UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA

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1 UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA UNIDAD ACADÉMICA DE ING. QUÍMICA, INDUSTRIAL, DE ALIMENTOS, BIOMOLECULAR, BIOCOMBUSTIBLES Y BIOFARMACIA EL MUNDO DE LAS CÉLULAS MADRE Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS. Monografía previa a la obtención del título de Químico Farmaceuta INVESTIGADOR: MÉLINTON ENRIQUE MATUTE VILLA. DIRECTOR: Q. F. XAVIER SANTAMARÍA RUBIO CUENCA ECUADOR

2 DEDICATORIA Este trabajo de investigación, previo a la obtención del título de Químico Farmaceuta lo dedico a mis queridos padres, a mi esposa y a mis hijos, que han sido mi inspiración y fortaleza para seguir adelante durante ésta etapa de mi vida, gracias a su apoyo moral e incondicional permanente no hubiese sido posible esta meta. MEMV II

3 AGRADECIMIENTO Mi reconocimiento y gratitud: Quiero agradecer profundamente a Dios por haberme ayudado a elegir ésta magnífica carrera, a mis padres que por sus sabios consejos supieron guiarme, a mí querida esposa por su constante apoyo y comprensión. A cada uno de los catedráticos quienes siempre supieron brindarme sus sabios conocimientos y su amistad, para llegar a la culminación de ésta etapa Universitaria, así como también expreso mis agradecimientos a ésta prestigiosa Unidad Académica Católica de Cuenca por haberme recibido en sus aulas y haber hecho de mi un profesional realizado como Químico Farmaceuta. A mi director de monografía Q.F Xavier Santamaría por su acertada dirección y orientación, que supo proporcionarme para la culminación exitosa de la investigación. MEMV III

4 ÍNDICE PRELIMINARES: Pág. CARÁTULA...I DEDICATORIA...II AGRADECIMIENTO...III ÍNDICE...IV INTRODUCCIÓN..V OBJETIVOS VI CONTENIDOS: CAPITULO I: CARACTERÍSTICAS E IMPORTANCIA DE LAS CÉLULAS MADRE. 1.1 Conceptos básicos Que son las células madre? Que es un cigoto? Qué es una mórula? Qué es un blastocisto? Qué es una gástrula? Qué es una neúrula? Características de las células madre Importancia de las células madre Importancia comercial.7 CAPITULO II: CLASIFICACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE. 2.1 Tipos de células madre y sus funciones Células madre embrionarias Desarrollo embrionario Qué es un embrión? Que es un feto? Formas de crear un embrión en un laboratorio Células madre adultas Tipos de células madre de la médula ósea Células madre hematopoyéticas (HSC) Células madre mesenquimales (MSC) Células Side Population (SPC) Células progenitoras adultas multipotenciales (MAPC) Ventajas y desventajas de las células madre embrionarias y adultas Clasificación de las células madre según la capacidad de diferenciación MEMV IV

5 CAPITULO III: FUENTES PARA LA OBTENCIÓN DE CÉLULAS MADRE. 3.1 Generalidades Fuentes de células madre adultas Otras fuentes de células madre adultas Fuentes de células madre embrionarias Obtención de muestras Obtención de células madre embrionarias Obtención de células madre adultas...42 CAPITULO IV: TÉCNICAS DE RECOLECCIÓN, PROCESAMIENTO, CRIOPRESERVACIÓN Y CULTIVO DE CÉLULAS MADRE PARA TRATAMIENTOS FUTUROS. 4.1 Proceso de recolección de las células madre del cordón umbilical Transporte de células madre a la central del laboratorio Procesamiento de la sangre del cordón umbilical (SCU) en el laboratorio Almacenamiento criogénico de las células madre de (SCU) para futuros tratamientos Qué es la criopreservación? Etapa de almacenamiento o crioconservación de las células madre Criopreservación de cuerpos humanos Técnicas de cultivo de células madre Cultivo de células madre embrionarias Diferenciación de células madre embrionarias Identificación de células madre embrionarias en el laboratorio Cultivo de células madre adultas.65 CAPITULO V: PERSPECTIVAS DE LAS CÉLULAS MADRE SOBRE SUS APLICACIONES Y USOS TERAPÉUTICOS. 5.1 Principales requisitos que deben cumplir las células madre para su aplicación en terapias celulares y trasplantes de tejidos Terapias celulares y trasplantes de tejidos Definición de terapia celular Qué son los trasplantes? Clasificación de los trasplantes Tipos de trasplantes Las ventajas y desventajas de los trasplantes Compatibilidad de las células madre Compatibilidad de células madre donante/receptor en el trasplante alogénico o el singénico Alternativas de tratamiento con células madre Perspectivas con células madre embrionarias (ECS) Perspectivas con células madre de adulto Emplear células madre de sangre del cordón umbilical (SCU) Reprogramación directa de células madre somáticas..79 MEMV V

6 5.5 Aplicaciones clínicas de terapia celular con células madre Algunos ejemplos de aplicaciones con células madre Trasplante de células madre hacia la reconstrucción de órganos y tejidos Estrategias para las terapias de células madre...99 CAPITULO VI: ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES QUE TIENE LA INVESTIGACIÓN Y TRATAMIENTO CON CÉLULAS MADRE. 6.1 Generalidades Aspectos científicos Aspectos éticos La clonación Generalidades Importancia de la clonación Qué es la clonación? Desde cuando se hace la clonación? Cómo se puede clonar un ser humano? Se podría clonar solo un órgano o parte de una persona? Qué tiene que ver las células madre con la clonación? Tipos de clonación Clonación terapéutica Técnica de clonación terapéutica La clonación terapéutica y los trasplantes Clonación reproductiva Técnica de clonación reproductiva Propósitos de la clonación reproductiva Aspectos jurídicos de la clonación Estatuto jurídico del preembrión Estatuto jurídico del embrión Posición humanista secular Contradicciones religiosas sobre células madre embrionarias y fetos CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA MEMV VI

7 INTRODUCCIÓN Las primeras evidencias científicas, de que en el organismo adulto existen células madre datan de la década de los 70, de experimentos realizados por Earnest McCullough y James Till, quienes descubrieron la naturaleza de autorenovación de dichas células, al ser éstas trasplantadas. Para la ciencia y la medicina el estudio de las células madre en el siglo XXI ha sido de gran importancia ya que éstas tienen el potencial de dividirse indefinidamente y diferenciarse a distintos tipos de células especializadas durante la vida del ser humano. El interés por la utilización de las células madre ha crecido de forma exponencial en los últimos años a raíz de la identificación, caracterización y aislamiento de las células madre embrionarias humanas y de las expectativas de algunas formas prematuras. Hoy en día, se ve como la ciencia va progresando y junto con ella el deseo del hombre de crecer, alcanzar y superar a Dios. La popularización sobre las promesas de las células madre deriva grandes expectativas de terapias innovadoras en medicina regenerativa, ya que éstas podrían ser capaces de curar innumerables patologías debilitantes que afectan a los seres humanos. Así como también podrían generar órganos completos, reparar tejidos dañados por medio de trasplantes aplicados a la terapia clínica. Así mismo la investigación de células madre puede cambiar significativamente el modo en que se desarrollan nuevos medicamentos y testearlos de una manera más segura, en todo tipo de tejidos antes de hacer pruebas reales en animales o en humanos, todo ésto gracias a su enorme potencial de diferenciación. Sin embargo, las razones para la aislación de células madre son innumerables, lo cierto es que, hoy por hoy, una enorme cantidad de laboratorios a lo largo del mundo centran su actividad investigadora en descubrir nuevas propiedades de las células madre, las cuales pueden ayudarnos a entender mejor su biología y usarlas en un futuro próximo para diagnosticar y tratar cada vez más enfermedades de manera efectiva. Las investigaciones permanentes que se realizan, demuestran que las células madre son la medicina del futuro y sobre todo una nueva herramienta para la investigación básica. Solamente la investigación seria y continuada podrá contribuir a medio o largo plazo a determinar la utilidad terapéutica real de las células madre adultas o embrionarias, las cuales brindarían alivio y mejoría de manera prometedora a miles de pacientes, con una nueva opción de vida. Tomar conciencia de éste progreso científico es muy importante. Debemos saber que la ciencia y su desarrollo no están en un futuro lejano, es más, camina a nuestro lado, a veces de la mano y otras con pasos mucho más acelerados. Tenemos que saber que es lo bueno y lo malo que tiene. A continuación el siguiente tema de investigación contiene un resumen detallado sobre las células madre y sus aplicaciones terapéuticas, bajo la dirección y orientación del catedrático Q.F Xavier Santamaría, el cual impartió sus juicios para la culminación exitosa de la investigación. Para el cumplimiento de éste trabajo investigativo he formulado los siguientes objetivos: MEMV VII

8 El objetivo general de ésta temática es el de conocer el mundo de las células madre y sus aplicaciones terapéuticas, elaborar una monografía con toda la información compilada, previo a la obtención del título de Químico Farmaceuta. A lo largo de esta monografía los objetivos específicos perseguidos son: Establecer las características e importancia de las células medre; Diferenciar los principales tipos de células madre; Determinar las fuentes para la obtención de células madre; Conocer las técnicas de recolección, procesamiento, criopreservación y cultivo de células madre para futuros tratamientos, Investigar las perspectivas de las células madre sobre sus aplicaciones y usos terapéuticos, así como destacar los aspectos éticos y legales que tiene la investigación con células madre. El presente trabajo de investigación, fué basada en una amplia bibliografía de calidad científica, para ello utilicé libros, enciclopedias, revistas e internet. De éstas fuentes pude obtener mucha información, que mediante el empleo de la lectura científica fui resumiendo y relacionando con el tema de estudio, la cual servirá como guía básica de consulta para los estudiantes de las próximas generaciones, como para aquellas personas interesadas en iniciarse en el campo de las células madre. Este trabajo significó esfuerzo, sacrificio y satisfacción. Diseñado de forma simple, entendible y amena por lo cual invito a transitar por sus páginas hasta llegar a las conclusiones de la presente investigación. MEMV VIII

9 OBJETIVO GENERAL: o Conocer el mundo de las células madre y sus aplicaciones terapéuticas. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: o Establecer las características e importancia de las células medre. o Diferenciar los principales tipos de células madre. o Determinar las fuentes para la obtención de células madre. o Conocer las técnicas de recolección, procesamiento, criopreservación y cultivo de células madre para futuros tratamientos. o Investigar las perspectivas de las células madre sobre sus aplicaciones y usos terapéuticos. o Destacar los aspectos éticos y legales que tiene la investigación y tratamiento con células madre. MEMV IX

10 CAPÍTULO I CARACTERÍSTICAS E IMPORTANCIA DE LAS CÉLULAS MADRE 1.1 CONCEPTOS BÁSICOS: Para comenzar la investigación, creo conveniente conceptuar los términos que se irán exponiendo a lo largo del trabajo Qué son las células madre? Las células madre (stem cells), o células troncales, se definen como células progenitoras capaces de regenerar uno o más tipos celulares diferenciados, con la capacidad de autorenovarse mediante divisiones mitóticas, sin perder sus propiedades. Estas células se encuentran en diferentes órganos y tejidos del cuerpo, que se multiplican durante largos periodos de tiempo. Bajo ciertas condiciones, fisiológicas o experimentales éstas células pueden convertirse finalmente en células especializadas como: cardiacas, pancreáticas, sanguíneas, neuronas, osteocitos, hepatocitos, musculares, entre otros Qué es un cigoto? El cigoto o embrión [óvulo ( ) fertilizado por un espermatozoide ( )], resulta de la fusión de los materiales de los núcleos de dos gametos, que pueden ser iguales (isogametos) o con mucha más frecuencia diferentes (anisogametos). Se trata pues de una célula totipotente de gran especialización, capáz de producir un espécimen perfecto y único con todos sus tejidos. Esta célula está formada por 46 cromosomas humanos (23 del padre y 23 de la madre) y va de una célula unicelular a otra multicelular, por medio de divisiones sucesivas, dando origen a los blastómeros; lo que se conoce como proceso de segmentación. MEMV -1-

11 Segmentación: El proceso de segmentación corresponde a mitosis sucesivas que experimenta el cigoto para aumentar el número de células (2, 4, 8, 16, 32, etc.), células que reciben el nombre de blastómeros Qué es una mórula? Cuando los blastómeros cambian de forma y se alinean entre sí de manera estrecha formando una masa sólida en una esfera, se denomina compactación. Que a su vez cundo hay 12 o más de un grupo esférico de blastómeros de igual tamaño que confluyen en la parte central y forman una estructura llamada mórula, por su parecido a una mora. En la mayoría de las especies ésta masa se organiza en una blástula. La mórula presenta dos polos uno externo en contacto con el medio ambiente y otro interno en contacto con las otras células Qué es un blastocisto? El blastocisto o blástula es el estado embrionario que se produce como resultado de la segmentación del óvulo fecundado. El blastocisto, es el origen de una fase más avanzada, está formado por unas 180 células, tiene forma de esfera hueca, con una cavidad llamada blastocele, el exterior está formado por una capa superficial de células denominada trofoblasto y el interior está rellena de un fluido en donde se encuentra una agrupación celular que recibe el nombre de masa celular interna (m.c.i), conocida también como embrioblasto. MEMV -2-

12 Las células de la (m.c.i) del blastocisto son células pluripotentes, llamadas también células madre embrionarias, las cuales tienen la capacidad de originar todos los tipos celulares, sistemas, tejidos y órganos del individuo en formación. Cuando el blastocisto se implanta sobre el útero, las células del exterior dan origen a la placenta, la que se ocupará de proteger y nutrir al embrión, mientras que las células interiores comienzan a transformarse en un futuro ser humano. Cabe aclarar que las células de ésta (m.c.i) por si solas no pueden dar origen al feto completo (necesitan del trofoblasto). La etapa de blastocisto abarca los días 5-14 después de la fecundación, todas las células están indiferenciadas, siendo apenas un ser humano en un cúmulo de células, es decir no se han especializado en funciones particulares, pero estas mismas células darán origen a células especializadas con tareas concretas como lo son las neuronas, células musculares, glóbulos rojos, osteocitos, etc. Convirtiéndose así el blastocisto en una fábrica de células madre Qué es una gástrula? La fase de gástrula del desarrollo embrionario tiene lugar en todos los animales, excepto en las esponjas. La gástrula es un estado embrionario resultante del proceso de gastrulación que sufre la blástula. En los humanos la gástrula aparece después de la nidación en la tercera semana del embarazo donde ya están definidas tres capas germinales primarias: ectodermo, endodermo y mesodermo, así como el saco vitelino y la cavidad amniótica. MEMV -3-

13 Gastrulación: La gastrulación es el conjunto de procesos morfogenéticos, donde el embrión adquiere la formación de las tres capas germinales (ectodermo, endodermo y mesodermo). La gastrulación adquiere una orientación axial, donde surge la estría primitiva (indica el inicio de la gastrulación) en la superficie del Epiblasto, donde el disco bilaminar se vuelve trilaminar Qué es una neúrula? Es el nombre que recibe un embrión, después de concluir la etapa de gastrulación, la neúrula procede de la gástrula y se caracteriza principalmente por la formación de los esbozos embrionarios, que darán lugar al sistema nervioso como al tubo neural, en la etapa de neurulación. MEMV -4-

14 Neurulación: Es el desarrollo del sistema nervioso en los vertebrados a partir de la placa neural formada, cuando los rebordes de ésta placa se fusionan forman el tubo neural. Finalmente, el tubo neural resultante se separa del ectodermo epidérmico dando origen al sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal). Quedan así establecidas las principales características del vertebrado. 1.2 Características de las células madre - Una célula madre o troncal es la que es capáz de dividirse indefinidamente y diferenciarse a distintos tipos de células especializadas, no solo morfológicamente sino también de forma funcional. Este proceso es el resultado de señales que aparecen tanto en el interior de la célula como en el medio que lo rodea. Las señales internas son controladas por los genes de la propia célula, MEMV -5-

15 las señales externas incluyen químicos secretados por otras células, el contacto físico con células vecinas, y ciertas moléculas presentes en el entorno celular. - Las células madre tienen la capacidad de crear, reponer los tejidos y órganos dañados con la capacidad de autorenovarse. - A las células madre se las puede identificarlas mediante la expresión de ciertos marcadores en la superficie celular, la expresión de factores transcripcionales, receptores de factores de crecimiento o la misma producción de ciertas sustancias. - Hay ciertas características que son comunes a distintos tipos de células madre, en general, las células madre de distintos tejidos poseen características específicas que permiten distinguirlas. 1.3 Importancia de las células madre El estudio de las células madre en el siglo XXI ha sido de gran importancia ya que éstas tienen la capacidad de autorenovarse y generar cualquier tipo de tejido del ser humano durante la vida. Además nos permitirá conocer los mecanismos de especialización celulares. Que mecanismos hacen que ese gen sea activo y haga su trabajo y que mecanismos inhiben la expresión de ese gen. Hoy en día gracias a los avances y conocimientos de la ciencia sobre el poder de las células madre, se derivan grandes expectativas de terapias innovadoras ya que éstas son capaces de curar innumerables patologías que afectan a los seres humanos sean éstas autoinmunes, genéticas o adquiridas, las cuales producen la degeneración y muerte de los distintos tejidos que conforman nuestro cuerpo, afectando considerablemente el estilo de vida de las personas. Así como también son capaces de generar órganos completos, de reparar tejidos dañados por medio de trasplantes aplicados a la terapia clínica. Así mismo la investigación de células madre puede cambiar significativamente el modo en que se desarrollan nuevos medicamentos y testearlos de una manera más segura, en todo tipo de tejidos antes de hacer pruebas reales en animales o en humanos, todo esto gracias a su enorme potencial de diferenciación. A un más, cuando dicha tecnología alcance tales aplicaciones clínicas tendrá, seguramente, un gran impacto en el actual currículum de las escuelas de medicina, en particular en farmacología y terapia llegando a contribuir de manera impensable para futuros tratamientos, con la esperanza de poder aliviar al sufrimiento humano, mejorando la calidad de vida de los pacientes, basada en una investigación de calidad científica, ofreciendo así la oportunidad de trasplantar una nueva fuente viva para la autoregeneración. Sin embargo, las razones para la aislación de células madre son innumerables, las cuales pueden ayudarnos a entender la complejidad del desarrollo humano. Las investigaciones permanentes que se realizan, demuestran que las células madre son la medicina del futuro y tienen un enorme potencial para curar múltiples afecciones que hoy en día son incurables tales como: ciertas anemias, leucemias, trastornos MEMV -6-

16 metabólicos, diabetes, cáncer, osteoporosis, artritis reumatoide, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, cardiopatías, quemaduras entre otras. Logrando dar alivio y mejoría de manera prometedora a miles de pacientes, con una nueva opción de vida a largo plazo Importancia comercial Aprovechando el surgimiento de la terapia de células madre como tratamiento estándar para muchas clases de enfermedades, hoy en día se han creado en el mundo bancos de sangre de cordón umbilical, públicos y privados, donde la madre puede depositar la sangre del cordón umbilical de su hijo, convirtiéndose en un seguro de vida biológico para toda la vida. Adicionalmente, pudiendo ser utilizadas en cualquier momento por el dueño de ellas (donante) o algún receptor compatible (hermanos, padres y familiares). Esto significa que mediante la conservación de las células madre se está protegiendo sin duda al dueño de ellas, como al resto de personas que son importantes para el donador. En los bancos públicos, las personas donan las células de los cordones umbilicales, lo hacen de manera desinteresada, es decir no piensan en ellas al hacerlo, tampoco se les cobra la admisión de las células ni su mantenimiento, además su uso está abierto a cualquier persona compatible del mundo que las necesite en un momento dado por problemas de salud. Por el contrario, las personas que optan por utilizar bancos privados para el almacenamiento de las células madre de cordones umbilicales, pagan una cierta cantidad de dinero por la extracción de las células y otro cargo anual por su conservación. En algunos casos incluso se hacen rebajas si la decisión se toma a tiempo, así como también se pueden obtener descuentos por pronto pago, pudiendo MEMV -7-

17 éstas ser utilizadas en el futuro por el propietario, por algún familiar o aquel que él autorice. Estas empresas privadas están dedicadas a ejercer sobre lo que algunos denominan la última frontera humana: diseño y fabricación de embriones, células, tejidos y órganos humanos. Los trasplantes en que se usan las células madre del propio paciente son menos costosos que aquellos en los que se usan donantes. La compañía estadounidense Neo Stem Inc, con sede en los Ángeles California tiene centros de recolección de células madre, la cual apuesta a que los clientes adinerados pagarán por mantener sus propias células madre sanas para el día en que las necesiten. Los fundadores de ésta compañía creen que los bancos de células pueden convertirse en un negocio multimillonario, pues el principal grupo que los entusiasma es la gente que ha sufrido un infarto y corre el riesgo de sufrir otro ataque al corazón. Los clientes que estén dispuestos a gastar US$5.000 más una tarifa anual de almacenamiento de US$300, se podrán someter a éste proceso. En el Ecuador la práctica de recolección de células madre se realiza desde hace algunos años. CRYO-MED con sucursales en Quito, Guayaquil y Cuenca, bajo la licencia de CRYO-CELL. INT L, es la primera empresa en el Ecuador en ofrecer a las futuras generaciones, la oportunidad de cryo-preservar las células madre del cordón umbilical. A partir del año 2003 más de familias ecuatorianas han depositado su confianza, en el servicio de recolección, envío de las muestras (costo entre US$ ) y su posterior proceso y cryo-preservación (costo anual US$135). Siendo la compañía de mejor experiencia y trayectoria a nivel nacional e internacional. De acuerdo a los involucrados, en nuestro país se asegura que por cada 10 embarazos, de 3 a 4 en promedio por mes se someten al proceso de recolección. Actualmente se asegura que el interés por someterse a éste procedimiento va en aumento. Cryo-cell Internacional es el banco privado #1 en los Estados Unidos y América Latina, con más de muestras almacenadas desde Sus laboratorios están ubicados en Clearwater, Florida USA, los cuales han sido acreditados y avalados por la Asociación Americana de Bancos de Sangre (AABB), con certificación de calidad ISO , por la Dirección de Alimentos y Medicamentos (FDA) y GTP. Países como EE.UU, España, Argentina, México, Portugal, China, Inglaterra, el Caribe, Japón, Australia entre otros; invierten en tecnología y tienen un interés personal y profesional en los bancos de células madre, ya que desde el punto de vista científico, éstos bancos no son particularmente polémicos y no implican el uso de células madre procedentes de embriones, los cuales consideran como un Micromilagro 1 que está revolucionando la práctica de la medicina. La explotación comercial de embriones y el estudio de las células madre se ha convertido en un plan comercial oculto, la misma que se está imponiendo hacia otros países a través de doctores alternativos, algunos laboratorios o internet (sitios Web), para pacientes que estén interesados en el tema o que padezcan de alguna patología, MEMV -8-

