfermedad son: Cantidad de alcohol consumida. Frecuencia con que se consume alcohol. Factores genéticos o hereditarios. Estado físico y nutricional. No se saben las razones por qué algunos individuos son más propensos que otros a los efectos del alcohol. Las mujeres toleran peor el alcohol que los hombres. Muchos investigadores creen que la razón de esto es que los hombres tienen una habilidad mayor que las mujeres para 12

23 metabolizar y eliminar el alcohol. Se describe que las mujeres, aún consumiendo menos alcohol que los hombres, desarrollan cirrosis más frecuentemente que los hombres. Algunos pacientes con hepatitis viral crónica desarrollan cirrosis, hay 5 tipos conocidos de virus causantes de hepatitis. 1. La hepatitis aguda de tipo A y la hepatitis E no llevan a la hepatitis crónica. 2. La hepatitis tipo B aguda precede a una infección crónica en 5% de los pacientes adultos. En una minoría de estos pacientes, la hepatitis crónica progresa a cirrosis. 3. La hepatitis aguda tipo D afecta sólo a individuos previamente infectados con el virus de la hepatitis B. 4. La hepatitis aguda tipo C se convierte en crónica en aproximadamente 80% de los adultos infectados. Una minoría de estos pacientes (20-30%) progresará a cirrosis hepática en un período de varios años (10 a 30 años). El inicio de la cirrosis es por lo general silencioso, siendo muy pocos los síntomas específicos. A medida que se acumula el daño en el hígado, pueden aparecer los siguientes síntomas: Pérdida de apetito. Malestar general. Náusea y vómitos. Pérdida de peso. Agrandamiento del hígado. Ictericia o coloración amarilla de la piel y la parte blanca de los ojos, debido a la acumulación de la sangre cuando el hígado no es capaz de eliminar bien la bilis. Prurito. Ascitis o líquido en el abdomen, por mala circulación de la sangre en el hígado. Vómitos con sangre, por ruptura de venas (várices) en la parte baja del esófago. Hipersensibilidad a los medicamentos, provocada por mal funcionamiento del hígado. Encefalopatía o cambios del estado de conciencia, los que pueden ser sutiles (confusión) o profundo (coma). El diagnóstico de la cirrosis puede ser inesperado. Una persona puede presentarse al médico con síntomas que no parezcan de enfermedad hepática y luego de un examen físico y análisis de sangre, descubrir que tiente cirrosis. 13

24 El tratamiento para la cirrosis depende del tipo de cirrosis que padezca la persona, el tiempo que haya durado la enfermedad y el daño permanente que haya sufrido el hígado. Algunas veces el daño que sufre el hígado se puede corregir si se encuentra la causa específica de la cirrosis y se da el tratamiento adecuado. En el caso de la cirrosis alcohólica, la abstención total y una dieta balanceada son parte importante del tratamiento. En el caso de la cirrosis secundaria a hepatitis viral, se usan medicamentos para aumentar la respuesta del sistema de inmunidad contra el virus, como el interferón. En casos de cirrosis causada por hepatitis autoinmune, los corticosteroides solos o combinados con la azatioprina pueden ser un tratamiento efectivo. En los pacientes cirróticos con ictericia, el tratamiento suplementario con vitaminas liposolubles pueden ayudarlos. En el caso de la enfermedad de Wilson, se eliminan las cantidades excesivas de cobre del organismo por medio de medicamentos. En la hemocromatosis, se elimina el exceso de hierro por medio de flebotomías (extracción de sangre) y quelantes de hierro. Muchos tipos de cirrosis requieren un trasplante de hígado cuando la insuficiencia hepática está avanzada. Las complicaciones de la cirrosis incluyen la ascitis, la encefalopatía hepática y la hemorragia por ruptura de várices esofágicas. La ascitis se trata reduciendo la ingesta de sal más la administración de diuréticos. En algunos casos es necesaria la evacuación directa de grandes cantidades de líquido del abdomen por medio de un catéter a través de la pared abdominal, también llamado paracentesis. El tratamiento del coma hepático o principio de coma (encefalopatía hepática) requiere medicamentos específicos, reducir la ingesta de proteínas y el control de la hemorragia digestiva. El tratamiento de las hemorragias por las várices esofágicas incluye tratamientos endoscópicos como la ligadura o escleroterapia (inyección directa de una sustancia química que destruye la várice en su interior) y otros tratamientos como medicinas que disminuyen la tendencia a sangrar, compresión de una várice sangrante por medio de balones inflables especiales y un procedimiento llamado shunt protosistémico intrahepático transyugular (TIPS). 14