18 colocándonos por primera vez cara acara frente a la perspectiva de crear una sociedad eugenésica impulsada comercialmente en el siglo XXI. En realidad los científicos apenas están empezando a entender el potencial de las células madre, pero su gran pregunta es cómo convencer a la gente de que vale la pena gastar una cantidad considerable de dinero y someterse al procedimiento, sabiendo que los éxitos a nivel celular experimental son significativos. 2 Eugenesia.- Significa el uso de la cría tanto para eliminar rasgos genéticos no deseados como para añadir los rasgos deseados, a fin de mejorar las características de un organismo o de una especie. 3 1 (Fuente: Neo Stem) 2 (Fuente: página Web, Quackwatch.org) 3 (Fuente: ACABI: Asociación Canaria de Bioética) MEMV -9-

19 CAPÍTULO II CLASIFICACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE Los organismos multicelulares, entre ellos los seres humanos, están formados por unos 200 tipos de células especializadas (neuronas, hepatocitos, células cardiacas, células musculares, células sanguíneas, etc.) que determinan el funcionamiento de cada órgano y del organismo en su totalidad. Los diversos tipos celulares se originan a partir de células indiferenciadas o células madre, que están presentes en todas las etapas del desarrollo, desde el embrión hasta el organismo adulto, pero su versatilidad y abundancia disminuyen gradualmente con la edad. 2.1 TIPOS DE CÉLULAS MADRE Y SUS FUNCIONES En los animales superiores, las células madre, según su estado evolutivo se han clasificado en dos grupos: Células madre embrionarias Las células madre embrionarias pueden ser de 3 tipos de acuerdo con su procedencia: células madre embrionarias propiamente dichas, células embrionarias germinales y células embrionarias de carcinomas. Células madre embrionarias; (Embryonic stem cells) Conocidas también como células madre éticas, son aquellas que se derivan de la masa celular interna del embrión de los mamíferos en su etapa de blastocisto (5-14 días), las mismas que son capaces de generar cualquiera de los aproximadamente 200 diferentes tipos de células especializadas que conforman el cuerpo humano, que constituyen el corazón, los pulmones, la piel y los demás tejidos, razón por la cual se llaman células pluripotenciales. Cuya función principal es la formación de un individuo nuevo, una característica fundamental de las células MEMV -10-

20 madre embrionarias es que pueden mantenerse (en el embrión o en determinadas condiciones de cultivo) de forma indefinida, formando al dividirse una célula idéntica a ellas mismas, y manteniendo una población estable de células madre. Células Embrionarias Germinales (EGC) Son células madre embrionarias pluripotenciales que se derivan de los esbozos gonadales del embrión o feto. Estos esbozos gonadales se encuentran en una zona específica del embrión denominada cresta germinal, lugar donde se produce los óvulos y espermatozoides (línea germinal). Las células germinales no inician la diferenciación sexual hasta la mitad de la gestación. Se conoce que hasta ese momento mantienen capacidad de diferenciación hacia diferentes líneas celulares. Tal como ocurre con las células madre embrionarias, ellas poseen una gran capacidad proliferativa, que se hace evidente cuando se someten a cultivo, resultando su aislamiento muy difícil. Se ha señalado que en éstas condiciones las células madre germinales se mantienen viables solo durante 70 a 80 pases, pero tienen la ventaja que no forman teratomas, por lo que pudieran representar una fuente más segura de material trasplantable. Células Embrionarias de Carcinomas (ECC) Estas células provienen de tumores complejos denominados teratocarcinomas que se derivan de gónadas adultas. Éstos tres tipos de células madre embrionarias tienen la capacidad de diferenciarse in vitro, contribuyendo a la línea germinal luego de su inyección en blastocistos en desarrollo. No obstante, dada la naturaleza tumoral y cariotipo anormal de las células embrionarias de carcinoma, la mayor parte de las investigaciones con células madre embrionarias se han realizado a partir de las células derivadas de la masa celular interna. MEMV -11-

21 Desarrollo embrionario Todos los humanos, en nuestro desarrollo embrionario pasamos por varias etapas, durante las primeras semanas del embarazo: segmentación, implantación, gastrulación y organogénesis. Pero sería de gran importancia dar a conocer primero la fecundación y sus tipos, antes de tratar las etapas del desarrollo embrionario, ya que en la mayoría de las especies animales el desarrollo comienza con la fecundación. La fecundación: Conocida también como la Tesis de la Fusión Nuclear. Dentro de la Biología Molecular, la Genética y la Embriología, se reconoce el principio o nacimiento verdadero de un nuevo ser humano, constituido por la penetración del espermatozoide en la membrana ovular a través de la fecundación, que se produce en la trompa de Falopio, evento fundamental del comienzo del desarrollo de un nuevo organismo que implica una serie coordinada de eventos y de interacciones celulares que permiten el encuentro entre el espermatozoide y el ovocito para formar una nueva célula activada, el cigoto o embrión unicelular: un nuevo organismo de la especie humana. Tipos: La fecundación puede producirse tanto in vivo como in vitro. Fecundación in vivo: In vivo (Latín: dentro de lo vivo) significa que ocurre o tiene lugar dentro de un organismo vivo, en un medio natural. En ciencia, in vivo se refiere a experimentación hecha dentro de un tejido u organismo vivo, por oposición a uno parcial o muerto. Pruebas con animales y los ensayos clínicos son formas de investigación in vivo. A comienzos del 2008 el Instituto Valenciano de la Infertilidad (IVI) desarrolló un nuevo método de reproducción asistida. Se denomina Fecundación In Vivo y es una nueva técnica basada en un proceso de cultivo en el interior del útero de la mujer, que MEMV -12-

22 mejora las condiciones ambientales en las que se desarrollan los embriones aumentando la posibilidad de éxito. Con ésta nueva estrategia de fecundación in vivo, se evita el crecimiento del embrión en un medio artificial, ya que se introducen en el útero los óvulos inmediatamente de ser fecundados, gracias a un nuevo elemento. Se trata de una prótesis de silicona micro perforada con varios cientos de orificios, en la que se introducen los óvulos fecundados, una vez insertada en el útero la cápsula actúa como una propia incubadora en miniatura y el embrión crece desde las primeras horas en su medio natural en las mismas condiciones de luz, temperatura y que se alimentan de la misma forma si hubiera sido concebido sin interferencias técnicas. Entre dos y cinco días después, la cápsula se recupera y se eligen los embriones más óptimos para la gestación, permitiendo incluso hacer el análisis para descartar defectos genéticos en alguno de ellos. Los embriones elegidos vuelven a ser implantados en el útero materno. Las ventajas de la llamada fecundación in vivo son claras y evidentes, reducen un 20% de las anomalías cromosómicas y tienen más posibilidades de sobrevivir los embriones. El campo abierto con éstos ensayos es muy esperanzador ya que incluso podrían insertarse en el dispositivo los espermatozoides y óvulos para que la fecundación se produjera también en el mismo útero y de forma natural. MEMV -13-

23 Fecundación in vitro: La fecundación in vitro (FIV) es un término genérico que comprende varios métodos médicos que se utilizarán para superar algunos tipos de esterilidad. Es una técnica realizada artificialmente en el laboratorio mediante la cual se consigue que un óvulo y un espermatozoide puedan encontrarse en una placa de cultivo, cuando ésto no se ha logrado por el mecanismo natural. Para ello es preciso: o Disponer del semen de un hombre, recogido previamente. o Poseer uno o más óvulos de una mujer, recogidos por un procedimiento técnico en un centro sanitario adecuado. o Poner en contacto el semen con el óvulo u óvulos en una placa de cultivo esperando que la fecundación in vitro se produzca. Cuando los embriones producidos por la FIV se llevan al interior del útero, estamos frente a la fecundación in vitro con transferencia de embriones (FIVTE). Existen otras variantes como la transferencia intratubárica de gametos (GIFT), la técnica de Kraft y la del lavado uterino. La fecundación in vitro con transferencia de embriones puede realizarse con gametos de la pareja o de donantes y la transferencia se hace en el útero de la mujer que forma parte de la pareja o en otra ajena; en el último caso, estamos frente a lo que se ha llamado maternidad subrogada o de sustitución. La FIVTE permite varias posibilidades, según la procedencia de los gametos y de si la transferencia se realiza en el útero de la mujer o en una madre sustituta, para solucionar los problemas de esterilidad. MEMV -14-

24 Posibilidades de la fecundación in vitro: Tipo de esterilidad Esperma Óvulo Útero Madre estéril con capacidad de concebir Padre Madre Madre Padre estéril. Madre con capacidad de concebir Donante Madre Madre Madre estéril capaz de gestar Padre Donante Madre Pareja estéril. Madre capaz de gestar Donante Donante Madre Madre estéril e incapaz de gestar Padre Donante M- Sustituta Pareja estéril, madre incapaz de gestar Donante Donante M- Sustituta Pareja fértil y madre incapaz de gestar Padre Madre M- Sustituta Madre fértil e incapaz de gestar. Padre estéril Donante Madre M- Sustituta Etapas del desarrollo embrionario: Una vez formado, el huevo comienza a dividirse por mitosis. De esta manera, se pone en movimiento la cadena de los fenómenos del desarrollo embrionario. Este proceso implica: segmentación, implantación, gastrulación y organogénesis - Segmentación: Después de la penetración del espermatozoide, el óvulo fecundado adquiere la condición de cigoto, el cual comienza a formar una división llamado el surco de clivaje, durante su recorrido por la trompa de Falopio, se van produciendo sucesivamente distintos períodos de división celular, lo que se conoce como proceso de segmentación, y que aumenta rápidamente el número de sus células, que reciben el nombre de blastómeras. Aproximadamente a los 3 días el embrión tiene el aspecto de una esfera compacta que se denomina mórula, que en su evolución pasa por una fase de 16 blastómeras, otra de 32 y una final de 64 blastómeras. Si en cualquiera de las fases de segmentación se extrae una blastómera, ésta puede dar lugar a otro embrión. Alrededor de los 5 días comienza a introducirse líquido en el interior de la mórula para formar una cavidad llamada blastocele, de ésta manera los blastómeros son desplazados hacia la periferia y van constituyendo una sola capa de células o blastoderma. A éste estado embrionario se le denomina blastocisto o blástula que posee en uno de sus polos una agrupación celular que recibe el nombre de masa celular interna o embrioblasto, que forma una prominencia dentro del blastocele. Las células que la integran dan origen a todos los tipos celulares, sistemas, tejidos y órganos del individuo en formación. Además, tiene una capa celular aplanada que recubre la cavidad del blastocisto y la parte exógena del embrioblasto, que se denomina masa celular externa o trofoblasto, de donde se deriva la placenta. MEMV -15-

25 Durante el pasaje del embrión a través de la trompa de Falopio, la zona pelúcida se mantiene intacta y de este modo impide la adhesión del embrión a la trompa. Al llegar al útero, la zona pelúcida se rompe y el embrión se adhiere a la pared uterina materna. Al término de ésta fase de blástula concluye el proceso de segmentación. - Implantación: Hacia el final de la primera semana (6º - 7º día) del desarrollo embrionario, el blastocisto humano comienza su anidación en la mucosa uterina (tercio superior de la pared dorsal del útero)mediante la introducción del trofoblasto en el endometrio uterino. El embrión humano es endocrinológicamente activo antes de la implantación; produce estrógenos que tienen un efecto local sobre el endometrio y gonadotrofina cariónica humana (HCG), la cual estimula al cuerpo lúteo y éste así, continúa la producción de estrógenos y progesterona. Esto impide la menstruación y protege, de ésta manera al embarazo. Una vez realizada la implantación en los tejidos del endometrio, el embrión es rodeado MEMV -16-

26 por vasos sanguíneos rotos y por la sangre llena de nutrientes que escapa de ellos; en ese momento, la sangre materna entra en contacto directo con el trofoblasto embrionario, al implantarse el embrión comienzan a formarse las membranas extraembrionarias; El saco vitelino, no tiene vitelo, la primera segregación de células dentro de la masa celular interna forma el hipoblasto. Sobre el hipoblasto se encuentra el epiblasto, que contiene las células que generarán al embrión. Dentro del epiblasto se forma el Amnios que encerrará a la cavidad amniótica. El corión representa la porción embrionaria de la placenta y permite al feto tomar oxígeno y nutrientes de la madre, también es capáz de secretar hormonas que ayudan al útero materno a retener el embrión y de producir reguladores de la respuesta inmune que evitan el rechazo materno del embrión. Alrededor del día 14 comienzan a formarse las vellosidades coriónicas que constituirán la placenta madura, la cual otorgará una enorme superficie de intercambio. En los seres humanos la alantoides es un saco vestigial que se origina alrededor del día 16 del desarrollo. A continuación se analizará cada uno de éstos anexos: Saco vitelino 4 : aquí se almacena el vitelo que nutre al embrión. Amnios 5 : es una delgada membrana que cubre el embrión, dejando una cavidad llena de líquido a su alrededor, la cavidad amniótica. La función de la cavidad y del líquido amniótico es amortiguar los golpes, permitir los movimientos del feto y protegerlo de la desecación. Alantoides 6 : es muy importante en reptiles y aves, debido a que acumula los productos de desecho metabólico del embrión. En los humanos no tiene importancia, ya que los desechos son eliminados a través de la madre, y sólo sirve para dar vasos sanguíneos a la placenta. Corión 7 : recubre totalmente el embrión y el resto de los anexos. Cordón umbilical 8 : tiene forma tubular, y relaciona al embrión y luego al feto con la placenta. Está formado por vasos sanguíneos, venas, arterias, saco vitelino y alantoides. Los vasos sanguíneos se encargan del transporte de sustancias que entran (nutrientes, oxígeno, etc.) y salen (desechos metabólicos) del embrión o feto. 4, 5, 6, 7, 8 (Fuente: Embriología Clínica Moore, Persaud, Editorial Mc-Graw Hill) MEMV -17-

27 La placenta: Es una masa discoide de tejido esponjoso que se origina a partir de la interacción entre el endometrio y el corión extraembrionario, dando un aspecto de frondoso y está ricamente irrigada por ambos. De ésta manera se distinguen dos partes de la placenta: una fetal derivada del corión, y otra materna. La barrera placentaria está formada por las paredes de los vasos sanguíneos fetales, el mesodermo embrionario, el citotrofoblasto y el sinciciotrofoblasto. A partir del cuarto mes sólo queda el primero y el último de los constituyentes de ésta barrera. Las funciones de la placenta son básicamente dos: Una es intercambiar sustancias nutritivas y de desecho entre la madre y el feto. La otra es producir hormonas como la gonadotrofina coriónica, que mantiene el embarazo durante los primeros tres meses, estrógeno y progesterona, secretados en forma creciente, y somatrotofina coriónica o lactógeno placentario que actúa como la hormona del crecimiento y prolactina, aumentando, además, la prioridad del feto por la glucosa. En los mamíferos el desarrollo de la placenta es esencial para el proceso fisiológico normal del feto. Sin embargo, los sistemas circulatorios extraembrionarios y maternos no están conectados de manera directa, ésto impide que se mezclen las células sanguíneas de la madre y del embrión. MEMV -18-

28 Desde la placenta, se proyectan numerosas vellosidades coriónicas digitiformes al espacio de la sangre materna en la pared del útero. La sangre que llena éstos espacios de la placenta procede de ramificaciones de la arteria uterina. A través de la delgada barrera que separa la sangre materna de la fetal, ocurre intercambio de diversas sustancias: nutrientes solubles, oxígeno, agua y sales que pasan a la vena umbilical desde la sangre de la madre. El dióxido de carbono y los desechos nitrogenados, llevados a la placenta por las arterias umbilicales, pasan al torrente sanguíneo de la madre. Algunas sustancias tóxicas atraviesan fácilmente la placenta y también lo hacen algunas drogas. La permeabilidad de la placenta a diferentes sustancias depende del peso molecular de esas sustancias. Aunque la placenta teóricamente previene el pasaje de microorganismos desde la madre al feto, algunos patógenos pueden provocar en el feto enfermedades graves. Los virus atraviesan fácilmente la placenta y también pueden causar enfermedades severas en el feto o embrión. Así, la placenta es el órgano excretor del embrión, y es, asimismo, su superficie respiratoria y su fuente de nutrición. - Gastrulación: La formación de la blástula es seguida por un proceso denominado gastrulación, a través del cual se origina el intestino primitivo y se desarrollan las tres capas germinativas de tejido embrionario: una capa interna (endodermo), una capa media (mesodermo) y una capa externa (ectodermo). Cada una de éstas tres capas germinativas de la gástrula está destinada a producir tejidos y órganos específicos. A medida que continúa el desarrollo se produce un desplazamiento o migración de las células embrionarias hacia el blastocele, produciendo una invaginación que comienza a disminuir el tamaño de la cavidad blastocélica, el punto de entrada de éstas células determina una abertura que se denomina blastoporo, el cual está regulado genéticamente. Al mismo tiempo que comienza a desaparecer el blastocele se está MEMV -19-

29 formando una nueva cavidad llamada Arquenterón, que más tarde se convertirá en el tubo digestivo y el blastoporo en el ano. Como resultado de los movimientos y divisiones celulares que ocurren durante la gastrulación se forman las 3 capas germinativas de tejido embrionario mencionadas anteriormente y se establece el eje anteroposterior del embrión. Hacia el final de la gastrulación, comienza a aparecer los primeros signos visibles de diferenciación. El cordamesodermo, una lámina de células mesodérmicas, ha formado la notocorda y el ectodermo neural ha comenzado a engrosarse, formando la placa neural. Capas germinativas del tejido embrionario MEMV -20-

30 - Organogénesis: Es una de las últimas etapas del desarrollo embrionario, después de la segmentación y de la gastrulación, la organogénesis comienza con la interacción inductiva entre el ectodermo y el cordamesodermo subyacente. En ella cada capa embrionaria se va diferenciando y los distintos órganos del embrión se van formando. Terminada la etapa de organogénesis el embrión tiene todos los rasgos humanos y todos los sistemas de órganos constituidos, ésto es hacia el final del tercer mes de embarazo. A partir de ese instante y hasta el nacimiento se habla de feto, después del tercer mes en adelante el feto crece, engorda y madura. El nacimiento ocurre, en promedio, 266 días después de la fecundación. La etapa embrionaria se extiende desde la fertilización hasta los 90 días de gestación, en que el embrión se reconoce como el de un primate y pasa a ser llamado feto. Esquema simplificado del proceso del desarrollo embrionario: MEMV -21-

31 Qué es un embrión? Humano en desarrollo en su etapa temprana. Se extiende hasta ocho semanas de gestación, solo funciona el corazón y la circulación Qué es un feto? Es el desarrollo después del periodo embrionario (novena semana hasta el parto), tiene aspecto casi humano; cuando se han empezado a formar tejidos y órganos determinados. Un organismo en desarrollo necesita de: Nutrientes que le proporcionen energía, y reservas para que se desarrolle y crezca. Humedad que impida su desecación. Protección contra el medio ambiente Formas de crear un embrión en un laboratorio. Básicamente, hay tres maneras de hacer un embrión: Una forma, es la reproducción sexual, en la cual un niño recibe la mitad de sus genes de su madre (en su óvulo) y la mitad de los genes de su padre (en el esperma). Veamos gráficamente como se explica esto: Otra forma de crear un embrión es a través de una técnica llamada, clonación por transferencia nuclear: se trata de una forma de reproducción asexuada, ésta técnica combina una celda (de la paciente que necesita la terapia de células madre) con un óvulo donado. Se extrae el núcleo del óvulo y se reemplaza con el núcleo de la célula del paciente. Este óvulo modificado es estimulado por químicos o corrientes eléctricas para comenzar la división celular, el embrión resultante lleva el material genético del paciente, lo que reduce significativamente el riesgo de que su cuerpo rechace las células madre una vez que se implantan. Es decir todos los genes del niño vendrán de una célula de un sólo individuo. MEMV -22-

32 Y por último, conocemos la partenogénesis, que es similar a la clonación. Crea un bebé a partir de un óvulo no fertilizado. Conforme se vaya desarrollando éste trabajo daremos a conocer, más adelante el término clonación, ya que podemos referirnos a la gemelación o a la transferencia de material nuclear y que tipos de clonación conocemos. MEMV -23-

33 2.1.2 Células madre adultas o somáticas Estas células son multipotenciales, es decir, son capaces de originar las células de un órgano específico tanto en el embrión como en el adulto ya formado. Son células especializadas que están restringidas en su capacidad de diferenciación, cuya función es generar nuevas células que reemplacen a otras que se perdieron por procesos normales, por daño hístico o por enfermedad. Por el gran potencial que poseen y quizás por las mayores facilidades que las células embrionarias, puesto que se pueden partir de células del propio individuo y por tanto con la misma carga genética, evitando así manipular y destruir embriones. Estas células madre se encuentran tanto en tejidos como órganos adultos, entre ellos tenemos: médula ósea, sangre periférica, sangre del cordón umbilical, cerebro, médula espinal, grasa, pulpa dentaria, vasos sanguíneos, músculo cardiaco y esquelético, piel, tejido conjuntivo, córnea, retina, hígado, conductos pancreáticos, folículo piloso, tejido gastrointestinal, pulmón, etc. 2.2 Tipos de células madre de la médula ósea Las células madre adultas suelen originar tipos celulares propios del tejido en el cual residen. Qué es la médula ósea? La médula ósea es un material blando parecido a una esponja que se encuentra en el interior de los huesos. Es la médula ósea el órgano en el que mejor se conoce la función de éstas células madre, como una fuente inagotable para la regeneración de las poblaciones celulares de la sangre. El ejemplo más notable son las células madre hematopoyéticas de la médula ósea, las cuales son inmaduras capaces de originar todos los tipos celulares de la sangre (glóbulos rojos: transportan el oxígeno, glóbulos blancos: combaten la infección, y plaquetas: ayudan a que coagule la sangre) y del sistema inmune. Se han descrito diferentes tipos de células madre en la médula ósea: hematopoyéticas (HSC), mesenquimales (MSC), las Side Population Cells (SPC), y las células progenitoras adultas multipotenciales (MAPC). MEMV -24-

34 2.2.1 Células madre hematopoyéticas (HSC) o (CMH) Las células madre hematopoyéticas de la médula ósea son las encargadas de la formación de todas las células sanguíneas y el sistema inmunológico, son las más conocidas y empleadas de las células madre adultas. Se definen como aquellas que son capaces de reconstituir a largo plazo todos los linajes hematopoyéticos cuando son trasplantadas a receptores sometidos a un tratamiento mieloablativo que permita su injerto, salvando así miles de vidas de pacientes con hemopatías malignas y enfermedades hereditarias. Así como también son capaces de diferenciarse en hepatocitos y contribuir a la regeneración hepática, convirtiéndose en una herramienta insustituible para un sin fin de terapias celulares y aplicaciones en medicina regenerativa. Durante el desarrollo embrionario humano las primeras CMH aparecen en el saco vitelino hacia las 2 semanas de vida, aunque las primeras que tienen capacidad de repoblación se originan en el interior del propio embrión, primero en la esplacnopleura paraaórtica y posteriormente en la región aorta-gonadal-mesonefros (AGM). A partir de la sexta semana el principal órgano hematopoyético es el hígado, y lo seguirá siendo hasta poco antes del parto, produciéndose la migración de las CMH hacia la médula ósea (y ello explica que la sangre del cordón umbilical durante el período perinatal contenga progenitores hematopoyéticos), que será el lugar que albergará la hematopoyesis adulta definitiva. Por tal razón las CMH se encuentran en la misma médula, en sangre del cordón umbilical, en sangre periférica o hígado fetal, etc. Las CMH han sido identificadas tanto in vitro como in vivo por varios laboratorios, algunos trabajos in vivo han puesto de manifiesto que las CMH además de su potencial hematopoyético pueden contribuir a la angiogénesis y a la vasculogénesis, de tal forma que las células que expresan el marcador de superficie CD 34+ no solo contiene progenitores hematopoyéticos sino también progenitoras endoteliales (EPC). MEMV -25-

35 En general las CMH, no expresan marcadores específicos de línea (lin-), CD38-, c- kitlo, Thy 1+. Pero si expresan marcadores de superficie (CD34; CD45 o CD14), basándose en que las células ovales (células madre hepáticas) expresan marcadores de superficie tradicionalmente asociados a CMH (c-kit, flt-3, Thy-1 y CD 34), han sugerido que éstas podrían diferenciarse a células ovales y hepatocitos Células madre mesenquimales (MSC) o (CMM) La médula ósea contiene asimismo células madre mesenquimales (MSC), denominadas también células madre estromales, constituyen una población totalmente diferente de las células madre hematopoyéticas, y su papel es contribuir a la regeneración de los tejidos mesenquimáticos (hueso, cartílago, músculo, ligamento, tendón, tejido adiposo y estroma). Las MSC expresan distintos marcadores de superficie que han permitido identificar y aislar éste tipo de células tales como: SH2, SH3, CD29, CD44, CD71, CD90 y CD106. Estas células no expresan antígenos de superficie típicos de las CMH, como CD34, CD45 o CD14. Estas células son capaces de diferenciarse a tejidos mesodérmicos funcionales como osteoblastos, condroblastos, adipocitos y mioblastos esqueléticos, respectivamente. Las MSC han sido identificadas tanto in vitro como in vivo, donde varios grupos afirman haber conseguido diferenciar MSC a células derivadas del neuroectodermo basándose en la adquisición de ciertos marcadores de origen neuronal por parte de dichas células cuando son sometidas a sistemas de cultivo específicos. Sin embargo a pesar de su multipotencialidad mesodérmica y de su habilidad para diferenciarse a neuroectodermo, las MSC no se diferencian a tejido derivado del endodermo y, por tanto no se pueden considerar células madre pluripotenciales. Las MSC constituyen un modelo muy útil en aplicaciones clínicas para diferentes enfermedades, tanto en terapia regenerativa como en terapia genética. MEMV -26-

36 2.2.3 Células Side Population (SPC) Estas células han sido aisladas tanto a partir de la médula ósea como de músculo, utilizando técnicas de citometría de flujo (FACS). Las SPC son capaces de diferenciarse a células madre hematopoyéticas en humanos y otras especies. Algunos grupos describen que la SPC podrían dar lugar otros tipos de células especializadas e integrarse en distintos tejidos in vivo Células progenitores adultas multipotenciales (MAPC) A ésta población celular de la médula ósea se les consideran como auténticas células pluripotenciales, con una capacidad de diferenciación muy similar a la de las células madre embrionarias. Las MAPC han sido aisladas a partir de médula humana, capaces de proliferar in vitro más de 120 divisiones celulares, sin ningún aparente envejecimiento, ya que mantienen niveles altos de telomerasa durante todo el tiempo de cultivo. Estas células no expresan marcadores de superficie CD34, CD44. MHC I, MHC II, CD45 y c-kit; expresan niveles bajos de: Flk-1, Sca-1 y Thy-1 y niveles altos de SSEA-4. Al igual que en las células madre embrionarias, en las MAPC se detecta la activación de los factores de transcripción Oct-4 y Rex-1, factores que son necesarios para mantener la célula en un estado proliferativo e indiferenciado. In vitro las MAPC pueden ser inducidas a diferenciarse a tejidos derivados del mesodermo como: hueso, cartílago, adipocitos, músculo esquelético, estroma hematopoyético o endotelio. Estas células también han sido capaces de diferenciar a hepatocitos y funcionar como tales; ya que son capaces de producir urea, albúmina, inducir al citocromo p450 con fenobarbital y almacenar glucógeno. La diferenciación de las MAPC a tejidos derivados del ectodermo como: neuronas, astrocitos, y oligodentrocitos también ha sido demostrada in vitro, no sólo fenotípicamente sino también funcionalmente. 2.3 Ventajas y desventajas de las células madre embrionarias y adultas. Células madre embrionarias: Poseen ventajas y desventajas para el uso terapéutico. Ventajas: Estas células son: o Flexibles: Poseen el potencial de formar cualquier célula del cuerpo. o Inmortales: Un linaje celular puede potencialmente suministrar una cantidad infinita de células con características definidas. o Fácilmente obtenibles: Los embriones humanos pueden ser obtenidos de las clínicas de fertilidad. Desventajas: Ellas pueden: o Ser difíciles de controlar: El método para inducir el tipo de célula para tratar una patología en particular debe ser definido y optimizado. MEMV -27-

37 o Entrar en conflicto con el sistema inmune del paciente: Es posible que las células trasplantadas difieran en su perfil inmune de las del recipiente y que sean entonces rechazadas. o Ser éticamente controversiales: Las personas que creen que la vida comienza en el momento de la concepción dicen que el llevar a cabo investigaciones en embriones humanos no es ético, aún cuando el donante dé su consentimiento. Las células madre adultas: También poseen características tanto buenas como difíciles para el uso terapéutico. Ventajas: Estas células: o Son menos prolíferas y versátiles que las células embrionarias. o Ya están más o menos especializadas: la inducción puede ser más sencilla. o Son inmunológicamente resistentes: Los recipientes que reciben los productos de sus propias células madre no experimentan el rechazo inmunológico. o Son mucho más flexibles: Las células madre adultas pueden ser usadas para formar células especializadas de otros linajes. o Tienen una disponibilidad variada: Algunas células madre adultas son de obtención factible, más sencillas y menos costosas, mientras que cosechar otras, como por ejemplo, las células madre neurales (del cerebro), puede ser peligroso para el donante. Desventajas: Ellas pueden: o Estar disponibles en cantidades mínimas: Es difícil obtenerlas en grandes cantidades. o Finitas: Ellas no viven tan largo bajo cultivo como las células madre embrionarias. o Genéticamente inadecuadas: Las células madre cosechadas pueden llevar consigo mutaciones que causan enfermedades o que pueden dañarse durante la experimentación. 2.4 Clasificación de las células madre según la capacidad de diferenciación En función de su capacidad para producir tejidos diferentes las células madre se clasifican en: totipotentes, pluripotentes y multipotentes. Esta potencialidad representa en determinadas condiciones la capacidad y posibilidad de diferenciación celular dependientes de su estado de desarrollo. MEMV -28-

38 Células madre totipotentes: Las células madre totipotentes son aquellas que en las condiciones apropiadas son capaces de formar un individuo completo, pues pueden producir tejido embrionario (como por ejemplo las tres capas embrionarias, el linaje germinal y los tejidos que darán lugar al saco vitelino) y extra-embrionario (como la placenta). Es decir pueden formar todo los tipos celulares. Así, en el ciclo evolutivo posfecundación, el cigoto u óvulo fertilizado se considera una célula totipotente capáz de dar origen a todo el organismo. Igual sucede con la etapa siguiente de mórula, en que todas las células son totipotentes, el ejemplo más claro son las células madre embrionarias. Cualquier célula totipotente colocada en el útero de una mujer tiene la capacidad de originar un feto y un individuo nuevo. Células madre pluripotentes: Las células madre pluripotentes son las que tienen la habilidad de diferenciarse a tejidos procedentes de cualquiera de las 3 capas embrionarias; aunque éstas células por sí solas no pueden formar un organismo completo, ya que necesitan el trofoblasto. Pero sí pueden formar todos los tipos de células y tejidos del organismo. En ésta categoría estarían las células provenientes de la masa celular interna del blastocisto conocidas también como células madre embrionarias, las células madre germinales, las procedentes de tumores de células germinales y las células madre del tejido fetal obtenido de embarazos terminados. o Pluripotencia: Las células madre pueden diferenciarse in vivo como in vitro en una gran diversidad de tipos celulares. - In vivo; dicha multipotencia se manifiesta cuando al incorporar células madre en blastocistos pueden dar origen a cualquier tejido u órgano. - In vitro; pueden contribuir igualmente, con las señales adecuadas, a diferentes líneas celulares de las tres capas embrionarias (ecto-, meso- y endodermo). Este es el campo donde más se está MEMV -29-

39 investigando actualmente, por su relevancia para la clonación terapéutica, como veremos. Es importante destacar que para que una célula madre pueda considerarse pluripotencial tiene que cumplir ciertas condiciones: En primer lugar, una única célula debe ser capáz de diferenciarse a células especializadas procedentes de cualquier capa embrionaria. En segundo lugar, demostrar la funcionalidad in vitro como in vivo de las células diferenciadas. Finalmente, que se produzca un asentamiento claro y persistente de éstas células en el tejido diana, tanto en presencia como en ausencia de daño en los tejidos en los cuales se injerta. Los embriones, durante todo su desarrollo fetal, son especialmente ricos en células madre pluripotentes. Células madre multipotentes: Las células madre multipotentes, se definen como aquellas que tienen la capacidad de generar células, pero sólo del tipo celular del tejido al que pertenecen o residen. Estas células existen, y están presentes en la mayoría de los órganos de la economía corporal del adulto, y conviviendo en su órgano con el resto de las células diferenciadas, tiene MEMV -30-

40 una propiedad única: dar lugar a los distintos tipos celulares de la misma capa o linaje de origen embrionario. Por ejemplo: una célula madre mesenquimal de médula ósea, al tener naturaleza mesodérmica dará origen a células de esa capa como: miocitos, adipocitos u osteocitos, entre otras, con el fin de renovar las poblaciones de células que van envejeciendo. Se encuentran en algunos tipos de células madre adultas, siendo el más típico el caso de las células madre hematopoyéticas (forman las células de la sangre). MEMV -31-

41 Esquema simplificado de la clasificación de células madre según la capacidad de diferenciación En resumen, las células madre totipotentes tienen la capacidad de desarrollar un embrión completo; las pluripotentes pueden dar origen a cualquier tipo celular, y las multipotentes dan origen a los distintos tipos celulares del órgano o tejido del que proceden. MEMV -32-

42 CAPÍTULO III FUENTES PARA LA OBTENCIÓN DE CÉLULAS MADRE 3.1 Generalidades: Debido al enorme impulso que tiene la biomedicina en la actualidad y, tras las enormes perspectivas que existen con relación a las células madre, es esencial solventarnos en una investigación seria y continuada, que podrá contribuir a medio o largo plazo a determinar el uso clínico principal de éstas células madre como una fuente de células donantes, las cuales son usadas en el reemplazo de células durante las terapias de trasplante. Las células madre pueden ser obtenidas de varias fuentes, independientemente de su estadío, las más empleadas en biología son las células madre embrionarias y las adultas, que poseen características en común, así como también algunas diferencias significativas. 3.2 Fuentes de células madre adultas Según algunos científicos, la posibilidad de trabajar con células madre de adulto es mucho más factible, ya que no genera controversias y además ofrece mejores beneficios. Fetos abortados: los fetos humanos de desarrollo temprano procedentes de abortados espontáneos o de abortos voluntarios, contienen células madre, las cuales pueden ser cosechadas, para la investigación con fines terapéuticos. Cordones umbilicales: este tejido post-parto posee un gran potencial para la investigación. Tejidos u órganos adultos: La existencia de células madre adultas se encuentran en la mayor parte de tejidos u órganos provenientes de adultos vivos mediante cirugía, entre ellos: médula ósea (hematopoyético), sangre periférica, grasa subcutánea, pulpa dentaria, vasos sanguíneos, tejido conjuntivo, hígado, páncreas, folículo piloso, tejido gastrointestinal, pulmón, etc. No genera controversias. Cadáveres: el aislamiento y supervivencia de células progenitoras neurales de tejidos post-mortem (hasta 20 horas después de la muerte) ha sido reportado y provee una fuente adicional de células madre humana. 3.3 Otras fuentes de células madre adultas Además, los científicos han logrado aislar y cultivar células madre adultas de diferentes tejidos del cuerpo humano donde su existencia estaba descartada como: sistema nervioso central (células neurales), músculo esquelético, músculo cardiaco, epidérmico, corneales, células madre pluripotenciales inducidas (ipscs, Induced pluripotent stem cells) y pulpa dental; de igual manera no genera controversias. MEMV -33-

43 De tal menara, cada vez es más evidente que las células madre adultas derivadas de éstos órganos no sólo pueden generar células maduras de dicho tejido, sino también tejidos derivados de otras capas embrionarias. Células madre neurales: La existencia de células madre neurales en el sistema nervioso central se dedujo a partir de los hallazgos en las regiones del cerebro adulto, tales como el hipotálamo y el bulbo olfatorio, que producían neuronas maduras, que a lo largo de toda la vida se están proliferando y dando lugar tanto a nuevas neuronas como a células gliales. Las células madre neurales en cultivo son multipotenciales las cuales forman estructuras denominadas neuroesferas y representan agregados de células heterogéneas capaces de autorenovarse y diferenciarse tanto a neuronas maduras, como a astrocitos y glía. Los estudios in vivo en modelos experimentales han demostrado que las células madre neurales o neuroesferas, al ser trasplantadas en diferentes regiones del cerebro, son capaces de adoptar las características del nuevo microambiente e integrarse con el resto de células. Las células madre neurales poseen también la capacidad in vitro de diferenciarse en células endoteliales en ausencia de fusiones celulares y por tanto demostrando un grado de versatilidad importante. El descubrimiento de las células madre cerebrales ha abierto expectativas hasta hace poco tiempo impensables y que se están investigando activamente. Células madre de origen muscular esquelético: Estas células se conocen como mioblastos esqueléticos que pueden identificarse de forma prospectiva. Además se denominan también como células satélites y, aunque normalmente se encuentran en estado quiescente, cuando se produce un daño muscular son capaces de proliferar y diferenciarse con el objetivo de reponer las fibras dañadas. Su potencial está limitado a la producción de nuevas fibras musculares, sin embargo a través de la manipulación genética se pueden convertir MEMV -34-

44 en células progenitoras de aspecto pluripotencial, con la capacidad de diferenciarse a cualquier otro tipo de tejido. Además, es posible identificar en el músculo esquelético otros tipos de células madre basándose en su capacidad de adhesión y proliferación y que se han denominado MDSC (muscle derived stem cells). La potencialidad de éstas células es muy superior a la de las clásicas células satélite, ya que pueden mantenerse en cultivo durante más de 60 divisiones celulares sin anormalidades cromosómicas, y son capaces de diferenciarse in vitro e in vivo a endotelio, músculo y células del linaje neuronal. Células madre del músculo cardíaco: Se pueden aislar del músculo cardíaco células madre multipotenciales capaces de diferenciarse in vitro e in vivo a cualquiera de los tejidos necesarios para reconstituir un corazón dañado, esto es, endotelio, músculo liso y músculo cardíaco. El hecho más sorprendente es de que dichas células son fácilmente identificables en el corazón gracias a la expresión de c-kit junto con la ausencia de expresión de marcadores específicos de línea (c-kit + lin-). Células madre epidérmicas (en la piel): La epidermis humana está constituida por múltiples capas de queratinocitos. En su capa basal se localizan dos tipos de queratinocitos con capacidad proliferativa: células MEMV -35-

45 madre epidérmicas con una capacidad proliferativa ilimitada y células amplificadoras transitorias o TAC, con una capacidad proliferativa más limitada. Es posible identificar las células madre epidérmicas, y se conocen con bastante precisión los mecanismos que regulan la proliferación y diferenciación de las células madre de la epidermis. El potencial está, sin embargo, bastante restringido a producir células epidérmicas (queratinocitos y melanocitos). De la epidermis humana se han aislado células madre con capacidad de diferenciarse a células especializadas procedentes de dos capas embrionarias distintas. Estas células pueden mantenerse en cultivo durante más de 12 meses sin diferenciarse, y puede inducirse la diferenciación in vitro a neuroectodermo (neuronas y células de la glía) o a linajes mesodérmicos (adipocitos y músculo liso). Su potencial de diferenciación a tejidos derivados del ectodermo y mesodermo ha sido demostrado a nivel clonal, pero no existen pruebas de una multipotencialidad in vivo y tampoco que los tejidos diferenciados sean funcionales. Además, el porcentaje de las células con características morfológicas neuronales o mesodérmicas es inferior al 10%. Células madre corneales: Las células madre corneales se encuentran en la región del limbo corneal. Estas células, que se encuentran en la zona de transición entre la córnea y la esclerótica, tienen todas las características de las células madre, ya que poseen una gran capacidad de renovación, que se mantiene a lo largo de la vida, y son capaces de originar células hijas que pueden sufrir un proceso de diferenciación terminal a células especializadas. Sin embargo, no se ha podido demostrar que éstas células sean pluripotentes y parece que sólo dan lugar a células del epitelio corneal y conjuntival. Actualmente no existe un marcador biológico definitivo de las células madre del limbo corneal, aunque se han propuesto varios, como la alfa-enolasa y, más recientemente, el factor de transcripción p63, aunque ciertamente éstos antígenos pueden aparecer en otras células. MEMV -36-

46 Células madre pluripotentes inducidas (ipscs, Induced pluripotent stem cells) Las (ipscs) son células somáticas genéticamente reprogramadas a comportarse como células madre embrionarias. Cumplen con los criterios de células pluripotenciales y su grado de semejanza con las células madre de origen embrionario es mucho mayor, y por tanto pueden dar lugar a cualquier tipo celular. Estudios recientes confirman que los cardiomiocitos derivados de ipscs son muy parecidos a los derivados de células madre embrionarias. Esto tiene también una proyección futura muy importante en el campo de trasplantes cardiacos por las limitaciones de órganos existentes. Células madre a partir de la pulpa dental: Recientemente los científicos descubrieron una fuente única de células madre adultas en los dientes de leche, los dientes temporales que los niños comienzan a perder alrededor de los 6 años, contienen en la pulpa dental remanente una fuente rica en células madre. Los investigadores dicen que éste descubrimiento insospechado podría tener implicaciones importantes porque las células madre se mantienen vivas dentro del diente por un corto tiempo luego de que se cae. De acuerdo a los científicos, éstas células madre en los dientes son únicas, comparadas respecto de otras células madre adultas en el cuerpo, probablemente son remanentes de una etapa temprana del desarrollo del feto. MEMV -37-

47 Los científicos nombraron a éstas células como SHED, sigla en inglés que significa células madre de dientes deciduos exfoliados. El término dientes deciduos es el nombre formal para lo que la mayoría de las personas llama coloquialmente dientes de leche. Los niños desarrollan normalmente 20 dientes deciduos, que aparecen luego de los 6 meses de vida y generalmente son reemplazados, un diente a la vez, entre los 6 y los 12 años. Estas células crecen rápidamente en cultivo, y con un manejo adecuado en el laboratorio, tienen el potencial de inducir la formación de dentina, hueso, y neuronas. Si los estudios subsecuentes confirman éstos hallazgos iniciales, los científicos especulan que han logrado identificar una fuente importante y fácilmente accesible de células madre que podrían ser manipuladas para reparar dientes dañados, inducir la regeneración de hueso y tratar enfermedades neuronales. 3.4 Fuentes de células madre embrionarias Las células madre embrionarias pueden obtenerse de varias fuentes: Embriones de repuesto: las células madre pueden provenir de líneas celulares embrionarias ya existentes, que han sido almacenados en clínicas de fertilidad y que no fueron utilizados por las parejas donantes para la concepción de niños. Embriones sobrantes: resultantes de la fecundación in vitro (FIV), congelados en los centros de reproducción asistida. Embriones de propósito especial: éstos son embriones creados exclusivamente in vitro a partir de donantes de gametos (bancos de esperma y óvulos) para el propósito específico de obtener células madre. Embriones humanos clonados: éstos son embriones clonados en laboratorios a partir de una célula humana adulta cualquiera, mediante técnicas de transferencia somática nuclear, con el fin de cosechar sus células madre, convirtiéndose en prometedoras candidatas para futuras terapias. MEMV -38-

48 Cada uno de éstos métodos de obtención tiene una valoración moral distinta entre la población. La más aceptada es la obtención de células madres a partir de líneas celulares embrionarias ya existentes, dado que ya existen. Los embriones provienen en muchos casos de la fase de rutina de la fecundación in vitro (FIV). En todos éstos casos los embriones humanos han de ser destruidos para obtener las células madre, que luego se cultivan en el laboratorio. Líquido amniótico: Gracias a los últimos avances se ha demostrado que el líquido amniótico contiene células de tejidos embrionarios y extra embrionarios diferenciadas y no diferenciadas derivadas del ectodermo, del mesodermo y del endodermo. Según el momento de la gestación en que se encuentre, varía su tipología y características. Las células madre de líquido amniótico se expanden fácilmente en cultivo, mantienen la estabilidad genética y se pueden inducir a la diferenciación y formación de nuevas células. Por eso representan una nueva fuente de células que podría tener múltiples aplicaciones en ingeniería de los tejidos y en la terapia celular, sobre todo para el tratamiento de anomalías congénitas en el periodo perinatal. Las células madre del líquido amniótico no presentan controversia ética y pueden conservarse para uso propio. Partenogénesis: Este proceso reproductivo es similar a la clonación, puede ser inducido en mamíferos mediante métodos químicos o físicos in vitro. Como resultado de ésta activación, se obtiene una masa celular denominada parthenote de las que se pueden aislar células pluripotenciales. Esta técnica sólo es aplicable en mujeres, sin embargo, recientes investigaciones lograron, activar óvulos humanos no fecundados, mediante ésta técnica lo cual podría ser en futuro próximo una fuente sin controversias éticas para la consecución de células madre. MEMV -39-