25 La responsabilidad del hígado por el funcionamiento adecuado de todo el organismo es tan grande que una enfermedad crónica del hígado puede modificar las respuestas de su organismo a una variedad de enfermedades. El funcionamiento anormal del hígado en la cirrosis puede: Afectar la dosis de medicamentos requeridos para el tratamiento de otras enfermedades. Afectar el tratamiento de la diabetes. Afectar la respuesta del organismo a una infección. Alterar la tolerancia a procedimientos quirúrgicos. Los pacientes con cirrosis son propensos a desarrollar infecciones bacterianas, trastornos en el funcionamiento del riñón, úlceras estomacales, cálculos en la vesícula, cierto tipo de diabetes y cáncer del hígado. El tratamiento en esta etapa con adherencia adecuada a las recomendaciones del médico puede llevar a una mejoría de los síntomas, con lo que el paciente puede llevar una vida y actividades normales. Cuando la cirrosis no se descubre a tiempo, el pronóstico puede ser menos favorable con respecto a tener una mejoría y las complicaciones como la ascitis y la hemorragia son más frecuentes. El alcohol destruye las células del hígado. El grado de regeneración de las células del hígado varía de persona a persona. Un daño previo al hígado por virus desconocidos o sustancias químicas pueden afectar el proceso de regeneración. El hígado tiene que procesar mucho compuestos químicos que no existían en el pasado. Se necesitan más investigaciones para determinar el efecto de estos compuestos. El hígado es un órgano grande, con gran reserva funcional, capaz de seguir desempeñando sus funciones vitales aunque esté dañado. También tiene la capacidad de repararse a sí mismo en cierto grado. Las células que mueren pueden ser reemplazadas por otras nuevas. Si la causa de la cirrosis puede ser eliminada, estos factores ayudan a tener cierta mejoría y a desempeñar una vida normal. 15

26 REGENERACIÓN DEL HÍGADO A pesar de ser altamente diferenciados, los hepatocitos son responsables del crecimiento y regeneración hepática aguda, actuando como progenitores de células equipotenciales. Cuando dos terceras partes de un hígado de rata se resecan por hepatectomía parcial (PH), las células restantes pueden volver a crecer hasta formar la masa hepática original en aproximadamente 10 días (49). Muchos factores de crecimiento y citocinas, como IL-6, TNF, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de células madre, factor de crecimiento-1 similar a la insulina, T3 (triyodotironina), proteína morfogenética-7 de hueso y Wnt / β catenina, han sido implicados en el inicio y la perpetuación de la regeneración de los hepatocitos (50). Se han observado también grandes clonas de hepatocitos que parecen emanar de áreas del sistema portal, como apoyo a la existencia de células de clonación humana en el hígado (51). Una lesión hepática extensa o lesión hepática crónica terminan con la senescencia celular y son el inicio de la respuesta de las células progenitoras hematopoyéticas (CPH). Las células progenitoras hepáticas (HPCs) derivan de los canales de Hering, como extensiones de los conductos interlobulares de la bilis en el parénquima, que son activados por daño, la mayoría de los cuales se producen en regiones centro lobulillares (52). La regulación de la respuesta de las CPH parece ser multifactorial. Más concretamente, las células inflamatorias producen una amplia cantidad de citocinas y quimiocinas que inician la respuesta regenerativa (53). La quimiocina SDF-1 producida por los hepatocitos atrae a las células T CXCR4+, y estas células expresan el inductor débil de apoptosis semejante a TNF como de la apoptosis (TWEAK), que estimula la proliferación de las células ovaladas mediante la participación de su receptor Fn14. Los linfocitos T que producen TWEAK estimulan la proliferación de CPH por la interacción con su receptor, Fn14 (54). HPCs pueden aislarse tanto del hígado fetal y adulto del humano, basado en la expresión de moléculas de superficie celular como Ep-CAM (molécula de adhesión de las células epiteliales), CD133 y CK19 (citoqueratina 19), y son capaces de realizar al menos 150 duplicaciones in vitro y producir hepatocitos maduros después del trasplante en ratones NOD / SCID (no obesos con inmunodeficiencia severa combinada) (Fig. 4) (55). 16