49 3.5 Obtención de muestras Las células madre pueden ser de fácil como de difícil obtención, dependiendo exclusivamente del tipo de muestra a ensayarse Obtención de células madre embrionarias Las células madre embrionarias humanas se pueden obtener (en países cuya legislación lo permite) de embriones resultantes de procesos de fertilización in vitro que no han sido empleados con ese fin y son donados por los progenitores para investigación científica. Las células madres se extraen de embriones que se encuentran en un estado temprano de su desarrollo de 5-14 días de formación, denominados blastocistos, con aproximadamente células. El blastocisto luego de ser destruido (método corriente), sus células son separadas de forma independiente para luego mantenerlas en un envase de cultivo celular (placas petri con medio nutritivo), allí se multiplican hasta que, luego de seis meses se obtienen millones de células madre embrionarias indiferenciadas (no especializadas) y pluripotentes. De manera controlada y a través de modificaciones en el medio de cultivo se imita lo que sucedería normalmente en el embrión y, de ésta manera, se induce a las células madre a especializarse, deteniendo de tal forma el desarrollo embriónico que conlleva a la creación de un individuo, es por ésto que la investigación con células madre embrionarias genera grandes controversias. MEMV -40-

50 En ciertos casos hay posibilidades de obtener células madre embrionarias de algunos órganos y tejidos del embrión más desarrollado como: sangre, hígado, cerebro, médula ósea, pulmón, etc. Las cuales poseen mayor capacidad de expansión y diferenciación. Métodos de obtención de células madre embrionarias Existen diferentes técnicas para la obtención directa de células madre embrionarias: Embriones crioconservados: Estos embriones son procedentes de los tratamientos de reproducción humana asistida, que cuando se fecundan más de los necesarios pueden ser donados por los pacientes que se someten a éste tratamiento. Estos embriones criopreservados en fase de blastocisto pueden conservarse durante cinco años, según lo reglamenta el R.D. 413/1996. Blastómeros individuales: Con ésta técnica, se consigue no destruir el embrión (método nuevo) se extrae una de las células y se cultiva, logrando obtener dos líneas celulares estables que muestran un cariotipo normal y presentan marcadores característicos de pluripotencialidad. El embrión del que se obtiene ésta célula es completamente viable por lo que se puede implantar en un útero y seguir un desarrollo normal. Activación de ovocitos por transferencia nuclear somática: Consiste en extraer un núcleo de un óvulo no fertilizado y sustituirlo por el núcleo de una célula somática adulta. Al encontrarse en un ambiente propicio el citoplasma del óvulo, éste núcleo es capáz de reprogramarse. Una ventaja de ésta técnica es obtener células madre que contengan la misma dotación genética que el paciente y evitar así problemas de rechazo. MEMV -41-

51 3.5.2 Obtención de células madre adultas Las células madre adultas se pueden obtener de diferentes tejidos como: la médula ósea, el hígado, la piel, grasa, del cordón umbilical o de la placenta de los recién nacidos, entre otros órganos. - Existen unas células madre especiales que forman los componentes de la sangre y el sistema inmunológico, éstas son las células hematopoyéticas, que son de fácil obtención y gran capacidad reproductora, éstas se pueden obtener de la médula ósea, de sangre periférica y de la sangre del cordón umbilical. De todas éstas la sangre del cordón umbilical es la de más fácil obtención y reproducción. MEMV -42-

52 - Sangre del cordón umbilical La sangre del cordón umbilical puede recolectarse únicamente al momento del parto, y no representa dolor ni molestias para el bebé o la madre, por lo que es extraída inmediatamente que la madre da a luz y es criopreservada hasta su posterior utilización. Cuando la placenta es expulsada, se obtiene también sangre de sus venas para realizar pruebas complementarias. También se guarda un pedazo del cordón umbilical y una muestra de sangre de la madre. Las células madre obtenidas del cordón umbilical tiene más beneficios que las que son obtenidas de la médula ósea o de la sangre periférica, porque al ser inmunológicamente inmaduras son más prolíferas (alta compatibilidad con los demás familiares), no tiene el mismo proceso de envejecimiento, ni exposición a virus externos, tienen más plasticidad y no implican ningún riesgo, es decir éstas células poseen cualidades biológicas únicas. Qué ventajas tienen las células madre de cordón umbilical? Se extraen de forma sencilla, indolora y sin ningún riesgo para la madre y el hijo. Sus propiedades son similares a las embrionarias, pero, a diferencia de éstas, ni su obtención ni su empleo en medicina suscitan problemas éticos. Tienen mayor plasticidad que las células madre de la médula ósea. Poseen un alto potencial para el tratamiento de enfermedades, especialmente en medicina regenerativa, ya que los tejidos que crecen a partir de células madre del propio organismo no sufren rechazo por parte del sistema inmunitario. Cuando se utilizan como donación terapéutica, se aceptan mucho mejor que las células madre de la médula ósea, tienen un buen nivel de tolerancia, incluso en los casos en los que haya una ligera incompatibilidad de tejidos. Suelen estar libres de virus, bacterias y células tumorales. MEMV -43-

53 - Células madre de la médula ósea Este tipo de células se obtienen mediante aspiración de sangre de la médula con anestesia local o general. Se insertan unas agujas en la piel en el área sobre el hueso pélvico (hueso de la cadera), o en raros casos, el esternón (el hueso del pecho) hasta llegar a la médula ósea para extraerla del hueso. Todo éste proceso de obtención lleva alrededor de una hora. El aspirado es centrifugado y filtrado para remover agregados de plaquetas y espículas de hueso. El remanente de células mononucleares, en el que se encuentran las células madre progenitoras, se puede usar directamente en la terapia, criopreservarlas hasta que se necesiten o pueden ser colocados en medios de cultivo especiales para células endoteliales donde pueden crecer, desarrollarse y purificarse. Por medio de éste proceso se aumenta el número de células madre disponibles y su efectividad terapéutica. Esto es de suma importancia, ya que existe un número crítico de células madre que tienen que ser inyectadas para que el tratamiento sea efectivo. - Células madre de sangre periférica Estas células madre se obtienen del torrente sanguíneo del donante, mediante un procedimiento llamado aféresis o leucocitaféresis, para luego ser trasplantadas. Durante 4 o 5 días antes de la aféresis se puede administrar al donante un medicamento para aumentar el número de células madre que entran en el torrente sanguíneo. Durante la aféresis, se extrae la sangre por una vena principal del brazo o por un catéter venoso central (un tubo flexible que se coloca en una vena principal del cuello, del pecho o de la ingle). La sangre pasa por una máquina que separa las células madre. La sangre que queda se regresa al donante y se guardan las células que se hayan obtenido. La aféresis se lleva, por lo general, de 4 a 6 horas. Las células madre se congelan entonces hasta que se den al receptor. MEMV -44-

54 - Células madre de la grasa Las células madre de tejido adiposo acumuladas en muslos fornidos y barrigas flácidas son de fácil y segura obtención mediante el método de liposucción. Estas células grasas son relativamente abundantes e inagotables (constituyen el 1-2 % de las células totales del tejido) y muy sencillas para trabajar, que las que habitualmente se extraen de la piel y se utilizan para crear las células madre pluripotentes inducidas (IPSC). Estas células son más similares a las células madre embrionarias que los fibroblastos a los que lleva mayor esfuerzo reprogramar. Las células extraídas de los restos de la liposucción no están tan lejos en el sendero de diferenciación, por lo que es fácil devolverlas a un estado inicial. Estas células pueden ser cultivadas in vitro tras 5 7 días y disponer de una cantidad clínicamente usable. De hecho, los fibroblastos, o células cutáneas, deben cultivarse en el laboratorio durante tres semanas o más antes de poder ser reprogramadas, mientras que éstas células madre de la grasa están listas para hacerlo directamente y no producen rechazo ni crecimiento incontrolado. Todas éstas propiedades hacen de ellas uno de los tipos de células madre con mayores posibilidades terapéuticas prácticas en la actualidad. MEMV -45-

55 - Células madre del músculo esquelético Estas células se obtienen a través de una biopsia de la periferia de un músculo esquelético. El espécimen obtenido se cultiva en medios especiales para obtener células madre que se utilizan para desarrollar y reparar tejido esquelético y óseo. - Células madre adultas reprogramadas Estas células se obtienen a partir de la piel de adultos mediante la adición de genes reguladores de la transcripción, se obtienen cultivos de células madre pluripotentes inducidas (ipscs). Estas células llamadas (ipscs) son cultivadas en el laboratorio para desarrollar cualquier tipo de tejido humano. Los tejidos obtenidos contiene la misma información genética del donante por lo que evitan cualquier problema de rechazo en el autotrasplante. MEMV -46-

56 - Obtención de células madre por clonación Los experimentos de clonación que permitieron el nacimiento de la oveja Dolly pusieron de manifiesto la gran plasticidad, insospechada, de las células adultas. Mediante la técnica de clonación (la introducción del núcleo de una célula somáticaadulta en un ovocito al que se le ha extraído previamente el núcleo) se demostró que la información genética del núcleo de una célula adulta podía ser artificialmente reprogramada y desdiferenciada hasta recuperar la información de una célula totipotente capáz de originar un nuevo individuo. De ésta forma, se han podido obtener in vitro células madre con potencial terapéutico a partir de un número pequeño de células diferenciadas del paciente a tratar, sin el problema del rechazo inmunológico que se produce en cualquier trasplante procedente de células donadas. MEMV -47-

57 Aun así, debido al prematuro envejecimiento de la oveja Dolly, la clonación se encuentra en entredicho. Probablemente, el desconocimiento de los procesos de reprogramación de los genes y de su función en el desarrollo morfológico del embrión no permiten, de momento, controlar los procesos bioquímicos y moleculares para superar y corregir las dificultades e incertidumbres que actualmente existen sobre la clonación. MEMV -48-

58 CAPÍTULO IV TÉCNICAS DE RECOLECCIÓN, PROCESAMIENTO, CRIOPRESERVACIÓN Y CULTIVO DE CÉLULAS MADRE PARA TRATAMIENTOS FUTUROS 4.1 Proceso de recolección de las células madre del cordón umbilical El proceso de recolección de células madre es fundamental que se realice con un personal altamente capacitado y certificado, porque ellos son de quienes depende conseguir la mejor y mayor muestra de sangre posible; tal proceso solo puede realizarse con el material de recolección provisto (Kit de extracción), junto con el documento de exención firmado (contrato). PASOS A SEGUIR: Paso 1. Inscripción Es importante que la madre, semanas previas al nacimiento de la criatura, haga contacto (por vía telefónica o por vía ) con el banco de almacenamiento correspondiente y se inscriba, ellos le asesoran sobre el procedimiento y las acciones a seguir en la recolección de la sangre del cordón umbilical (SCU) antes, durante y después del parto. Una vez inscrito éstas entidades especializadas enviarán a los padres el kit de recolección de la SCU de su bebé, con todas las instrucciones necesarias. El kit incluye todo lo que su Médico o Matrona necesita para la recolección, con sus disposiciones pertinentes. MEMV -49-

59 Paso 2. Llevar el Kit al Hospital. Cuando vaya a dar a luz, no olvide llevar el Kit con usted al hospital. El profesional a cargo, de realizar la extracción; médico obstetra o la partera que trabaja con él, tendrá que respetar los pasos detallados en la guía de recolección (técnica), provista por la entidad. Paso 3. Recolección El proceso de recolección de la sangre del cordón umbilical (SCU) sólo podrá realizarse luego de que haya nacido el niño (inmediatamente que la madre da a luz), cualquiera que sea el tipo de parto (por vía vaginal o por cesárea), pero generalmente antes de que la placenta haya sido extraída del útero y el médico no ha cortado el cordón umbilical. La recolección se realiza de forma rápida y eficáz, al momento del parto se punza con una aguja a uno o más vasos sanguíneos del cordón umbilical y la sangre fluye por gravedad a la bolsa de recolección especial. Así como también puede usarse un método alternativo para recolectar la sangre, dentro de los cuales están el de cortar el cordón umbilical y la sangre que contenga en su interior se deposita en una bolsa estéril que contiene anticoagulante que viene con el kit, donde puede conservarse a temperatura ambiente sin necesidad de refrigeración hasta por 24 horas garantizando que el 80% de la muestra permanezca en óptimo estado. MEMV -50-

60 Cuando la placenta es expulsada también puede recolectarse sangre de sus venas para realizar pruebas complementarias, así como también se guarda un pedazo del cordón umbilical y también se tomará una pequeña muestra de sangre de la madre para realizar pruebas de serología (VDRL, hepatitis B y C, HTLV, HIV, CMV, Chagas y Brucelosis), según la regulación que rige y comprobar que no exista la presencia de enfermedades infecciosas que puedan estar presentes también en la sangre del bebé. En el supuesto caso de que se detecten enfermedades infecciosas, automáticamente se realizarán pruebas de confirmación. El momento del nacimiento es la única oportunidad que se tiene para obtener las células madre del recién nacido. Este proceso de recolección es simple y seguro, tarda apenas unos 5 minutos y es absolutamente indoloro tanto para la madre como para el bebé y no representa ningún riesgo para la salud de ambos (madre o niño/a). La cantidad y calidad de células madre que se obtengan del cordón umbilical y de la placenta, generalmente está ligado a la alimentación de la madre y a los cuidados durante el embarazo. La sangre del cordón, es rica en células madre por lo que entre más sangre se recolecte, mayor número de células estarán disponibles para su uso. Entre más células madre estén congeladas, más serán las probabilidades de ser utilizadas en un tiempo futuro. MEMV -51-

61 4.2 Transporte de células madre a la central del laboratorio El proceso de enviar el kit que contiene la sangre del cordón umbilical del bebé como las muestras de sangre materna no es tan complicado. Después de la recolección, las muestras son empacadas con materiales especiales para el transporte, la Matrona o Médico le entregará el kit de su bebé a usted o algún familiar designado. Debe asegurarse que todos los datos estén bien rellenados. Con una simple llamada telefónica a la entidad especializada, ellos enviarán el servicio de mensajería correspondiente (mensajero) y su kit será recogido del hospital, para que luego éste solo tenga que entregarlo en el Aeropuerto, para ser enviado hacia el laboratorio central del banco de almacenamiento, es importante que se haya conservado entre 4º y 10º en unos contenedores especiales para ello. El sistema automatizado de dicha entidad rastreará el kit de su bebé en todo momento hasta que llegue al laboratorio. Recibirá una comunicación del banco contratado tan pronto la muestra sea reciba y comience su proceso. MEMV -52-

62 4.3 Procesamiento de la sangre del cordón umbilical en el laboratorio Una vez que la muestra llega al laboratorio, se debe seguir los siguientes pasos: Primero: Registrar las muestras Al ingresar la muestra al laboratorio, se asigna un código de barras único que permite su identificación y trazabilidad en todo su proceso. Entre las 36 y 48 horas después de la recolección, tanto la muestra de sangre del cordón, como la muestra de sangre de la madre son analizadas y procesadas. Segundo: Analizar las muestras Es importante hacer los análisis en la sangre de la madre para asegurarse de que la sangre del cordón está libre de cualquier material infeccioso. Un laboratorio afiliado, CLIA,(Clinical Laboratory Improvement Amendments), certificado y registrado ante la FDA, registra las pruebas y análisis de la sangre de la madre contra sífilis, hepatitis B y C, HTLV, HIV y CMV. Estas pruebas determinan el estado de la enfermedad y permite a la sangre del cordón ser potencialmente usada por la familia, en el caso de que el resultado de las pruebas sea positivo y exista alguna enfermedad, se realizarán exámenes confirmatorios. El costo de las primeras pruebas está incluido en la tarifa inicial de inscripción. En caso de que se requieran pruebas de confirmación, se requiere pagar un valor extra no mayor a 100 dólares. MEMV -53-

63 Cada muestra de sangre del cordón del bebé también es analizada para comprobar la ausencia de contaminación microbiológica. Tercero: Procesar las muestras Consiste en preparar a la muestra de sangre del cordón del bebé, para la separación o extracción de las células madre, para ello se utiliza hidroxietil almidón, un método que reduce el número de glóbulos rojos de la sangre, aislando la fracción de glóbulos blancos nucleados, los cuales contienen las células madre, (éstas células son las CD34+), al final éstas células madre se aíslan e inmediatamente se procede a cuantificar mediante el proceso de Citometría de Flujo (CMF), luego se vacían en Cryo-Viales o Cryo-Bolsas, resistentes a la temperatura extrema, que evitan que la muestra se destruya en su posterior congelación. Estas son las células que los expertos quieren mantener vivas durante mucho tiempo porque son ellas las que tienen la capacidad de crecer de nuevo y formar todos los componentes para que la sangre circule, tales como los glóbulos bancos que tienen que ver con el combate de las infecciones, los glóbulos rojos que transportan el oxígeno y las plaquetas que están relacionadas con la coagulación. Una vez los datos son recolectados, son almacenadas en un computador, guardado en un archivo único por cada espécimen que ha sido salvado. MEMV -54-

64 4.4 Almacenamiento criogénico de las células madre de SCU para futuros tratamientos Que es la criopreservación? La criopreservación o crioconservación, es una técnica que consiste en reducir la temperatura de los cuerpos, a (-196 o C) y conservarlos, con la finalidad de devolverlos a la vida más adelante. Actualmente la criopreservación se utiliza para conservar órganos destinados a trasplante, así como para almacenar algunos tipos de células (células madre) y tejidos, incluido el esperma y los embriones, capaces de resistir el proceso y de ser reutilizados sin daños. Esta técnica de criopreservación también puede servir para la conservación de cadáveres que puedan ser supuestamente resucitados en el futuro, a la espera de que la medicina evolucione y pueda curarlo de la enfermedad que acabó con su vida. Mediante esta práctica es posible conservar a temperaturas muy bajas, las células madre existentes en la sangre del cordón umbilical. De ésta manera, las células pueden quedar almacenadas durante muchos años sin que pierdan su viabilidad, permitiendo que éstas se encuentren disponibles en el futuro para ser utilizadas cuando sean necesarias. La principal dificultad que presenta la criopreservación se refiere a la formación de cristales de hielo, que dañan la estructura de las células y provocan su deshidratación, así como durante el proceso de re-calentamiento para devolver a las células su temperatura original. Sin embargo, las nuevas técnicas propuestas, de enfriamiento/calentamiento lento podría evitar la cristalización del agua, impidiendo así los daños y permitiendo la recuperación de todo tipo de células, tejidos y órganos después de un período de sobrecongelación Etapa de Almacenamiento o criopreservación de las células madre Una vez que las células madre han sido aisladas de la sangre del cordón umbilical, se mezclan con una sustancia crioprotectora permeable llamada DMSO (Monóxido de Azufre DiMetil) y con Dextran, que evitan que las muestras se destruyan y se MEMV -55-

65 mantengan libres de ser congeladas tan rápido (cristalicen), manteniendo la viabilidad y salud de las células madre dentro del proceso. Cuando las células madre alcanzan la temperatura óptima, la bolsa es colocada en un cartucho protector de almacenamiento asignado y a continuación en una caja de metal, siendo ésta última depositada y congelada, en contenedores especiales (freezer) con nitrógeno líquido a temperaturas de -196 o C bajo cero. Asimismo, pasan por un tanque de cuarentena previo a su congelamiento final. El proceso de congelamiento es monitoreado de cerca para asegurar que las células estén congeladas de forma lenta y constante, hecho que hace que no se formen cristales de agua dentro de las células y las maten. Una vez que las células madre son almacenadas, los padres, como guardianes del niño, tienen el control sobre el uso y disposición de las mismas, pudiendo ser descongeladas en cualquier momento que se necesiten y en cualquier parte del mundo. Inicialmente, ninguna célula madre sale del Banco de Sangre del Cordón Umbilical sin el consentimiento de los padres. El niño adquiere el control sobre sus células madre, una vez que alcance la edad legal. Es sabido que las células madre pueden ser almacenadas con éxito por mucho tiempo, (hasta unos 20 años), bajo éste proceso de criopreservación. Se ha establecido éste tiempo porque es el período de experiencia que existe hasta el momento de acuerdo a las investigaciones médicas actuales correspondientes. Sin embargo, los especialistas creen que el período de crioconservación puede extenderse. Así las células madre son aisladas para tres objetivos específicos: Reducir las posibilidades de incompatibilidad, con el grupo sanguíneo en los casos que se necesite la sangre para algún familiar del bebé. Disminuir el volumen de hemoglobina libre, que se desprende de los eritrocitos que se fragmentan en la descongelación. Acortar notablemente el uso de DMSO (Monóxido de Azufre DiMetil), que se utiliza como protector en la crioconservación, para impedir daños en las células durante la conservación en nitrógeno líquido. MEMV -56-

66 MEMV -57-

67 4.4.3 Criopreservación de cuerpos humanos Hoy no solo se congelan células madre sino también cuerpos humanos. Congelar nuestro cuerpo después de nuestra muerte con el fin de esperar a que la ciencia avance lo suficiente como para resucitarnos y curar la enfermedad hoy por hoy incurable que nos arrancó la vida, suena a película de ciencia ficción. Sin embargo, la tecnología de la criogenización es en la actualidad un hecho que ya cuenta con la confianza de numerosos simpatizantes que no dudan en poner su dinero al servicio de la eternidad. - En Estados Unidos, existen ya varios institutos, tales como Alcor, Trans-Time, Cryonics Institute, etc; con personas criogenizadas, y que además tienen investigadores para el estudio de sustancias crioprotectoras. - En Rusia, la empresa Krio Rus creó su primer banco destinado a conservar cerebros y cuerpos humanos congelados para quienes confían en que el progreso de la ciencia los resucitará en el futuro, la mayoría de las personas que viven hoy en día tienen posibilidades de alcanzar la inmortalidad física. - Recientemente se ha descubierto que embriones humanos enteros, son capaces de crecer y desarrollarse normalmente tras haber estado conservados en nitrógeno líquido, ésto es, criogenizados. En la actualidad se utilizan diversas técnicas médicas para la congelación controlada de cuerpos humanos y cerebros, preservarlos durante un período de tiempo muy largo de tal manera que sea posible su descongelación y reanimación en el futuro. A partir de aquí, claro, empiezan las dificultades; y no sólo de índole científico-técnica, sino de orden humano común. Por ejemplo: es muy difícil hacer predicciones a largo plazo. Cualquier cálculo a más de veinte o treinta años vista resulta sumamente aventurado, y a más de cincuenta, fantasía. MEMV -58-

68 La conservación del cuerpo y sus condiciones puede verse afectada por numerosos hechos frecuentes en la historia de la humanidad, como guerras y revoluciones de importancia o transformaciones sociales, políticas, ideológicas, religiosas y económicas. El hecho de que en la actualidad éstos intentos sean cosa de entidades privadas incrementa la incertidumbre, pues éstas se hallan característicamente sujetas a vaivenes del mercado, la moda, cambios de modelo político-económico o simples cuestiones de éxito y fracaso empresarial. Cuanto mayor sea el plazo antes de la reanimación, mayores serán éstas inseguridades. 4.5 Técnicas de cultivo de células madre Los biólogos han aprendido a aislar, cultivar y reproducir éstas células, y mediante sus investigaciones están comenzando a vislumbrar los mecanismos que hacen que puedan especializarse en varios tejidos. Las células madre se transforman en un tejido determinado mediante el control de las señales de origen interno y externo que guían a la célula en su transformación. Las internas vienen dadas por el material hereditario de la célula. Las externas son ciertas moléculas presentes en el entorno, sustancias secretadas por otras células y el contacto físico con las células vecinas. El método utilizado actualmente consiste en cambiar la composición química del medio donde se cultivan las células madre mediante la eliminación o adición de sustancias determinadas. Así se han obtenido células musculares cardíacas, sanguíneas, nerviosas, células del páncreas productoras de insulina., entre otros. Pero la técnica necesita ser mejorada. Actualmente es posible realizar cultivos celulares para aumentar la población de células con las mismas características que sus predecesores. Estas son entre 8 y 10 veces más prolíferas. Se cultivan las células madre en el medio adecuado hasta obtener el tejido que se necesite; luego se trasplanta al individuo enfermo, el tejido cultivado o las células necesarias para regenerar el órgano enfermo. MEMV -59-

69 4.5.1 Cultivo de células madre embrionarias Existen varias estrategias para conseguir un cultivo con células madre embrionarias, pero en todos los casos es un proceso largo, complejo y, por el momento, con una tasa de éxito baja. Para conseguirlo es necesario reproducir, en el laboratorio, el escenario en el que éstas células actúan en el organismo. Además, éstos modelos experimentales tienen que cumplir una serie de características: Tienen que reflejar de forma exacta la biología de las células madre. Tienen que ser reproducibles, es decir, los experimentos se tienen que poder repetir en el laboratorio. Tienen que ser procesos de una duración no muy larga, de modo que se puedan desarrollar, analizar y repetir en un periodo de tiempo razonable. Si se quiere obtener un cultivo o línea celular de células madre embrionarias, a partir de un embrión; el proceso comienza aislando, con técnicas de microcirugía la masa celular interna del embrión. Esta masa de células se coloca sobre un soporte de vidrio o plástico donde existe un líquido rico con los nutrientes que necesitan las células para multiplicarse y crecer. Conforme las células van dividiéndose y aumenta su número, se va repitiendo el proceso. Así al final se obtiene una línea celular de células embrionarias. Este cultivo seguirá dividiéndose siempre que se mantenga bajo control el ambiente y se aporten los nutrientes necesarios para crecer. Estrategias para obtener cultivos de células madre embrionarias a partir de un embrión. MEMV -60-

70 Sin embargo, los cultivos de células madre embrionarias son menos estables de lo que se pensaba, al menos cuando se mantienen en cultivo por un período prolongado (más de 1 año). Estos cultivos presentan alteraciones genéticas similares a las que se observan en las células cancerosas, es decir ocho de las nueve líneas celulares sufren éstas alteraciones genéticas típicas del cáncer, como: segmentos cromosómicos duplicados o amplificados, mutaciones en el ADN mitocondrial (material genético externo al núcleo de la célula) y modificaciones epigenéticas (que no alteran el texto del ADN, pero sí su actividad). Esto confirma que sería peligroso usar cultivos de células madre extraídas de embriones para injertarlas en un paciente, su crecimiento incontrolado y su propensión a formar tumores limita las posibilidades de uso terapéutico, pues resulta necesario que las células se vayan multiplicando en el cultivo hasta obtener un número suficiente para el trasplante. Si las células madre embrionarias se llegan a usar en pacientes, es probable que deban obtenerse de un cultivo lo más reciente posible. MEMV -61-

71 Hoy en día la mayoría de las líneas de células madre embrionarias se aíslan a partir de: Embriones sobrantes de procesos de FIV: Se pueden generar líneas de células madre embrionarias humanas a partir de embriones creados mediante FIV. En éste caso, como la fecundación tiene lugar fuera del cuerpo de la mujer, es posible crecer éstos embriones en el laboratorio. Mediante clonación terapéutica: Si se quiere obtener un cultivo de células madre embrionarias mediante clonación terapéutica; el proceso comienza de la siguiente manera: se inserta el núcleo procedente de una célula adulta del donante en el interior de un óvulo al que se le ha quitado el núcleo. Así, el núcleo adulto aporta toda la información genética (el ADN) necesaria para dividirse, la célula y el óvulo requieren de los nutrientes necesarios para que se lleve a cabo éste proceso. Mediante un estímulo (por ejemplo una descarga química) se activa la multiplicación de ésta célula como si fuera un zigoto. A partir de aquí se obtendrán células madre embrionarias genéticamente idénticas al donante adulto. Por ello ésta técnica podría suponer una aproximación valiosísima para generar tejidos sin riesgo de rechazo. Estrategias para obtener cultivos de células madre embrionarias mediante clonación terapéutica. MEMV -62-

72 Las CM embrionarias pueden preservarse en medios de cultivo especiales durante largos períodos de tiempo ya que poseen la capacidad de auto-renovación, es decir, de producir de forma contínua células hijas idénticas a ellas mismas. Además de ésta capacidad de auto-renovación, los científicos han descubierto que modificando las condiciones de cultivo de las CM embrionarias es posible hacer que se diferencien prácticamente en cualquier tipo celular. Para que las células madre embrionarias puedan crecer indefinidamente y mantener su estado indiferenciado, se utiliza en los cultivos una capa alimentadora formada por fibroblastos embrionarios de ratón y un suplemento de factor inhibidor de leucemia (LIF, leukemia inhibitory factor) para aprovechar su actividad bloqueadora de la diferenciación. Cuando las células embrionarias se extraen de estas condiciones comienzan a diferenciarse espontáneamente. El mecanismo por el cual los fibroblastos embrionarios de ratón facilitan el crecimiento indiferenciado de las células embrionarias humanas. Las células madre embrionarias obtenidas con un medio adecuado en una placa petri en el laboratorio, y después de que se hayan replicado en varias ocasiones y se están volviendo demasiado numerosos para la placa de cultivo, se retiran y se colocan en varios otros platos. En sólo unos meses, las células madre pueden convertirse en varios millones de células madre. Estas células madre embrionarias que han sido cultivadas durante varios meses sin diferenciar, se hace referencia a una línea de células madre. Estas pueden ser almacenadas y congeladas en condiciones de regulación de calor, pudiendo ser compartida entre los laboratorios de investigación Diferenciación de las células madre embrionarias El gran objetivo de la tecnología de las células madre embrionarias consiste en dirigir los cultivos de células indiferenciadas hacia la formación de tejidos y órganos para terapias de reemplazo celular. Las células utilizadas para éstos propósitos terapéuticos deben ser seleccionadas por su estabilidad genética y normalidad, antes de iniciar la aplicación terapéutica en humanos. De esta forma, el principal desafío para la aplicación futura de las terapias de sustitución celular es el control sobre la diferenciación de éstas células hacia tejidos específicos. Es por tanto necesario desarrollar procedimientos que conduzcan eficazmente a la diferenciación de las células madre embrionarias hacia los tipos específicos de células que se requieran en MEMV -63-

73 cada caso. La diferenciación in vitro de éstas células se realiza removiendo del medio de cultivo los factores que las mantienen indiferenciadas y aplicando los estímulos apropiados necesarios para su diferenciación hacia las tres líneas germinales embrionarias. Cuando éstas células son cultivadas en suspensión, en ausencia de factores antidiferenciación, forman agregados celulares tridimensionales llamados cuerpos embrionarios (EB, del inglés Embryo Bodies), los que luego de 2-4 días en cultivo forman el endodermo, dando lugar a un cuerpo embrionario simple, el cual se diferencia al cuarto día generando una estructura más compleja con epitelio columnar y membrana basal. En ésta etapa, los cuerpos embrionarios son llamados cuerpos embrionarios quísticos. La continuación en cultivo y la exposición a los estímulos y/o agentes químicos adecuados pueden inducir la diferenciación de éstos cuerpos embrionarios hacia un linaje específico, por ejemplo ácido retinoico para la diferenciación a células neuronales, a FGF (del inglés acidic Fibroblast Growth Factor) y HGF (del inglés Hepatocyte Growth Factor) para diferenciación en células hepáticas, TSH (del inglés thyroid Stimulating Hormone) para la diferenciación en adipocitos y en conjunto FGF, IGF-1 (del inglés Insulin-like Growth Factor-1) y nicotinamida para su diferenciación en células semejantes a los islotes del páncreas, entre otros. MEMV -64-

74 Identificación de células madre embrionarias en el laboratorio Actualmente, la ciencia posee diversas alternativas para seleccionar las células madre embrionarias dentro de un laboratorio, aunque se debe recordar que, por la variedad de éste tipo de células madre, algunas compañías científicas utilizan diversos exámenes para clasificarlas. Por ello, a continuación se da conocer algunas pruebas con las que se realiza éste procedimiento: La creación de un subcultivo de células madre.- Esta idea es para que las células embrionarias puedan auto-renovarse a lo largo del tiempo. Análisis de los cromosomas vía microscopio.- Así, se sabrá si los cromosomas de las células madre embrionarias han sido dañados o evidencian alguna alteración. Prueba de subcultivación post congelamiento.- Para conocer las probabilidades que tienen éstas células de subcultivarse luego de ser descongeladas. Exámenes que establezcan si las células madre embrionarias son pluripotentes Cultivo de células madre adultas Los científicos hasta la fecha han logrado aislar y cultivar células madre de adulto de la piel, grasa subcutánea, músculo cardíaco y esquelético, cerebro, pulpa dental, retina y páncreas, en cantidades necesarias para terapias futuras. Hoy en día se han conseguido cultivar éstas células tanto in vivo como in vitro utilizándolas para la reparación de tejidos. A pesar de todo la aplicación de éstas técnicas de transferencia de células madre de adulto para el recambio y reparación de tejidos enfermos está todavía en sus comienzos. Sin embargo múltiples estudios hacen evidente que las células madre de adulto, procedentes de cualquier tejido pueden diferenciarse a células y tejidos de otras localizaciones y estirpes distintas. Estos experimentos han comprobado que las células madre de adulto, cultivadas y sometidas a ambientes humorales distintos a los habituales, pueden reprogramarse y dar lugar a otros tipos celulares que hasta ahora se pensaba que eran incapaces de generar. Es decir ya no serían multipotentes, sino pluripotentes. Aun así, parece que las células madre procedentes de tejidos adultos no tienen características tan óptimas para su cultivo y desarrollo como las de origen MEMV -65-

75 embrionario. Tienen menos capacidad proliferativa y además parece que sólo pueden diferenciarse en algunos tipos celulares. La ventaja es que al proceder del mismo individuo no existe la posibilidad de rechazo inmunológico. Las células madre adultas se cultivan en el medio adecuado (solución rica en nutrientes) en una placa petri en el laboratorio, hasta obtener el tejido que se necesite: Células madre adultas La triple corona del cultivo: Los científicos han conseguido desarrollar un medio perfecto para el crecimiento y el cultivo de células madre adultas la Triple Corona del cultivo de células madres para ello han creado un medio artificial para las células madre que a la vez proporcionan las claves químicas, mecánicas y eléctricas necesarias para el crecimiento y la diferenciación de las células madre. La preparación de mejores microambientes para la nutrición de células madre es crucial para alcanzar las promesas de una medicina regenerativa basada en células madre, incluyendo cartílagos para la reparación de articulaciones, células cardíacas para corazones dañados, y mioblastos esqueléticos sanos para pacientes de distrofia muscular. Este avance podría llevar también a mejores sistemas modelo para la investigación fundamental sobre células madre. MEMV -66-

76 CAPÍTULO V PERSPECTIVAS DE LAS CÉLULAS MADRE SOBRE SUS APLICACIONES Y USOS TERAPÉUTICOS 5.1 Principales requisitos que deben cumplir las células madre para su aplicación en terapias celulares y trasplantes de tejidos La célula madre ideal para éstos tratamientos en humanos debería cumplir con ciertos requisitos: 1. Debería ser efectivamente pluripotente, idealmente que se pudiera generar cualquier tipo de célula buscada. 2. Debería ser inmortal, es decir, tener la capacidad de proliferar (autorenovarse) indefinidamente. 3. Debería poseer un fenotipo estable, bien caracterizado desde el punto de vista molecular. 4. Debería carecer de potencial carcinogénico (que no tienda a desarrollar tumores). 5. Debería ser susceptible de manipulación genética, para permitir modificaciones genómicas precisas, incluyendo la introducción de genes terapéuticos pre-trasplante. 5.2 Terapias celulares y trasplantes de tejidos La esperanza terapéutica principal que se tiene en las células madre es que se puedan emplear para terapias celulares y trasplantes de tejidos, sin los problemas actuales ligados a los aloinjertos: escaséz de donantes histocompatibles, necesidad de administrar drogas inmunodepresoras (ciclosporina, corticoides) con sus efectos secundarios (riesgo de infecciones, de cáncer, nefropatías, etc.). Lo ideal sería derivar tejido con la identidad histológica del propio paciente para hacer autotrasplantes. Se está abriendo el campo de la Ingeniería Celular, que se define como un nuevo campo interdisciplinar que aplica los principios de la ingeniería y de las ciencias de la vida a la obtención de sustitutos biológicos para restaurar, mantener o mejorar la función tisular. 9 9 (Fuente: Science on line) MEMV -67-

77 5.2.1 Definición de terapia celular La terapia celular, es la restauración de órganos y tejidos dañados como consecuencia de lesiones traumáticas, o enfermedades degenerativas crónicas, mediante la utilización de células madre. La gran promesa de nuevos y efectivos tratamientos terapéuticos basados en células madre, van a revolucionar la medicina y a acabar con todas nuestras enfermedades, hasta las más letales. De entre todas las terapias para las que las células madre se presentan como solución definitiva y más avanzada, la terapia del envejecimiento con células madre promete ser la verdadera fuente de la eterna juventud. La terapia celular es un término amplio, por lo que debemos comenzar hablando de lo que es una terapia o la terapéutica: en términos muy simples; la terapia es parte de la medicina que se ocupa del cómo tratar una enfermedad. En los últimos años se han logrado nuevos conocimientos sobre las células madre y su capacidad de convertirse en células de diferentes tejidos, lo que ha dado lugar al nacimiento de un nuevo tipo de terapia celular: la terapia celular regenerativa, que es uno de los temas más excitantes de la medicina contemporánea. Estos nuevos conocimientos han dado un notable impulso a una nueva rama de la medicina denominada medicina regenerativa, que se sustenta no solo en la terapia celular, sino también en la administración de elementos subcelulares y en la ingeniería de tejidos, conductas usadas para remplazar por células sanas a las células dañadas por diversos procesos en determinados tejidos. Todos éstos conocimientos y posibilidades han atraído extraordinariamente la atención no solo de la comunidad científica, sino también de la opinión pública en general. MEMV -68-

78 5.2.2 Qué son los trasplantes? Una gran parte de las enfermedades que afectan a los seres humanos consisten en la degeneración y muerte de los distintos tejidos que conforman nuestro cuerpo. Los infartos, el mal de Alzheimer y el mal de Parkinson son de hecho ejemplos de desgaste natural de los tejidos. La medicina ha logrado reparar los tejidos envejecidos o dañados por medio del desarrollo de los trasplantes. Los trasplantes; son terapias convencionales muy complejas, que consiste en reemplazar tejidos, órganos o células dañadas en el paciente enfermo (receptor), por células funcionales que restituyan la función normal de dichos tejidos, órganos o células provenientes de un ser humano donante vivo o muerto, con el fin de salvarle la vida, en otros para mejorar la calidad de vida o ambas cosas. Esta técnica ha hecho un impacto notable en el aumento de la esperanza y calidad de vida de miles personas cada año. Algo que era impensable hace unos siglos atrás, ya que éstos trasplantes no necesitarían una lista de espera, ni habría problema de compatibilidad y rechazo inmunológico. Sin embargo, los trasplantes de órganos tiene dos grandes limitaciones: la escaséz de donantes y la posibilidad real del rechazo del órgano trasplantado. Obtener células madre que se diferencien directamente en el tipo celular que se necesita, ofrece la respuesta a éste problema. Al realizar un trasplante de células madre hay que asegurarse de que todas estén diferenciadas en el tejido deseado; si las hubiera sin diferenciar podrían crear un cáncer en el receptor. Si miramos episodios como los infartos de miocardio y los cerebrales notaremos que los tejidos muertos no son susceptibles de repararse por los medios naturales del organismo. Es aquí donde los científicos exploran el desarrollo de técnicas que permitan cultivar y trasplantar células madre, que gracias a su capacidad natural de regeneración sirva para el tratamiento de éste tipo de enfermedades. Muchos investigadores desean obtener material genético de células normales de un grupo de mujeres donantes y combinarlo con sus propios óvulos. Tales investigadores argumentan que debido a que las células llevan el genoma nuclear del individuo, después de diferenciarse pueden trasplantarse sin que sean rechazados por el sistema inmunológico en tratamientos de desórdenes degenerativos. MEMV -69-

79 Clasificación de los trasplantes De acuerdo a lo que se trasplanta se puede clasificar los trasplantes en tres categorías o técnicas bien definidas: Trasplante de células : El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, consiste en la infusión de éstas células obtenidas de la médula ósea, sangre periférica, del cordón umbilical o hígado fetal, a un paciente que ha sido previamente acondicionado para recibir el injerto. Este proceder se ha convertido en una modalidad terapéutica para una gran variedad de enfermedades, como hemopatías malignas, anemias aplásicas, inmunodeficiencias y gran número de tumores sólidos. En la actualidad se trasplantan más de pacientes al año en todo el mundo. La selección de la fuente y el tipo de trasplante están determinados por diferentes factores. Se lleva a cabo una revisión de algunos aspectos básicos del trasplante de células hematopoyéticas como su historia, tipos, fuentes, e indicaciones. Trasplante de tejidos: Es un tratamiento médico complejo, la cicatrización o reparación de heridas, quemaduras o fracturas como fenómeno biológico por todos conocidos es un ejemplo de las capacidades que los tejidos tienen de recomponer sectores lesionados tanto en la estructura como en la función. Sin embargo éste modelo tiene las limitaciones propias de la capacidad potencial que cada tejido o estructura trae genéticamente determinada de auto repararse. En efecto, la restitución de la forma y la función depende de la extensión lesional y del grado de complejidad y diferenciación que el tejido tenga. O sea, cuanto más extensa una lesión y más especializada y compleja la función que cumple menos posibilidades potenciales de reparación tendrá el organismo lesionado. MEMV -70-

80 En estos últimos años se ha podido injertar piel humana cultivada sobre substratos de polímeros para remediar quemaduras. La capa epidérmica de la piel, puede rechazar en algunos casos la piel, pero el problema se resolverá con células de características de donante universal. Trasplante de órganos: El trasplante de órganos es la terapia de elección no solamente para afecciones graves que pueden llevar a estados terminales en un corto periodo de tiempo, sino también para malos funcionamientos de los órganos. El objetivo de ésta técnica es reemplazar un biomecanismo que funciona mal con otro no menos satisfactorio que el original en sus comienzos. Un trasplante de órganos mejora la calidad de vida y permite a las personas trasplantadas recuperar la salud y reinsertarse normalmente en la sociedad. El trasplante de órganos, a pesar de formar parte de las llamadas prácticas quirúrgicas de riesgo, se ha consolidado en los últimos años como el tratamiento de elección para todas aquellas enfermedades graves que conllevan el fracaso irreversible de un órgano. Los éxitos obtenidos y las mejoras que día a día vienen incorporándose, pronostican para ésta práctica un futuro en el que las limitaciones técnicas y científicas, todavía importantes, van a dejar paso a otras, especialmente a las vinculadas con la logística del trasplante. MEMV -71-

81 Aunque se han visto grandes avances en las tres técnicas de trasplante, el trasplante de órganos naturales es el que mejores resultados a dado actualmente y el que ha dado mejores tasas de supervivencia, además la guerra contra la inmunosupresión está llegando a su fin dándonos más camino para poder llegar al trasplante perfecto. Por lo tanto en la actualidad, la mejor opción que tenemos es la de trasplante de órganos. Sin embargo, los trasplantes de órganos tiene dos grandes limitaciones: la escasez de donantes y la posibilidad real del rechazo del órgano trasplantado. Obtener células madre que se diferencien directamente en el tipo celular que se necesita, ofrece la respuesta a éste problema, así como también una de las mejores soluciones podría ser la producción de éstos por biotecnología (órganos bio-artificiales), como una nueva alternativa de la cual podremos aumentar la cantidad de órganos en los suministros. Esta solución es proyectada para corto plazo. Los órganos artificiales son una alternativa aún más tecnológica. Esta clase de órganos, aunque es una muy buena posibilidad, aún le hace falta más investigación y desarrollo. Si se lograra llegar a construir el órgano artificial perfecto, nos veríamos rodeados en una época en la que dejaríamos atrás a los delicados y viejos órganos naturales y los reemplazaríamos por los nuevos y mejorados órganos artificiales que harían de la vida humana, un placer más largo Tipos de trasplante Existen varios tipos de trasplantes: 1. Trasplante autólogo, cuando el trasplante se hace en una misma persona, es decir, que una parte sana de ella se emplea para curar otra parte enferma de su cuerpo. Ej: pacientes que reciben sus propias células madre, las cuales deben estar relativamente libres de células cancerosas. 2. Trasplante singénico o isotrasplante, cuando el donante y el receptor son gemelos idénticos. En éste caso ambos individuos son genéticamente iguales y no se produce el problema del rechazo, cuando se realiza el trasplante. 3. Trasplante alogénico o alotrasplante, cuando el trasplante de células, órganos y tejidos es entre individuos del mismo género, es decir entre seres humanos, pero no son genéticamente idénticos. Este es el tipo de trasplante más común. Ej: pacientes que reciben células, órganos o tejidos de su hermano, hermana, padre o madre. Una persona que no es un familiar del paciente (un donante no emparentado) también puede aportar. 4. Xenotrasplante o heterotrasplante, cuando el trasplante se realiza entre especies de diferentes géneros, es decir un dador animal y un receptor humano. Ej: la utilización de válvulas cardíacas de cerdo en humanos. MEMV -72-