27 Figura 4. Mecanismos de diferenciación de CPH en hepatocitos. Se demuestran algunas posibles interacciones entre las células ovales/hpcs, hepatocitos y células inflamatorias que influyen en la capacidad de respuesta de las células madre. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS MOVILIZADORES Durante la obtención de Progenitores Hematopoyéticos a partir de Sangre Periférica (SP) en condiciones basales, hay un porcentaje mínimo de progenitores circulantes, debido a la migración e intercambio continuo de células madre entre la médula ósea y otros órganos como el hígado y el bazo. Para identificar a estos progenitores se emplea la detección del antígeno CD34 en su membrana. El porcentaje basal de células CD34+ en médula ósea es 1 a 3% y en sangre periférica, de aproximadamente 0.06% (44). Se estima que la frecuencia de CD34+ en sangre de cordón umbilical oscila entre 0.2 a 1%. Es interesante resaltar que la frecuencia de CD 34+ en cordón umbilical, disminuye con la edad de gestación, así se ha observado que a las 17 semanas constituyen 11% de las células mononucleares, mientras que a las 38 semanas son solo 1% aproximadamente. El porcentaje en SP puede aumentar entre 20 y 100 veces, mediante la administración de factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), proceso conocido como movilización, (Fig.5) (41). Las células progenitoras de médula ósea movilizadas a sangre periférica se extraen del donador mediante leucaféresis. Existen dos tipos de G-CSF: el compuesto no glicosilado (filgrastim), recombinante procedente de E. coli es el más empleado, cuya dosis más usada es de 10µg/Kg/día por vía subcutánea, durante cinco días, comenzando las aféresis entre el 5 y 7 día de su administración. 17

28 Figura 5. Movilización significativa de células CD 34 post- administración de G-CSF. Vela-Ojeda et al. Se recomienda realizar el seguimiento de la cifra de células CD34+ e iniciar la aféresis cuando se detecte el pico deseado, que generalmente es de 5-10 células CD34+/µL de sangre preaféresis en el donador. La forma glicosilada (lenograstim) procede de células de ovario de hámster. Otros factores menos empleados son: factor estimulante de colonias granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de células madre (SCF), interleucina 3 (IL-3), proteína de fusión de IL-3 y GM-CSF (Pixy-321) (44). Una vez obtenidos los progenitores de sangre periférica, es necesario evaluar el potencial de injerto y restablecimiento de la hematopoyesis del producto. Las células que expresan el antígeno CD34+ en su membrana son las que están involucradas en la proliferación y mantenimiento de la hemopoyesis (44). El antígeno CD34, es una proteína integral de membrana con peso de kd, también se expresa en progenitores comprometidos con un linaje. Se sugiere que dicha molécula funciona como regulador de la adhesión celular a las células del estroma del microambiente hematopoyético. En condiciones normales en la médula ósea, varias interacciones entre proteínas ó moléculas de adhesión y quimiocinas, VCAM-1, VLA-4, tmkl, c-kit, CXCL12, CXCR4, entre otras, mantienen a las CPH ancladas en la médula ósea. La expansión y activación de CPH dentro de la médula ósea: la liberación de proteasas, desune e inactiva los factores VCAM-1, tmkl, CXCR4, c-kit, aunado a una disminución en la producción de CXCL12 por los osteoblastos favoreciendo la liberación, activación y expansión de las CPH (Fig.6). 18

29 Figura 6. Mecanismo de movilización de CPH de la médula ósea a la sangre periférica. La separación celular basada en la coexpresión de otros antígenos permite obtener poblaciones celulares enriquecidas a partir de células más primitivas. Así, la expresión del antígeno CD38, aumenta con la diferenciación. Esta es una proteína de membrana de 45 kd cuya principal expresión se da en células plasmáticas, timocitos y células T activadas, tan solo entre 1-10% de las células CD34+ son CD38. De tal manera que las células madre hematopoyéticas se encuentran en la subpoblación celular CD34+ CD38+ y lin-, así mismo expresan el antígeno CD133, el cual no se encuentra después de la diferenciación; el Thy-1 (CD90), de 25 a 35 kd juega un papel importante en la activación de las células T y además tiene baja o nula expresión de c-kit o receptor de la célula madre (CD117). El CD45 de 220 kd, se expresa tras la diferenciación de los leucocitos y es importante en la transducción de señal vía tirosinfosfatasa (57). El paciente recibe quimioterapia, la que se utiliza con mayor frecuencia es ciclofosfamida, originando un estado de aplasia, con el que se pretende erradicar las células malignas (acondicionamiento mieloablativo), después se realiza el transplante con una dosis umbral de x 10 6 CD34+/kg de peso del paciente, siendo la dosis óptima de 5 x 10 6 células CD34+/kg 19