82 Desplazamientos distintos al Trasplante Existen otras clases de desplazamientos distintos al trasplante y son: o El Autotrasplante: es el desplazamiento de material anatómico, pero en un mismo ser, y se diferencia del trasplante porque éste supone pluralidad de seres. o El Implante: es incorporar en el cuerpo algún aparato o sustituto de órgano, que ayude a su funcionamiento, de material de naturaleza no animal (plástico o metálico) y por lo tanto no procedente de un ser semejante, se diferencia del trasplante porque éste requiere procedencia orgánica. o El injerto: la diferencia radica en que en el injerto el órgano, material o tejido que se utiliza puede provenir de un animal y en el trasplante siempre proviene de un ser humano Las ventajas y desventajas de los trasplantes: Ventajas: - Permite la cura de la enfermedad, mejorando la calidad de vida del paciente. - Permite hacer una terapia génica al paciente bajo control. - El órgano, tejido o célula trasplantados no van a tener marcas de una enfermedad. Desventajas: - Existen problemas de abastecimiento (escases de donantes). - Existen problemas de compatibilidad y rechazo. - La cirugía y su monitorización son muy costosas. - Pueden haber grandes probabilidades de infección. 5.3 Compatibilidad de las células madre Las células madre recolectadas tienen 100% de compatibilidad genética con el dueño de ellas (de por vida para el niño donador) y un 25% pueden ser altamente compatibles con los miembros de su familia inmediata (hermanos, padres y familiares). Las probabilidades de encontrar un donador compatible es de 1 en aproximadamente, las minorías étnicas tienen menor representación en la sociedad y por lo tanto aún menos posibilidades de ubicar un donador compatible. En el evento que el niño pudiera alguna vez necesitar un trasplante de médula para un tratamiento de leucemia, sus células madre estarían disponibles evitando el tiempo, MEMV -73-

83 costo y posibilidad de fallar en la localización de un donador de médula ósea compatible Compatibilidad de células madre donante/receptor en el trasplante alogénico o en el singénico A fin de minimizar el efecto de rechazo, en los trasplantes se tiene en cuenta la compatibilidad de las células madre entre donante y receptor, teniendo en cuenta grupo sanguíneo y el complejo mayor de histocompatibilidad, también denominado sistema HLA (Antígenos Leucocitarios Humanos), la prueba de HLA puede ser llevada a cabo por medio de un análisis especial de sangre, ordenada por el médico. Qué es una prueba de antígenos HLA? Cada célula del ser humano cuenta en la superficie de su membrana con una serie de elementos que la identifican como perteneciente a un determinado individuo. Son los antígenos del sistema HLA (antígenos leucocitarios humanos). Un antígeno es una molécula (generalmente una proteína o un polisacárido) de la superficie celular, que puede inducir la formación de anticuerpos. Estas moléculas son las responsables de que los órganos o tejidos trasplantados de un individuo a otro puedan ser reconocidos como extraños. En el laboratorio de tipificación celular se descifran los códigos de los sistemas HLA de donantes y receptores para, una vez confrontados, seleccionar la opción que aporte mayor grado de compatibilidad. De todas formas, posteriormente al trasplante la persona receptora debe recibir fármacos inmunosupresores, para evitar que el órgano sea reconocido como extraño y se produzca un rechazo, salvo en el caso de los trasplantes singénicos o isotrasplantes. El efecto de rechazo se produce por un hecho muy simple: todo organismo vivo defiende su integridad física y bioquímica destruyendo cualquier agente vivo extraño que haya sido introducido en él. Así mismo cada persona posee un conjunto de proteínas características de su código genético, que son específicas para cada ser humano (excepto para los gemelos, que poseen códigos genéticos iguales). Por tanto, el organismo, al verse invadido por antígenos (sustancias proteicas extrañas), reacciona MEMV -74-

84 con un movimiento natural de defensa, rechazando el trasplante. Para evitar dicho rechazo, es necesario aplicar al paciente fármacos y tratamientos, con la desventaja de que el paciente pierde toda su inmunidad. Con el fin de minimizar los posibles efectos secundarios, los médicos trasplantan con más frecuencia células madre que son las más compatibles con las del paciente. En la mayoría de los casos, cuanto más compatibles son los antígenos HLA de las células madre del donante con los de las células madre del paciente, más exitoso es el trasplante alogénico. En cuanto mayor es el número de antígenos HLA compatibles, mayor será la posibilidad de que el cuerpo del paciente acepte las células madre del donante. Por lo general, es menos probable que los pacientes padezcan la complicación conocida como enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) si se comprueba correctamente la compatibilidad de las células madre del donante con las del paciente. Es más probable que sean compatibles los HLA del paciente con los de sus parientes cercanos, especialmente con los HLA de sus hermanos y hermanas, que con los HLA de personas no emparentadas. Sin embargo, sólo 25% a 35% de los pacientes tienen un hermano o una hermana con HLA compatibles. La probabilidad de obtener células madre con HLA compatibles de un donante no emparentado es un poco mejor, aproximadamente 50%. Entre los donantes no emparentados, la probabilidad de encontrar HLA compatibles mejora considerablemente si el donante y el paciente tienen los mismos antecedentes étnicos y raciales. Aunque el número de donantes está aumentando en general, hay individuos de ciertos grupos étnicos y raciales que tienen todavía menos probabilidad de encontrar un donante compatible. Los registros extensos de donantes voluntarios pueden ser útiles para encontrar a un donante no emparentado adecuado. Los gemelos idénticos tienen los mismos genes, ellos tienen también el mismo complejo de antígenos HLA. Por ésta razón, el cuerpo del paciente aceptará un trasplante de un gemelo idéntico. Sin embargo, los gemelos idénticos representan un número pequeño de todos los nacimientos, por lo que los trasplantes singénicos son poco comunes. 5.4 Alternativas de tratamiento con células madre Existen varias alternativas de tratamiento con células madre: Perspectivas con células madre embrionarias Las células madre embrionarias tienen un gran potencial para usos médicos terapéuticos, las posibles aplicaciones de éstas células son: para estudios básicos, diseño de nuevos medicamentos, el uso que más ha llamado la atención sería el empleo de células diferenciadas a partir de células madre embrionarias para terapias celulares o incluso reparación de tejidos dañados. MEMV -75-

85 Una posibilidad sería tipificar muchas líneas diferentes de células madre embrionarias, con diferentes sistemas MHC (HLA), pero la diversidad de los haplotipos HLA es enorme. Una alternativa sería manipular por ingeniería genética las células embrionarias para crear líneas con diferentes haplotipos del HLA, de manera que se obtuvieran bancos de células apropiados para diferentes receptores de trasplantes. De todas formas, aunque se lograran células con HLA similar al paciente, quedarían otros sistemas minoritarios de histocompatibilidad, cuya falta de concordancia con el paciente podría llevar a problemas no siempre controlables. En cambio, el mayor potencial terapéutico en éste caso sería emplear células embrionarias derivadas del propio paciente para un futuro trasplante, ya que no habría problemas de rechazo: estaríamos ante un autotrasplante. Sin embargo el uso de células madre procedentes de embriones creados por FIV carecerían de ésta ventaja. Pero cómo es posible ésto en un individuo ya nacido, si por definición éstas células proceden de embriones?. Aquí es donde entraría el método de transferencia de núcleo de célula somática (la llamada clonación terapéutica): se toman núcleos de células somáticas del paciente y se los transfiere a un óvulo desnucleado, de esta forma se crea un embrión artificial (embrión somático), con el material genético del paciente, que se desarrolla in vitro hasta la fase de blastocisto; se toman las células de su masa interna, se cultivan como células madre, y finalmente se diferenciarían al tipo de célula o tejido para la terapia celular o el injerto, sin los problemas del rechazo (autotrasplante). Según algunos, es muy probable que en las próximas décadas seamos capaces de derivar células madre autólogas para todos los que las necesiten. Las células madre embrionarias son tumorigénicas: si se inyectan a un animal adulto originan teratomas y teratocarcinomas. Por lo tanto, un tema de seguridad será asegurarse de que en un cultivo diferenciado a partir de células embrionarias no queden éstas células troncales, o bien disponer de métodos fiables de separación y purificación de las células diferenciadas de interés respecto de las células madre embrionarias. Para ello habrá que avanzar en estudios de marcadores (al estilo de los CD de las células inmunes) para caracterizar todas las fases intermedias de cada ruta de diferenciación. En general, la obtención de poblaciones celulares puras exige el empleo de técnicas eficaces de selección clonal: por ejemplo, el uso del FACS (citómetro de flujo activado por fluorescencia, que discrimina poblaciones en función de marcadores de superficie). Alternativamente, marcadores genéticos fácilmente seleccionables en el cultivo. Probablemente, se puede introducir por ingeniería genética en el genoma donante un bloque de genes que permita simultáneamente la selección de las MEMV -76-

86 células diferenciadas y un sistema suicida que garantice la autodestrucción de las células que no se hayan diferenciado. Podremos forzar a las células madre embrionarias a diferenciarse en líneas celulares concretas?. Aún tenemos una idea muy pobre de la biología básica de las señales y factores implicados en el desarrollo y diferenciación del embrión humano, pero se espera que éste campo avance con rapidez. Otras cuestiones de seguridad para asegurar la salud a largo plazo de las células a trasplantar: Hay que asegurar la no introducción de mutaciones lesivas, que se pueden haber acumulado en el núcleo somático donante durante la vida del individuo. Será esencial garantizar que tales mutaciones no aumentan el potencial cancerígeno. Igualmente está la muy debatida cuestión de la edad biológica de las células. Mientras algunos informes hablan de mayor edad, otros dicen que el propio proceso de transferencia de núcleo somático rejuvenece las células y estimula a la telomerasa. Habrá que aclarar la eventual implicación de las alteraciones de la impronta genética (imprinting) sobre las células madre embrionarias y sus derivadas, logradas tras transferencia nuclear Perspectivas con células madre de adultos Las células madre de adulto, del que presumiblemente se prevé que puedan ser fuente de tejidos para trasplante, tendría la configuración genética del individuo susceptible de ser trasplantado, por lo que se evitaría así la posibilidad de rechazo inmunológico. De los potenciales beneficios extraíbles de las células madre adultas, muchos científicos tienen dudas. Sin embargo, existe un tejido fuente de éstas células madre, que la gran mayoría de los científicos consideran como la más prometedora: la médula ósea. Otra de las grandes virtudes de las células madre procedentes de médula ósea es su sencilla recolección y aislamiento, al contrario que otras células madre de otros tejidos, cerebrales por ejemplo. Actualmente en muchos lugares se utilizan éstas células madre, en forma de auto o alotrasplante, para la recuperación del sistema inmunológico y hematopoyético, tanto en pacientes tratados con quimioterapia y con disminución de las defensas secundarias al tratamiento, como en pacientes con neoplasias hematológicas. Algunos casos recientes han demostrado cierta flexibilidad inesperada de células madre de adultos no solo para convertirse en tipos celulares del tejido que habitan, MEMV -77-

87 sino también para diferenciarse en líneas que no son las suyas originales (otros tejidos). Obviamente, si se confirman éstos datos, y se avanza en ésta dirección tendríamos una nueva posibilidad de terapias celulares y autotrasplantes, sin el problema ético de manipular y destruir embriones humanos, aunque sean artificiales (por transferencia de núcleo somático a ovocitos) Emplear células madre de sangre de cordón umbilical (SCU) La sangre de cordón umbilical está enriquecida en células madre hematopoyéticas, precursoras de los distintos tipos celulares presentes en la sangre. El trasplante de células de cordón es una práctica frecuente a nivel mundial para el tratamiento de enfermedades hematológicas y oncohematológicas (como la leucemia o los linfomas) así como para otros tipos de cáncer en cuyo tratamiento sea necesario restaurar las células madre de la médula ósea que fueron destruidas a causa de una dosis alta de quimioterapia o de radioterapia y para el tratamiento de patologías menos frecuentes como algunas anemias y trastornos metabólicos. Por ahora, varias de las aplicaciones de estas células madre son similares a las de un trasplante de médula ósea con algunas ventajas, como la menor complejidad quirúrgica y una mayor facilidad de hallar muestras compatibles. MEMV -78-

88 5.4.4 Reprogramación directa de células somáticas Una de las grandes aspiraciones de los estudios sobre el desarrollo embrionario y las células madre, es la de desprogramar y reprogramar a placer células somáticas, sin necesidad de acudir a la transferencia de núcleos a ovocitos (con la consiguiente destrucción de embriones). Una vez que se conozca en detalle lo que ocurre in vivo con éstas células, se podrá convencer a ciertas células somáticas de comportarse como células pluripotentes y luego encarrilarlas hacia los tipos celulares deseados. Por ejemplo: un hepatocito, con su información genética programada y lograr convertirla en otro tipo celular, por ejemplo en una neurona. La técnica de reprogramación directa de células somáticas, permite obtener células madre pluripotentes inducidas (ipscs) a partir de células adultas diferenciadas. En uno de los trabajos, los investigadores del Instituto de Células Madre de Harvard han logrado obtener éstas células de pacientes que sufren diversas enfermedades: enfermedades genéticas como la de Gaucher, la distrofia muscular de Duchenne, o la inmunodeficiencia combinada severa. Además, también consiguieron aislarlas a partir de pacientes con enfermedades genéticamente más complejas, como el Parkinson o la diabetes. En conjunto, la obtención de (ipscs) a través de la técnica de reprogramación, sigue dando frutos sorprendentes, demostrando además que funciona incluso en individuos de edad avanzada. Estas células serán de enorme valor para crear modelos celulares de varias enfermedades y comprender mejor cómo aparece la enfermedad al diferenciar éstas células, para ensayar nuevos fármacos, o incluso para su futura utilización en trasplantes celulares. 5.5 Aplicaciones clínicas de terapia celular con células madre Las células madre ofrecen la oportunidad de trasplantar una fuente viva para la autoregeneración. Los trasplantes de médula de los huesos (BMT sus siglas en inglés) son una reconocida aplicación clínica del trasplante de células madre. Los BMT pueden repopular a la médula ósea y restaurar a todos los tipos de células de la sangre después de que un paciente ha recibido altas dosis de quimioterapia y/o radioterapia, las cuales se usan como una herramienta principal para eliminar las células endógenas cancerosas. Las aplicaciones clínicas de la terapia celular con células madre son en la actualidad bastante escasa y, en cualquier caso, limitadas a la realización de ensayos clínicos y estudios de investigación. El hecho de que las células madre embrionarias clínicamente se asocia a un problema adicional: la existencia de diferencias en los antígenos de histocompatibilidad entre donante (embrión a partir del cual se han obtenido las MEMV -79-

89 células) y el receptor (paciente), es decir son incompatibles pudiendo causar tumores, y sujetas a rechazo. El hecho de que están limitadas por problemas de rechazo, se ha dispuesto que hasta el momento únicamente se hayan iniciado estudios clínicos con células madre adultas, que pueden aplicarse de forma autóloga (es decir las células madre son extraídas del propio paciente para sí mismo) y por lo tanto sin riesgo de rechazo. APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS CÉLULAS MADRE Las células madre tendrán aplicaciones en terapias celulares, medicina regenerativa o ingeniería tisular, muchos descubrimientos médicos, creen que los tratamientos con células madre tienen el sistema para cambiar la cara humana, curar un sin numero de enfermedades y aliviar el sufrimiento de miles de pacientes. Las aplicaciones terapéuticas de las células madre las podemos dividir en dos grupos principales: En primer lugar; su potencial terapéutico de diferenciación permitiría utilizarlas en el futuro como materia prima para regenerar tejidos destruidos o dañados, como ocurre en el caso de las enfermedades neurodegenerativas (Parkinson, Alzheimer y esclerosis múltiple), la diabetes, la patología cardíaca crónica, fallo renal y hepático, cáncer, quemaduras, osteoporosis, artritis reumatoide, entre otras enfermedades, etc. En segundo lugar; las células madre podrían ser empleadas para restaurar la función inmune en pacientes inmunodeprimidos y servir como vehículo terapéutico de genes, por ejemplo en el caso de enfermedades monogénicas como la hemofilia o incluso como vehículos para dirigir tratamientos antitumorales o antiangiogénicas bien modificándolas o destruyéndolas. El potencial terapéutico real de éstas células es algo que conoceremos a medio o largo plazo, pero los resultados preliminares en terapia celular, ingeniería tisular y medicina regenerativa son muy esperanzadores. La idea principal es obtener líneas celulares de distintos tipos de células madre que se puedan cultivar in vitro o in vivo, poder controlar su perpetuación y su diferenciación y poder trasplantarlas o inyectar al paciente con la finalidad de reparar o suplantar aquellas células dañadas que no desempeñan su correcta función, como es el caso de la alteración de las neuronas dopaminérgicas de la enfermedad de Parkinson. ALGUNAS DE LAS ENFERMEDADES DEBILITANTES QUE SE BENEFICIARÍAN CON LA TERAPIA CELULAR La aplicación más importante y crucial de las células madres humanas es la generación de células y tejidos que pueden ser empleados en forma segura para las llamadas terapias celulares. Muchas enfermedades y desórdenes resultan de la interrupción de MEMV -80-

90 la función celular o destrucción de los tejidos del cuerpo. Hoy, los órganos y los tejidos donados se utilizan a menudo para substituir el tejido enfermo o destruido. La utilización de éstas células madre, que al ser estimuladas dan nacimiento a células especializadas, ofrecen la posibilidad de tener una fuente ilimitada de células y tejidos de reemplazo a fin de tratar enfermedades que hoy en día son incurables. En sentido amplio se han utilizado las terapias celulares para el tratamiento de varias enfermedades como: enfermedades neurodegenerativas (trasplante de neuronas dopaminérgicas fetales en la enfermedad de Parkinson), en el tratamiento de la diabetes mellitus (trasplante de islotes pancreáticos), quemaduras (3 ro grado), enfermedades cardiovasculares, enfermedades y lesiones óseas (osteoporosis y artritis reumatoide), en lesiones de la córnea (trasplante de limbo), en enfermedades hepáticas (trasplante de hepatocitos), en enfermedades dermatológicas (trasplante de melanocitos en el vitíligo), en enfermedades hematológicas, entre otras. Así se ha planteado la posibilidad de que el siglo XXI sea la era de la terapia celular. Terapia celular en enfermedades neurodegenerativas Desórdenes neurológicos como el mal de Parkinson, Alzheimer y esclerosis múltiple son causados por la pérdida de neuronas y otras células del sistema nervioso llamadas células de la glía. En los últimos años se han podido regenerar exitosamente esos tipos celulares a partir de células madre en cultivo, éstas células tienen un enorme potencial y son capaces de reconstruir neuronas y estructuras dañadas. Las células madre aisladas son trasplantadas al cerebro y/o columna vertebral dañados, directamente o luego de una modificación genética durante la etapa de cultivo. Más recientemente, los científicos se han esforzado por entender cómo lograr que las células madre presentes en el sistema nervioso central del adulto estimulen la formación, y prevengan la muerte, de las neuronas y las células de la glía cercanas a ellas. Los resultados obtenidos hasta el momento aspiran al desarrollo de terapias exitosas para restaurar y preservar las funciones del cerebro y de la columna vertebral. Enfermedad de Parkinson Esta enfermedad es causada por la muerte progresiva de las neuronas que producen dopamina, que es la sustancia que permite la comunicación entre las neuronas y MEMV -81-

91 eventualmente con los músculos. El reemplazo de éstas neuronas a partir de tejido fetal fué uno de los primeros ensayos clínicos en humanos, sin embargo los resultados fueron variables y las consideraciones éticas muy numerosas. Estudios in vitro e in vivo han demostrado que tanto las células madre embrionarias como las adultas (células madre de médula ósea, células madre neurales) son capaces de diferenciarse a neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, no está claro hasta qué punto dichas células son capaces de restablecer los circuitos neuronales destruidos en la enfermedad de Parkinson y por tanto eliminar los síntomas de la enfermedad. Las lesiones medulares, principalmente secundarias a traumatismos, son una de las causas más frecuentes de patología neurológica en edades jóvenes. No existe un tratamiento curativo para ésta enfermedad incapacitante, por lo que la posibilidad de utilizar células madre para restablecer las conexiones axonales aparece como una estrategia especialmente atractiva. Estudios recientes sugieren que las células madre embrionarias poseen la capacidad de diferenciarse a neuronas motoras y facilitar la recuperación motora en animales con lesiones espinales. Sin embargo, parece que el mecanismo por el que dichas células contribuyen a restablecer las neuronas motoras estaría relacionado con la liberación de factores de crecimiento que contribuirían al recrecimiento de los axones destruidos. Otros tipos celulares, como las células de la glía envolvente o las células mesenquimales (o estromales) de la médula ósea, también han demostrado su capacidad para favorecer el recrecimiento de los axones, tal como se ha demostrado en modelos animales. Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (EA), también denominada mal de Alzheimer, o demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhéimer; es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. La EA es la forma más común de demencia senil, es incurable y terminal, que aparece con mayor frecuencia en personas mayores entre 60 y 65 años de edad. La enfermedad MEMV -82-

92 suele tener una duración media aproximada después del diagnóstico de 10 años, aunque esto puede variar en proporción directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico. A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusión mental, irritabilidad y agresión, cambios del humor, trastornos del lenguaje, pérdida de la memoria de largo plazo y una predisposición a aislarse a medida que los sentidos del paciente se declinan. Gradualmente se pierden las funciones biológicas que finalmente conllevan a la muerte. La causa de la EA permanece desconocida, la gran mayoría de los pacientes que padecen esta enfermedad, tienen o han tenido algún familiar con dicha enfermedad. Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparición de placas seniles y ovillos neurofibrilares. Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomáticos, pero no hay tratamiento que retarde o detenga el progreso de la enfermedad. Sin embargo, algunos fármacos pueden ayudar a impedir por un tiempo limitado que los síntomas empeoren. Para el tratamiento del mal de Alzheimer, en primer lugar las células madre son extraídas de la médula espinal del paciente, del hueso de la cadera (cresta ilíaca), y luego es procesada y controlada para determinar la cantidad y calidad de las células madre, que a su vez éstas nuevamente serán trasplantadas dentro del cuerpo. Estas células madre trasplantadas tienen la capacidad de transformarse en células nuevas, rejuveneciendo o reemplazando el tejido y/o nervios dañados. El objetivo del tratamiento es retrasar o detener el avance de los síntomas del mal de Alzheimer. MEMV -83-

93 Esclerosis Múltiple Es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la degeneración de las células productoras de mielina (oligodendrocitos) y que se manifiesta por una afectación tanto motora como sensitiva como consecuencia de la desmielinización de los axones. Se ha explorado en modelos animales la posibilidad de favorecer la formación de mielina mediante la utilización de células madre capaces de diferenciarse a oligodendrocitos. Un estudio reciente ha podido demostrar en un modelo de esclerosis múltiple en ratón (encefalitis autoinmune experimental) que la inyección de neuroesferas (células madre neurales), tanto por vía intravenosa como intratecal, promueve la remielinización multifocal. Indudablemente, éstos resultados están muy lejos de justificar la aplicación en pacientes en una enfermedad que, aunque incapacitante, tiene una supervivencia prolongada. Por la gran incidencia y el elevado costo económico y humano que generan, los accidentes cerebro vasculares son uno de los objetivos más atractivos para la terapia celular. Los datos recientes que indican la presencia de un proceso de neurogénesis tras producirse una isquemia cerebral han estimulado el interés por utilizar células madre para suplementar la regeneración autogénica que se produce espontáneamente. El beneficio de la terapia celular con células madres podría deberse al aporte exógeno de células con capacidad de neurogénesis o de angiogénesis, o debido a la modulación del microambiente, estimulando la supervivencia y diferenciación de las células residentes en el tejido dañado. El trasplante de células madre neurales en modelos animales ha demostrado ciertos beneficios, y de hecho se han realizado pequeños estudios en humanos utilizando neuronas obtenidas a partir de una línea celular de teratocarcinoma. Estudios realizados en animales sugieren que las células de médula ósea son reclutadas a las zonas de infarto cerebral y que contribuyen a la mejoría funcional cuando son inyectadas focalmente e incluso intravenosamente. La inyección de células se asocia a formación de nuevos vasos, a liberación de factores tróficos, así como a la expresión de marcadores neurales por parte de las células implantadas. MEMV -84-

94 Células de la esperanza para pacientes con parálisis cerebral La parálisis cerebral puede tratarse con células madre de sangre del cordón umbilical (SCU), para ello existe un gran volumen de datos experimentales que sostienen de que las células madre de cordón umbilical pueden ser de utilidad en el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central. Recientemente se ha tratado a un niño con parálisis cerebral mediante la infusión de las células madre de su propio cordón, lo que supone una importante innovación en el manejo de dicha enfermedad. Aunque la mejoría clínica observada en este caso ha sido llamativa, debemos ser prudentes en la valoración del resultado. Por el momento, en la Universidad de Duke (Carolina del Norte, Estados Unidos) se está llevando a cabo un ensayo clínico en el que se han administrado células madre de cordón umbilical propio a varios niños con parálisis cerebral. Se espera con enorme interés la publicación de los resultados finales de éste estudio, que pueden abrir una puerta a la esperanza para muchas familias. Terapia celular en endocrinología Recientemente, los resultados positivos obtenidos mediante el trasplante de islotes pancreáticos en pacientes diabéticos ha incrementado el interés por utilizar células capaces de producir insulina. Mientras que el escaso número de islotes y la imposibilidad de expandir dichas células in vitro impiden que el trasplante de islotes de cadáver sea utilizable en un número importante de pacientes, la posibilidad de utilizar células madre con capacidad de diferenciarse en células productoras de insulina se plantearía como una estrategia mucho más atractiva. Aunque hasta el momento no ha sido posible caracterizar la célula madre pancreática, distintos estudios sugieren el potencial de células obtenidas a partir de hígado, conductos pancreáticos o islotes pancreáticos, o incluso células de médula ósea para producir células secretoras de insulina. En cualquier caso, una de las principales limitaciones con cualquiera de los tipos celulares descritos es que el porcentaje de células secretoras de insulina que se pueden obtener es muy pequeño, lo cual limita su aplicación terapéutica. A pesar del enorme interés en esta área de investigación, no existe ningún estudio clínico publicado utilizando células madre en pacientes con diabetes tipo I, aunque las expectativas sean enormes. MEMV -85-

95 Diabetes mellitus: La diabetes es una enfermedad causada por el metabolismo anormal de la insulina, normalmente, la insulina es producida y segregada por estructuras celulares del páncreas llamadas Islotes de Langerhans. Diabetes tipo I: Las células del páncreas que producen insulina son destruidas por el propio sistema inmune del paciente. Nuevos estudios indican que sería posible cultivar células madres embrionarias para la diferenciación en células productoras de insulina y su trasplante a la persona con diabetes. En los diabéticos dependientes de insulina, el trasplante de células productoras de insulina en el páncreas es un gran desafío para la medicina regenerativa. Hasta el momento, se han logrado obtener in vitro células tipo b (productoras de insulina) a partir de células madre embrionarias y de células madre de adultos (aunque en éste caso con bajo rendimiento). Aunque quedan incógnitas por resolver, es probable que en las investigaciones futuras se cuente con los elementos necesarios para convertir ésta técnica en una alternativa terapéutica para tratar a los pacientes que sufren diabetes y que pueda reemplazar la necesidad de inyectarse insulina constantemente. Terapia celular en quemaduras La piel es uno de los órganos con rápida regeneración en el cuerpo adulto. Actualmente, las víctimas de quemaduras graves deben ser sometidas a un largo procedimiento quirúrgico para eliminar el tejido quemado y sustituirlo por tejidos del propio paciente o piel de cadáveres de donantes. En efecto éstas terapias de quemaduras siguen siendo tratamientos muy complicados y por lo general dolorosos. Pero existe la posibilidad de aislar y cultivar las propias células epidérmicas del paciente, (llamado cultivo de queratinocitos) cultivarlas in vitro y reimplantarlas en pacientes con quemaduras. Este tratamiento tiene costos muy altos y se necesita esperar al menos unos meses para poder aplicarlo. Además, uno de los problemas aún no resuelto es que no se regeneran glándulas sudoríparas o folículos pilosos, los grados de supervivencia están relacionados con la edad y el estado general del MEMV -86-

96 paciente. En efecto, un equipo de científicos desarrolló un revolucionario tratamiento para las víctimas de quemaduras, utilizando la piel de feto y aplicando sobre las heridas mediante vendajes biológicos, acelerando dramáticamente su recuperación, lo que significa que no hubo la necesidad de técnicas adicionales de injertos. Este tratamiento tiene un enorme potencial ya que la piel artificial se desarrolla en corto tiempo, pero también tiene costos muy altos. Los cultivos de queratinocitos tienen dificultades porque solo se pueden obtener una sola capa de células y son muy inestables. Sin embargo, las lesiones por quemaduras de primer y segundo grado, suelen sanar por sí solas y este es un problema que enfrenta la investigación sobre el tratamiento de éstas heridas. Por esto se cree que el tratamiento con células de piel de feto podría ser particularmente útil en las quemaduras de tercer grado, en las que no existe ninguna posibilidad de autoreparación del organismo. Reemplazo de la piel: El conocimiento de las células madre ha hecho posible que los científicos puedan crecer piel nueva a partir de cabellos arrancados de la cabeza del paciente. Las células madre de la piel (llamadas queratinocitos) residen en los folículos del cabello y pueden ser removidas al arrancar el pelo de raíz. Estas células pueden ser cultivadas para formar un equivalente epidérmico de la piel de los pacientes y proveer tejido para un injerto autólogo, eliminando el problema del rechazo. Actualmente, este método está siendo estudiado en pruebas clínicas como una alternativa a los injertos quirúrgicos usados en los casos de úlceras venosas y víctimas con quemaduras. MEMV -87-

97 Terapia celular en enfermedades cardiovasculares Las enfermedades cardiovasculares causan anualmente alrededor de 14 millones de muertes en el mundo. La utilización de células madre, en terapias de reemplazo para regenerar tejidos dañados como: músculo cardiaco, válvulas, vasos y células de conducción eléctrica, tiene un gran potencial, despertando enormes esperanzas en un gran número de pacientes. En la actualidad se está probando en pacientes que fueron sometidos a cirugías de corazón abierto, demostrando que las células madre inyectadas en la corriente circulatoria o directamente en el tejido cardíaco dañado ayuda a la función cardíaca e inclusive a la formación de nuevas células. Esto se vio reforzado por hechos recientes como la identificación de células multipotentes en el corazón, así como también por una mejor comprensión de los procesos que conducen a una célula madre embrionaria a diferenciarse en una célula cardiaca. El éxito de las futuras terapias en ésta área depende en gran parte de obtener más información acerca de los procesos involucrados en la diferenciación de las células cardíacas. Se debe asegurar que las células implantadas se integren correctamente al musculo cardíaco y resolver problemas de compatibilidad en el caso de que las células provengan de otro donante. Una solución sería generar células madre embrionarias a partir de células del paciente. MEMV -88-

98 Terapia celular en traumatología El organismo tiene una importante capacidad de reconstruir los huesos, cartílagos y tendones dañados, gracias a la capacidad regenerativa de las células progenitoras presentes en las estructuras lesionadas. Por ahora estamos lejos de conocer el origen y características fenotípicas de éstas células progenitoras y los factores que gobiernan la formación y remodelación de los huesos. A pesar de éste desconocimiento, se ha podido utilizar células maduras como forma de contribuir a la regeneración de tejidos óseos y cartilaginosos, y concretamente la utilización de células de cartílago cultivadas es un ejemplo de cómo el autotrasplante de células madre puede ser un tratamiento eficáz para la reparación de la superficie articular. Más atractiva resulta la posibilidad de utilizar células madre con capacidad de diferenciarse hacia tejidos de estirpe mesenquimal como el hueso o el cartílago. Las células madre mesenquimales (MSC) pueden obtenerse a partir de médula ósea, pero también de grasa e incluso de otros tejidos. In vitro son capaces de autorenovarse y proliferar extensamente, sin perder su capacidad de diferenciarse hacia osteoblasto, condrocitos, adipocitos o incluso músculo esquelético según las condiciones en las que se cultivan. Estas cualidades han permitido su utilización para la reparación de lesiones óseas extensas normalmente utilizando algún tipo de soporte en la colocación de las células. Igualmente se han utilizado para tratar defectos cartilaginosos y lesiones traumáticas, de forma que pueden sustituir a los injertos de condrocitos, con la ventaja de su mayor capacidad proliferativa y de supervivencia al no tratarse de células maduras sino de progenitoras. MEMV -89-

99 Terapia celular en enfermedades hematológicas Por décadas, los médicos han realizado trasplantes exitosos de células madre hematopoyéticas (CMH), aplicadas al tratamiento de enfermedades de la sangre (como leucemia, anemia, linfomas, entre otras) y del sistema inmunológico. El desafío actual es disminuir el riesgo de tales trasplantes y aumentar el número de pacientes que pueden someterse a dicho tratamiento. Para lograr éstos objetivos, se necesitará mejorar los protocolos clínicos y conocer mejor el funcionamiento de las células madre. Inicialmente las CMH sólo podían obtenerse a partir de la médula ósea (MO), pero actualmente se obtienen mediante un proceso mucho menos traumático llamado aféresis, tras ser movilizadas a la sangre periférica o, más recientemente, a partir de la sangre del cordón umbilical. Otra potencial aplicación de las CMH es la inducción de tolerancia inmunológica. Finalmente, las CMH constituyen una diana excepcional para la terapia génica (TG), y MEMV -90-

100 no es casualidad que los dos primeros éxitos de ésta joven disciplina estén basados en CMH. Al ser el hematopoyético un tejido líquido trasplantable que se puede cultivar y manipular in vivo, las CMH se han convertido en una herramienta insustituible para un sinfín de terapias celulares y aplicaciones en medicina regenerativa, salvando miles de vidas de pacientes con hemopatías malignas y enfermedades hereditarias. MEMV -91-

101 Terapia celular en oftalmología En condiciones fisiológicas, las células madre del limbo corneal son capaces de suplir la necesidad de renovación de la córnea. Sin embargo, en algunas situaciones patológicas, como traumatismos, quemaduras, lesiones por sustancias químicas, síndrome de Stevens Johnson o penfigoide ocular, la capacidad de regeneración de las células limbo corneales se ve desbordada (o se produce una disminución o ausencia de éstas) y se origina un daño corneal permanente. Aunque el trasplante de córnea es una opción, no es eficáz en los casos en los que es necesario restaurar el epitelio corneal. Actualmente el trasplante de éstas células es una práctica reconocida y se usan células del ojo contra lateral cuando el daño es en un sólo ojo y células de un donante cuando el daño es bilateral. Se pueden usar células histocompatibles de un donante vivo, o células no compatibles de donante cadáver. La posibilidad de expandir in vivo éstas células puede reducir el riesgo de deficiencia de células del limbo del ojo sano o del donante. La combinación de células del limbo con membrana amniótica se utiliza con éxito para promover una rápida reepitelización de la córnea. Es importante conocer la duración de éstos trasplantes celulares en el caso de los donantes alogénicos, ya que aunque en algunos casos se ha descrito la permanencia prolongada de células epiteliales del donante, otros estudios indican que la viabilidad de las células del donante no se mantiene indefinidamente. MEMV -92-

102 Terapia celular en enfermedades hepáticas El trasplante celular hepático o trasplante de hepatocitos humanos es una técnica de vanguardia que se encuentra en fase clínicoexperimental, y que hoy en día se prevé como complementaria al trasplante del órgano. Esta técnica consiste, en la utilización de células hepáticas adultas aisladas a partir de un hígado donante (hepatocitos), para ser implantadas en un hígado enfermo. Las células sanas, una vez alojadas en el órgano, pueden asumir funciones que las células enfermas no son capaces de llevar a cabo. Esta terapia podría aplicarse a pacientes, tanto adultos como niños, con enfermedades hepáticas graves tales como: metabolopatías congénitas, fallo hepático agudofulminante o enfermedad hepática terminal, precisamente aquellas que presentan una mayor mortalidad en lista de espera. De ésta forma, los trasplantes con células madre adultas, podría ofrecer una alternativa a éstos enfermos que les permita afrontar, en su caso, un posterior trasplante de hígado en mejores condiciones hasta la llegada del órgano. Se trata de un método mucho menos invasivo, ya que no requiere cirugía mayor, y abre también la posibilidad de utilizar las células de un hígado donante para varios receptores, al tiempo que puede permitir una maximización de los recursos al utilizar hepatocitos funcionales extraídos de hígados donados que no son válidos para el trasplante de órgano entero. Según un grupo de investigadores el trasplante celular hepático se encuentra aún en fase experimental, sus resultados más recientes en niños con metabolopatías congénitas, han sido muy alentadores. Las células de la esperanza para el hígado En cuanto a los usos futuros de las células madre se prevé recuperar a pacientes con enfermedades hepáticas, tales como: hepatitis, fibrosis hepática, cirrosis hepática, etc. La hepatitis: Es un afección o enfermedad inflamatoria aguda que afecta al hígado, que se manifiesta por el típico color amarillo en piel y mucosas. Su causa puede ser infecciosa (viral, bacteriana, etc.), inmunitaria (por hepatitis autoinmune) o tóxica (por alcohol, venenos o fármacos). También es considerada, dependiendo de su etiología, una enfermedad de transmisión sexual. MEMV -93-

103 Hay virus específicos para la hepatitis (virus hepatotropos), es decir, aquellos que sólo provocan hepatitis. Los más importantes son los virus A, B, C. Otros virus no específicos en casos muy poco frecuentes son: el virus Epstein- Barr (causante de la mononucleosis infecciosa y de amigdalitis) también puede desencadenar una hepatitis porque puede provocar inflamación hepática. Hay otros virus y bacterias que también pueden provocar hepatitis, incluyendo los virus de las hepatitis D y E, el virus de la varicela y el citomegalovirus (CMV, que tiene tropismo hepático aunque puede causar encefalitis). Fibrosis hepática: La fibrosis es la cicatriz que acompaña a las enfermedades hepáticas crónicas. Esta patología consiste en el crecimiento de tejido cicatrizante en el hígado, como resultado de una infección, inflamación o agresión, alterando su correcto funcionamiento. Cirrosis hepática: Es una patología crónica, que consiste en la muerte progresiva del tejido hepático normal y su sustitución por tejido fibroso. Este cambio provoca que el hígado no ejerza sus funciones de detoxificación del organismo o aparezcan fenómenos de sangrado, entre otros síntomas. Las principales causas de la enfermedad guardan relación con el alcohol y las infecciones crónicas por virus como la hepatitis. Actualmente los enfermos que desarrollan patologías por causas como el alcoholismo o la hepatitis, no cuentan con un tratamiento específico, tan sólo pueden paliar algunas de sus complicaciones. Ante ésta situación, las células madre podrían convertirse en una esperanza para éstos enfermos. MEMV -94-

104 Terapia celular en enfermedades dermatológicas El vitíligo es una condición terca que ha demostrado ser difícil de erradicar, afecta entre un 0.5 a un 1% de la población en el mundo; más o menos, 65 millones de personas padecen de ésta enfermedad y, por supuesto, es mucho más notorio en pieles oscuras pues cuando se pierde el color manchas blancas de distintos tamaños y en cantidades varias aparecen por todo el cuerpo. Los tratamientos que existen en la actualidad, aunque a veces efectivos, no funcionan en todos los casos ni tampoco permanece la piel pigmentada por mucho tiempo. La condición, más que un problema de estética, desprotege a la persona de la protección natural contra el sol y otros elementos que pueden ser nocivos. Cuando el sistema inmunológico del paciente comienza a matar las células conocidas como melanocitos, la piel queda expuesta a infecciones, inflamación y erupciones, especialmente cuando aparece la despigmentación en áreas sensibles. Los trasplantes de la piel, ya se han utilizado en pacientes con vitíligo en Europa, Asia, Oriente Medio, en Arabia Saudita, de hecho, el pionero en ésta técnica es el doctor Sanjeev Mulekar, del Centro Nacional para el Vitíligo. La técnica desarrollada por Mulekar se denomina trasplante de melanocitos-queratinocitos o MKTP. Un equipo de investigadores realizaron por primera vez el implante de piel en los Estados Unidos, los cuales han confirmado que éste tipo de cirugía es segura y efectiva como tratamiento contra el vitíligo. A pesar de que sus resultados aún son preliminares, han tenido una respuesta significativa dentro del grupo de voluntarios que participaron en el estudio. Durante el procedimiento MKTP, se hace un cultivo en el laboratorio de los melanocitos que son las células que producen el pigmento de la piel, el cabello y los ojos. Las células son obtenidas de piel sana del paciente y luego separadas para hacer una mezcla de células de la piel la que se aplica en el área afectada y luego es cubierta con un vendaje biológico adhesivo desarrollado especialmente para éste procedimiento. La cirugía se puede realizar tanto en manos, brazos, piernas, pies, rostros y estómagos. Esta cirugía ofrece aumentar las esperanzas a los miles de pacientes con vitíligo, los resultados alcanzados en los estudios han sido obviamente significativos. MEMV -95-

105 Los pacientes de piel oscura y aquellos con vitíligo en un solo lado del cuerpo o en una única área puede que se beneficien aún más con éste procedimiento. Para algunos pacientes en específico, éste tratamiento es mucho más efectivo que los métodos habituales, como la terapia con luz y medicamentos tópicos Algunos ejemplos de aplicaciones con células madre Investigaciones médicas usando terapia con células madre han demostrado resultados prometedores en reparar y regenerar tejidos y órganos enfermos. Las células pueden entonces regenerarse y convertirse en células nuevas y saludables idénticas a las células del órgano o tejido afectado. Se espera que en un futuro no muy lejano los estudios científicos puedan confirmar y definir los tratamientos empleando éstas células. - Según publicó Science, en Abril de 2000, a dos bebés que nacieron con un defecto genético que les ocasionaba una severa inmunodeficiencia, les extrajeron células madre de la médula ósea. Se cultivaron las células, se reemplazó el gen defectuoso y se transfirieron de nuevo a los niños. Este experimento, en el que se emplearon células madre de los propios bebés, constituyó el primer éxito de curación mediante terapia genética. - Por primera vez en España en la Clínica Universitaria de Navarra se ha curado un corazón infartado, implantando células madre del propio paciente. El paciente tenía una parte del músculo cardíaco muerta a acusa de varios infartos. Se le extrajeron células del muslo se seleccionaron y purificaron las células madre. Después de cultivarlas durante tres semanas se inyectaron en el músculo infartado, la recuperación fue prodigiosa. MEMV -96-

106 5.6 Trasplante de células madre hacia la reconstrucción de órganos y tejidos Más allá del trasplante de poblaciones celulares específicas, el potencial terapéutico de las células madre consiste en reconstruir tejidos complejos e incluso órganos o algunas de sus partes, con plena funcionalidad. Aquí se presentan nuevos problemas de otro tipo, que podríamos englobar bajo el epígrafe de ingeniería de tejidos y órganos que aún está en desarrollo, pero existen resultados experimentales que la sustentan. De todas formas, daremos a conocer algunos avances recientes que en un futuro podrían combinarse con las estrategias de las células madre. En una situación relativamente sencilla de éste enfoque se encuentran las tecnologías de células encapsuladas, por la que las células terapéuticas se separan del resto del organismo por una membrana sintética con permeabilidad selectiva, de modo que suministra protección al trasplante, al tiempo que permite el intercambio de nutrientes, oxígeno y señales moleculares, y la liberación de las sustancias terapéuticas. Las células se pueden manipular genéticamente previamente para garantizar la secreción de la sustancia terapéutica. Se está intentando con células secretoras de insulina (para la diabetes), con células cromafines (tratamiento del dolor crónico), con células secretoras de hormona de crecimiento (para enanismo), etc. Igualmente existen intentos de expresar proteínas antiangiogénicas contra el cáncer (endostatina) en células inmovilizadas en matrices de alginato. En cuanto a la regeneración de órganos, uno de los puntos clave es lograr estructuras organizadas tridimensionalmente, donde las distintas células adquieran posiciones adecuadas para intercomunicarse entre sí y con otras partes del organismo. Para ello se intenta disponer de andamios tridimensionales que sirvan para dar forma y consistencia, y para alojar adecuadamente a las células: Prótesis óseas biológicas, a base de combinaciones de células, sustancias bioactivas y matrices tridimensionales de soporte que imitan el hueso natural: Un grupo ha demostrado la importancia de las interacciones celulares tridimensionales y de la densidad celular para producir tejidos de tipo óseo. Se logró la agregación de precursores óseos sometiendo a células osteogénicas, procedentes de cultivo, al factor TGF-1, lo que a su vez desencadenó la producción de proteínas específicas del hueso y la formación de microespículas cristalinas maduras con tejido óseo humano organizado. MEMV -97-