30 acelerando el injerto leucocitario y plaquetario, reduciendo las transfusiones y la hospitalización. (44) Un injerto es rechazado si hay reconocimiento por parte de los linfocitos T citotóxicos contra moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad MHC de clases I y II, expresadas en la superficie celular, aunque en las células madre esta expresión es mínima y aumenta con la diferenciación. El TPH está indicado en leucemias agudas mieloides y linfocíticas que constituyen entre 35 a 50% de los casos de alotph (44). También se han realizado estudios de movilización de células madre con citocinas. Por ejemplo, el grupo de Orlic en el 2002, estimularon 30 días mediante la administración de G- CSF y VEGF antes de provocar infartos en ratas; luego, tras la oclusión de la arteria coronaria inyectaron las células madre derivadas de médula ósea (36), dos días después se detectó la nidación de dichas células en el tejido miocárdico, 15 semanas después se encontraron nuevos vasos, disminución de células apoptóticas, el tejido infartado disminuyó de 36 al 12% y el gasto cardiaco mejoró de 26 a 48% con respecto a los controles (36). APLICACIONES CLÍNICAS EN DIVERSAS PATOLOGÍAS En la actualidad prácticamente todos los sitios del organismo son de interés para la investigación relativa a la medicina regenerativa. Entre las enfermedades en que se plantean posibles beneficios se encuentran, enfermedades cardiovasculares, regeneración de tejido miocárdico post infarto, enfermedades neurológicas, enfermedades degenerativas con formación de tejido fibroso en pulmón e hígado como EPOC entre otras y cirrosis hepática a la que dedicaremos especial atención en este estudio (42-44). INDUCCION DE LA DIFERENCIACION CON CITOCINAS Y USO TERAPÉUTICO DE LAS CÉLULAS CD 133 El uso actual que se da a las células CD133 es de suma importancia, ya que debido a su capacidad de autorrenovación y diferenciación en células de distintos tipos de tejidos, como el cardiaco, neuronal, hueso, células hematopoyéticas, se han utilizado con mayor frecuencia para el tratamiento de infartos, enfermedades neurológicas como Alzheimer, Parkinson, diabetes (57), enfermedades hematológicas, por lo que existe un amplio horizonte de investigación para el uso terapéutico. La utilidad de las células madre humanas va desde la terapia génica para corrección de desórdenes genéticos, a la propagación in vitro y transplante 20

31 posterior con propósitos de recuperación hematológica, e injerto a largo plazo en pacientes bajo terapias agresivas contra cáncer (58). Los anticuerpos anti CD 133 se usan para seleccionar células madre y progenitores hematopoyéticos para estudios de trasplantes, como alternativa en relación a las más frecuentemente usadas CD34+. Aunque no se conocen del todo los factores que inducen a las células madre a movilizarse y anidar en el tejido dañado, entre los factores más estudiados hasta el momento se encuentran el factor de células madre, c-kit, el receptor de la quimiocina CXCR4, el factor derivado de las células mesenquimatosas, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), entre otros (57). Basándose en que las células madre hepáticas expresan marcadores de superficie asociados a células madre hematopoyéticas (c-kit, flt-3, Thy-1 y CD34+), se ha sugerido que estas podrían diferenciarse en células ovales y hepatocitos. El grupo de Lagasse en 2000, ha demostrado que las células madre hematopoyéticas de médula ósea con fenotipo Lin-, c-kit+, Thy-1, Sca-1, son capaces de regenerar el hígado murino en un modelo de daño hepático fulminante, mientras que utilizando modelos de quimerismo en pacientes sometidos a trasplantes de médula ósea o de hígado, y aprovechando la posibilidad de utilizar el cromosoma Y como marcador del origen de la célula, también se ha podido demostrar que un porcentaje de hepatocitos provienen de células madre de origen no hepático (60). TERAPIA CELULAR PARA LA LESIÓN HEPÁTICA AGUDA, ENFERMEDAD METABÓLICA Y CIRROSIS HEPÁTICA La terapia celular con células madre, terapia regenerativa o simplemente terapia celular, según los conceptos actuales, puede hacerse mediante los siguientes procedimientos: 1.- Inyección de las células madre directamente en el órgano lesionado. 2.- Perfusión local del tejido lesionado, con células madre. 3.- Incremento sistémico de la concentración de células madre circulante por un tiempo prolongado, con la finalidad de facilitar y aumentar su acceso al sitio lesionado. En este punto debe destacarse, que en la actualidad es de gran interés el uso de factores estimulantes que movilicen las células madre endógenas y faciliten su traslado hasta los sitios dañados sin necesidad de ser extraídas del organismo, procesarlas y administrarlas después. Este es un 21

32 método simple que merece ser investigado más ampliamente por las implicaciones prácticas que puede tener. 4.- Una opción aún más experimental es la manipulación micro-ambiental del tejido dañado, como una forma de incrementar la atracción de células madre exógenas circulantes. Otra posibilidad que parece lógica es la combinación de algunos de estos métodos, particularmente de aquellos que resulten más efectivos, pues esta asociación pudiera incrementar la disponibilidad de células madre en el sitio lesionado. 5.- Un procedimiento en desarrollo es la preparación de las células madre para que mediante mecanismos inmunológicos, puedan fijarse específicamente en los tejidos que se desea regenerar, proceso al que se ha denominado pintar las células. En este método las células madre se recubren con un cebador que es el ácido palmítico que se une a su membrana y en él que se fija proteína A. Esta proteína tiene la característica de unirse firmemente a la fracción Fc de anticuerpos. Después de esto, la célula se pinta, al añadirle un anticuerpo específico o bien una proteína de fusión formada por un fragmento Fc y un péptido específico. Ambos elementos inmunológicos específicos tienen la potencialidad de dirigir a la célula madre pintada hacia el tejido diana que se desea regenerar (59). Además de los hepatocitos fetales y adultos y las células progenitoras hepáticas (HPCs), diversos tipos de células han sido probados por su capacidad para diferenciarse en hepatocitos y para mejorar la función hepática en modelos animales, de genética en enfermedad aguda y crónica del hígado pudiendo mencionar a las células progenitoras hematopoyéticas (CPH), las células madre mesenquimales, las células progenitoras endoteliales, las células progenitoras adultas multipotentes ( MAPCs) y las células madre embrionarias entre otras. Las células progenitoras hematopoyéticas (CPH) autólogas, CD133 + se utilizaron con éxito para impulsar la regeneración en el hígado humano (61). Tres pacientes con tumores hepáticos grandes fueron sometidos a embolización de la vena porta del lóbulo del tumor para inducir la atrofia, originando así hipertrofia del lóbulo contra lateral y aumento del tamaño remanente de hígado en el futuro, antes de una hepatectomía parcial extensa. Sobre la base de algunos criterios, estudios de TAC, el lóbulo contra lateral inyectado con CPH se amplía en más de 2.5 veces en comparación con los lóbulos contra laterales de pacientes no tratados con CPH. El mecanismo mediante el cual el tamaño de los lóbulos fue mayor no se conoce; pero puede haberse implicado la diferenciación de CPH en hepatocitos, o la ampliación simplemente pudo 22

33 haber sido como resultado de la acción de crecimiento paracrino derivado de los factores de las CPH. (Fig. 7) Figura 7. Posibles mecanismos por los cuales CPH trasplantadas pueden ser utilizadas en regeneración hepática. Se sugiere que la fusión celular o la diferenciación celular son los mecanismos mediante los cuales las CPH se transforman en hepatocitos favoreciendo la regeneración del hígado. Una serie de ensayos de investigación de fase I, que incluyó la inyección de CPH autólogas o la movilización en los pacientes con cirrosis han informado de mejoras en puntuaciones clínicas, puntaje de Child Pugh, clasificación pronóstica de hepatopatía que se realiza de acuerdo a los parámetros: grado de ascitis, concentraciones plasmáticas de albúmina y bilirrubinas, el tiempo de protrombina y el grado de encefalopatía (Tabla 1), (61,63). 23

34 Tabla 1. Puntaje Clasificación de Child Pugh, pronóstica para hepatopatía. Como se destaca en la referencia, las CPH autólogas son fácilmente disponibles, fácil de expandir, no requieren inmunosupresión y, con base en datos preliminares, son seguras (62). Por ejemplo, la inyección de G-CSF (5 mg / kg cada 12 h durante 3 días) resultó en una reducción de MELD (modelo de enfermedad terminal del hígado), puntuaciones de Child -Pugh (17.5 a 14.5) (64), y las inyecciones de CPH autólogas se han asociado con la elevación de la albúmina sérica (65) y la reducción de los niveles de bilirrubina sérica (66). Del mismo modo, nueve pacientes con cirrosis inducida por alcohol que recibieron aproximadamente 2.3 x 10 8 células CD34+ autólogas a través de la arteria hepática, exhibieron mejoras modestas en los puntajes de Child-Pugh (67). El destino de las CPH en el hígado humano es desconocido, como es el mecanismo base de cualquier mejora observada; estudios en animales afirman que las CPH se diferencian en hepatocitos y secretan MMP que degradan el colágeno favoreciendo la regeneración del hígado (68-69). 24

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