107 Otro grupo ha usado una combinación de trozos de coral (una cerámica natural de carbonato cálcico) con células madre mesenquimales para generar implantes ortopédicos que lograron curación al menos parcial de lesiones óseas en ovejas. Al cabo de varios meses tras la implantación, éstos composites de coral se habían remodelado como huesos maduros, e incluso habían logrado su fusión completa con el hueso nativo. Parece ser que parte del éxito se debe a que el coral suministra una matriz porosa tridimensional reabsorbible, que permite la infiltración y organización de las células repobladoras. La ventaja de usar células madre mesenquimales es que son fáciles de aislar de la médula ósea, y puede inducirse su diferenciación en osteoblastos tratándolas con factores como dexametasona, BPM (proteínas morfogenéticas óseas) o vitamina C. Anteriormente las aproximaciones se habían basado en matrices tridimensionales de poliésteres degradables o de cerámicas de hidroxiapatita, que se repoblaban con células de médula ósea o tejido del periostio, y se mantenían en cultivo durante varios días antes de su implantación. Un ejemplo es la reconstrucción de vejiga urinaria de perros: usando como base células de músculo liso del exterior y células uroteliales del interior de la pared de la vejiga, se multiplicaron in vitro, y se sembraron respectivamente en la superficie exterior e interior de un tejido de poliéster con forma de vejiga; la construcción resultante se nutrió en un medio estéril, y se implantó en perros que carecían de la mayor parte de su vejiga. Esta neo-vejiga funcionó de modo notablemente similar a la natural al menos durante un año, demostrando estabilidad en el volumen de orina y resistencia adecuada. A los tres meses del trasplante los polímeros habían desaparecido, y la vejiga había desarrollado vasos sanguíneos y alguna inervación. A microscopio, la histología de la neovejiga era notablemente parecida a la natural, con capas de músculo liso y urotelio patentes. Otro ejemplo es la obtención de arterias funcionales artificiales, usando como andamiaje un polímero de poliglicólico. El polímero, con forma de tubo, servía para cebar el anclaje de células de musculatura lisa de vacas, conectado a un sistema de perfusión pulsátil que imitaba la frecuencia de pulso de la arteria embrionaria (165 pulsos/min). Tras varias semanas, se cubrió el interior con células endoteliales, el pulso favorecía la producción de colágeno, de modo que las paredes del vaso eran relativamente gruesas (aunque no tanto como en los vasos naturales) y resistentes. Resistían fuerzas de ruptura, aguantaban suturas, y mostraban respuestas contráctiles ante agentes farmacológicos. Estas arterias artificiales se implantaron en cerdos (sustituyendo a porciones de arterias de las patas), y funcionaron por algunas semanas sin obstruirse. Lograr órganos macizos como el riñón y el hígado, constituye el Santo Grial de la bioingeniería. Está claro que aún estamos en la primera infancia de la ingeniería de MEMV -98-

108 tejidos y órganos. El reto futuro será no solo derivar células diferenciadas a partir de células madre, sino lograr estructuras funcionales, con su vasculatura y su inervación. 5.7 Estrategias para las terapias de células madre Varias compañías de biotecnología están desarrollando estrategias diferentes para las terapias de células madre: Diacrin: Esta compañía biotecnológica ha estado desarrollando los xenotrasplantes, (cuando el donante y receptor son de especies distintas), usando células fetales de cerdo. Ejemplo de esto es la utilización de válvulas cardíacas de cerdo en humanos. Las pruebas clínicas han comenzado en pacientes que han sufrido un derrame cerebral. Actualmente, éstos pacientes requieren recibir algún tratamiento en las primeras 24 horas después del derrame para poder obtener resultados terapéuticos efectivos. Muchos pacientes no reciben tratamiento a tiempo porque los síntomas no son obvios al principio. La terapia de Diacrin puede ser aplicada entre semanas y meses después del trauma inicial. Neuro Nova: La estrategia de Neuro Nova consiste en el cultivo de células humanas adultas provenientes de donantes, diferenciarlas en cultivo para que produzcan el tipo de célula deseada (neuronas dopaminérgicas) las cuales son perdidas en la Enfermedad de Parkinson y luego trasplantarlas directamente al cerebro de los pacientes. Neurotech: Esta compañía biotecnológica está utilizando células endoteliales cerebrales alteradas (modificadas para producir Interleucina-2 humana) como una inmunoterapia para el tratamiento de gliomas. Los resultados de los experimentos en ratas han mostrado que éstas células recogen a las células del tumor, lo cual ha resultado en el inicio de un estudio clínico. Advanced Tissue Sciences: Esta empresa está desarrollando el TransCyte, que es un sustituto de piel hecho con células de la dermis sobre un polímero biodegradable, y que se puede usar como cubierta protectora temporal en quemaduras de 2º y 3º grado. La misma empresa tiene en fase de ensayos clínicos otro producto, el Dermagraft, previsto para el tratamiento de las úlceras en los pies de los diabéticos. Se fabrica sembrando fibroblastos de dermis humana sobre un andamio sintético de material bioabsorbible. Las células se estimulan y producen colágeno, proteínas estructurales y factores de crecimiento. MEMV -99-

109 Organogénesis: Esta empresa está desarrollando el Apligraf, que consta de dermis y epidermis, y se ha aprobado para tratar úlceras de piernas que no curan espontáneamente, como las de los diabéticos. Consta de una capa de células dérmicas y epidérmicas obtenidas a partir del prepucio en la circuncisión. Genzyme Corporation: Esta empresa biotecnológica ha desarrollado Carticel, que se ha aprobado para reemplazar cartílago dañado de la rodilla. La empresa toma condrocitos a partir del paciente y los hace crecer en una matriz biodegradable, implantándose en la rodilla del enfermo. Otra empresa, Curis: está desarrollando el Chondrogel, que es una mezcla inyectable de condrocitos autólogos y de polímero de hidrogel. Su indicación sería el tratamiento del reflujo vesicouretral, un defecto congénito de la vejiga urinaria de niños, y la incontinencia por estrés en las mujeres. MEMV -100-

110 CAPÍTULO VI ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES QUE TIENE LA INVESTIGACIÓN Y TRATAMIENTO CON CÉLULAS MADRE 6.1 Generalidades La popularización de la existencia de las células madre y sus posibles usos en la medicina regenerativa han despertado un vivo interés en la población y algunas expectativas desaforadas de curación de todas o casi todas las enfermedades. Sin embargo, la utilización de éstas células merece distintas valoraciones éticas según cuál sea su procedencia y sus métodos de obtención. Las procedentes de adulto y de cordón umbilical no presentan problemas éticos distintos a cualquier otro tipo de investigación y/o tratamiento, son las procedentes de embriones las que generan problemas específicos y en el texto se defiende la moralidad de su uso siempre que se respeten unos límites mínimos. En la actualidad se mantiene una extraordinaria polémica sobre qué tipo de células madre se pudiera utilizar para una mejor aplicación terapéutica: las embrionarias o las adultas, cuestión en el que se han incluido aspectos científicos, éticos, religiosos, sociales y políticos Aspectos científicos Uno de los aspectos científicos más importantes está relacionado con la conocida potencialidad teratogénica (problemas de tumores y cáncer) de las células procedentes de embriones, tienden a generar tejidos variados, por otra parte éstas células presentan graves problemas éticos, otra desventaja atribuida a éstas células es que constituyen un material alogénico y por lo tanto, para su uso terapéutico se necesitaría el apoyo de un tratamiento inmunosupresor, así como también se ha señalado que los beneficios de las células embrionarias se han exagerado y que en su lugar podrían utilizarse células madre adultas, con las que no existen restricciones éticas, ni se ha comprobado la generación de tumores, lográndose algunos éxitos en varios enfermos. En contra de ésto, se ha expuesto que las células madre adultas son menos prolíficas y versátiles que las embrionarias y que no está totalmente demostrado que posean sus mismas características regenerativas, ya que después de inducirlas se limitan a reproducir los tejidos previstos. Sin embargo, los positivos resultados obtenidos en algunos ensayos clínicos con células madre adultas, han abierto la posibilidad de un método de obtención factible, más simple y menos costoso. Según ésto, la línea de investigación correcta debería seguir el uso de células madre adulta. Por otra parte, también se ha planteado una posible solución a éste problema mediante la clonación terapéutica. MEMV -101-

111 6.1.2 Aspectos éticos Se debe destacar, que el aspecto ético más discutido es el relacionado con el tema, sobre qué tipo de células madre pudiera ser la mejor opción terapéutica, haciéndose gran énfasis en la obtención y el uso de las células embrionarias humanas. La principal polémica gira alrededor de las células madre embrionarias y el empleo de embriones humanos. Acerca de las fuentes de células madre, se puede afirmar que la aplicación de las células madre adultas se ha ido incrementando, en particular de las provenientes de la médula ósea, con las que se han conseguido resultados muy alentadores. Estas células pueden extraerse directamente de la médula ósea, de la sangre periférica, también pueden ser colectadas de la sangre del cordón umbilical del recién nacido. Recientemente se han conseguido resultados también prometedores con las células madre provenientes del tejido adiposo extraído mediante liposucción. En éstos casos, las restricciones éticas son las que habitualmente se emplean en los ensayos clínicos, y que incluyen el consentimiento informado del paciente donante/receptor de las células, que por ser autólogas, no presentan las desventajas de las alogénicas. En los menores de edad, el consentimiento informado debe ser firmado por los padres o tutores y también ese consentimiento debe ser emitido cuando se extraiga sangre del cordón umbilical y firmado por la madre del recién nacido o por ambos padres, según se regule. En todas éstas situaciones, se explica a los signatarios del documento los posibles beneficios y riesgos del proceder, lo que debe quedar bien detallado en el texto que se debe firmar. Para la aplicación clínica el protocolo, debe estar previamente aprobado por el Comité de Ética de la institución donde se ejecutará, de forma tal que el procedimiento esté completamente avalado por criterios éticos y científicos y se garantice el cumplimiento de los principios éticos estipulados para la investigación en seres humanos. - Sobre qué tipo de célula madre, adulta o embrionaria pudiera ser la mejor opción terapéutica, se ha analizado que una buena razón para priorizar por el momento la aplicación de las células madre adultas, es que ya se conoce que éstas se han podido cultivar in vitro con un buen rendimiento, han evidenciado una versatilidad hasta hace poco insospechada y su aplicación terapéutica ha aportado resultados prometedores, además de que no presentan problemas éticos. Por supuesto, esto no excluye continuar las investigaciones sobre las células madre embrionarias, que a la luz de los conocimientos actuales, están aún en fases preliminares. - Desde el punto de vista ético, se ha argumentado que el uso de células madre embrionarias humanas implica la destrucción de los embriones de los que se obtengan las células. En fecha reciente se ha logrado la obtención de células madre embrionarias que se han llamado células madre éticas, sugiriéndose que con éste nuevo método se eliminaría el dilema ético de la destrucción de embriones, pues las MEMV -102-

112 células madre embrionarias se podían procesar a partir de una sola blastómera que se extrajera de un preembrión en fase tan temprana como el representado por una estructura de 8 blastómeras, sin que se afectara el desarrollo potencial del embrión. Los embriones pueden tener distintas procedencias; con mayor frecuencia son embriones sobrantes de fertilizaciones in vitro como procedimiento para la reproducción asistida, pero también pudieran ser embriones obtenidos in vitro con la única finalidad de experimentar con ellos o bien creados por clonación, proceso que corresponde a lo que se ha denominado clonación terapéutica, en oposición a la llamada clonación reproductiva, cuyo objetivo es crear un embrión para la obtención de un ser humano. La obtención in vitro de embriones con el solo fin de la investigación, se ha juzgado por algunos como éticamente inaceptable y el tema de la clonación humana se mantiene en gran discusión y con opiniones divididas entre los que se oponen a cualquier tipo de clonación humana y aquellos que aceptan solamente la clonación terapéutica con rechazo de la reproductiva, criterio este último que ha ido ganando progresivamente mayor apoyo de la comunidad científica. El argumento más fuerte que se emplea en contra de la obtención de células embrionarias humanas, es que ésta produce el sacrificio de muchos embriones, y para aquellos que consideran que la vida comienza en el mismo momento de la unión del espermatozoide con el óvulo, esa acción no sería justificable, pues equivaldría a la destrucción de vidas humanas. Otros no están de acuerdo con éstos criterios y plantean que su uso para salvar vidas mediante la investigación o la terapéutica estaría justificado. En contra de ese criterio se señala que no está claro que la vida de un individuo se inicie en el instante de la fecundación, por lo que es discutible que la individualidad comience con la fecundación. Esto ha hecho que algunos estimen que es a partir de la implantación del embrión en que hay vida humana y es el período a partir del cual el embrión puede considerarse un ser humano. También se ha indicado que los embriones de baja calidad nunca serán seleccionados para la implantación y están de acuerdo con el uso del preembrión para salvar vidas mediante la investigación o de la terapéutica. La partenogénesis es otro método que también se ha propuesto para la obtención de células madre embrionarias y que puede contribuir a solucionar los problemas éticos actuales creados por la destrucción de embriones humanos. Con ésta técnica lo que se hace es activar el óvulo mediante estímulos químicos o físicos para obtener un embrión que se ha llamado embrión parthenogénico. El producto de éste proceder no es un verdadero embrión, pues no llega a desarrollarse a término, razón por lo que se ha denominado mola o huevo huero. De éste producto artificial sería posible aislar células madre embrionarias que por provenir de una estructura MEMV -103-

113 que no es un verdadero embrión, no tendrían las implicaciones éticas que se argumentan con el uso de embriones. La obtención de células madre procedentes de los embriones sobrantes, de las técnicas de fecundación in vitro (FIV) recibe las críticas de los sectores opuestos a cualquier tipo de reproducción asistida que, aunque parezca mentira, los hay y de aquellos que piensan que, en cualquier caso, los embriones sobrantes no deben ser utilizados para investigación porque son seres humanos, sino que deben seguir congelados a la espera de que los progenitores decidan utilizarlos para otro embarazo o ser donados a otras mujeres que deseen embarazarse con ellos. La experiencia enseña, sin embargo, que las donaciones y/o aceptaciones de embriones no son práctica frecuente y que su destino final es su mantenimiento en estado de congelación hasta la toma de decisión final, su destrucción. Desde una perspectiva utilitarista se afirma que mejor investigar con ellos que destruirlos pura y llanamente. Más complicada y menos aceptada es la creación de embriones por cualquiera de los métodos de que actualmente disponemos para su utilización en investigación. Porque, dicen unos, la creación de embriones sólo puede ser fruto de la unión de un hombre y una mujer con el único fin de su multiplicación. Otros defienden que crear embriones para investigar con ellos es instrumentalizarlos, utilizarlos como cosas al servicio de otros fines, lo que degrada el valor de la vida humana, además de que ese uso acaba con su vida y supone, por tanto, un asesinato. Hay quien objeta que abrir ésta vía supone iniciar un peligroso camino de descenso y degradación moral, una pendiente resbaladiza hacia el mal; porque, dicen, se comienza permitiendo ciertos pequeños excesos para conseguir supuestos objetivos buenos y se acaba cometiendo verdaderos crímenes para la consecución de objetivos auténticamente inmorales. Finalmente, otros defienden que los embriones sí merecen y deben ser tratados con respeto, pero que éste es un respeto genérico, es decir, debido al conjunto de embriones pero no necesariamente a todos y cada uno de ellos. Además, está por demostrar que los embriones sean personas y merezcan respeto y sean portadores de derechos en cuanto tales. Es decir, que debajo de ésta diversidad de juicios morales está el valor que concedamos al estatuto del embrión. Llamamos estatuto al estado o condición en que algo o alguien se encuentra, y la consideración que merece. Este estado se define por el conjunto de rasgos característicos o atributos que resultan relevantes para el punto de vista en cuestión. Así, el estatuto de algo o alguien, en nuestro caso, el embrión, puede definirse desde diversas perspectivas. Hablamos, por ejemplo, del estatuto científico si tomamos como base para ello los descubrimientos y teorías científicas de cada momento histórico; de estatuto ontológico o filosófico, si establecemos qué clase de entidad es el embrión: una persona, un organismo biológico, o cualquier otra entidad intermedia entre cosa y persona; de estatuto ético, lo que nos aclarará MEMV -104-

114 el valor moral del embrión y el grado de protección que merece; de estatuto religioso, que puede atribuirle un alma espiritual desde algún momento concreto; de estatuto jurídico, que determina sus derechos y regula las posibles actuaciones sobre él. Por motivos diversos se analizará solo los tres primeros. Teorías científicas Las ideas científicas intentan explicar en cada momento histórico cómo se produce la formación del embrión. Desde la Antigüedad y hasta el siglo XVII predominó la idea de la epigénesis, que afirmaba que las formas van apareciendo de forma sucesiva, a partir de una materia informe e inanimada. Así, Aristóteles defendía que es la semilla femenina la que aportaba la materia mientras que las formas o almas eran aportadas por la semilla masculina. Las almas aportadas por el esperma masculino estarían en potencia y pasarían al acto de manera sucesiva. Habría además una especie de alma que se insertaría desde fuera, a los 40 días en los varones y a los 80 en las hembras. Una gran parte del cristianismo de la Edad Media, de manera especial Tomás de Aquino, hizo suyas éstas ideas respecto de la infusión del alma creada por Dios, en distintos momentos del desarrollo según el género. Otra teoría llamada preformacionismo ha estado vigente hasta mediados del siglo XVIII. Esta teoría defiende que todo lo viviente sólo puede proceder de algo previamente vivo; por lo tanto, las formas tenían que estar ya presentes desde el comienzo. La embriogénesis sólo aportaría maduración y crecimiento; el alma humana estaría presente desde el primer momento. Hoy en día, las teorías defienden que no hay preformación sino preinformación, es decir, que la información interna (genética) debe interactuar con la información aportada por el medio. Así pues, el genotipo es necesario pero no suficiente, y el desarrollo embrionario es constitutivo y no solamente consecutivo. Teorías filosóficas Definen las características humanas esenciales y consideran humana la entidad que las posee, o que al menos las tiene en potencia. Muchas son las teorías que respecto de ésta cuestión se han elaborado. Algunos autores afirman que el ser humano se define por su intelección de la realidad, es decir, el ser humano posee una inteligencia sentiente, mediante la cual aprehende la realidad. El embrión, por lo tanto, será una realidad humana cuando posea la suficiencia constitucional, es decir, un fenotipo humano resultado de la interacción entre el genotipo, los genes y el medio en el que se hace posible el desarrollo y la aparición de ese nuevo ser. La información contenida en los genes es necesaria pero no suficiente para la constitución de un nuevo ser humano. Esta información es resultado del azar y de la selección natural, pero necesita totalmente de las informaciones del medio para poder ser llevada adelante. Sin medio no hay embriogénesis, no hay formación del embrión. Ésta necesita también del medio, del espacio y del tiempo. Así pues, el embrión es inicialmente una realidad biológica en proceso de constituirse como realidad personal, MEMV -105-

115 pero no es persona desde el primer momento (sea éste el que sea, porque de todos es sabido que el momento de la fecundación dura cuando menos varias horas). Teorías éticas Hay diferentes posturas en el pensamiento ético. Hay quienes defienden: - Un respeto absoluto por el embrión. Parten de posiciones que opinan que el embrión es en todo momento un ser humano merecedor del mismo grado de respeto y protección que una persona adulta (o incluso más, por ser más indefensa). - El embrión es un bien que puede ser utilizado, porque antes de que logre un cierto desarrollo, no tiene estatuto ético especial y puede ser tratado del mismo modo que cualquier otro conjunto de células. - Un respeto gradualmente creciente, en relación con el nivel del desarrollo del embrión, porque tiene un valor especial que no es el de cosa ni el de persona. Y por ello merece cierto grado de protección que, no obstante, puede y debe ser balanceado frente a otros posibles valores en conflicto. Parece que la mayoría de la población de nuestro país defiende la última opción, siguiendo el razonamiento filosófico expuesto y los datos que la ciencia aporta, es decir, piensa que el embrión tiene cierto valor siempre, y que genera deberes en los demás. Pero existen dos tipos distintos de deberes: - Deberes perfectos. Son los que se corresponden con los derechos de las personas actuales. Son deberes públicos y de justicia, y pueden ser impuestos por el Estado. - Deberes imperfectos. Son deberes que no pueden se exigidos por nadie en concreto y deben ser gestionados de forma privada por los individuos. El embrión, una vez alcanza la suficiencia constitucional, tiene un derecho perfecto al mismo grado de protección que cualquier ser humano. Y ese derecho debe ser garantizado públicamente por el Estado. Pero antes de alcanzar la suficiencia constitucional sólo genera deberes imperfectos, que el Estado no puede exigir, y cuya gestión se deja privadamente a los individuos en el seno de una ética de la responsabilidad. A medida que el embrión va alcanzando la suficiencia, es decir, en fases avanzadas del proceso constituyente, corresponde al Estado garantizar el grado de protección necesario, que lógicamente será tanto mayor cuando más avanzado esté el proceso de constitución embrionario. MEMV -106-

116 6.2 La clonación Generalidades: La clonación es otro de los aspectos, el más recientemente aireado y amplio sobre las cuestiones éticas que afectan al uso de óvulos y embriones humanos para la investigación científica. La clonación aún no ha llegado a hacer réplicas humanas por completo, pero cada vez se habla más al respecto. Desde científicos y teólogos a locutores de radio y abogados han discutido los aspectos religiosos, éticos y legales que implica clonar a un ser humano. La noción de la clonación toca aspectos fundamentales de nuestra humanidad. Abarca conceptos de identidad e individualidad, el significado de la reproducción, la diferencia entre procrear y manufacturar y las relaciones entre generaciones. También despierta preguntas sobre la manipulación de seres humanos para el beneficio de otros, la obligación de curar a los enfermos (y sus límites) el respeto y protección que le debemos a la vida humana Importancia de la clonación El uso terapéutico tiene por objeto garantizar la ausencia de rechazo en la producción de tejidos y órganos para trasplantes. La clonación de seres humanos con fines reproductivos es motivo de importantes discusiones; aunque algunos reconocen investigar con este objetivo. También se ha empleado la clonación para intentar recuperar especies desaparecidas, como por ejemplo el bucardo (Capra pyrenaica), o en peligro de extinción. Por otro lado, la obtención y mantenimiento de animales mejorados para una determinada producción (carne, lana, leche enriquecida, hormonas humanas como la insulina, etc.) sería de gran importancia social y económica. Pero antes de continuar, tenemos que indicar qué sentido se le dará al término clonación en éste trabajo, y que tipos conocemos ya que podemos referirnos a la gemelación o a la transferencia de material nuclear y qué beneficios puede aportar a la medicina y a la sociedad Qué es la clonación? La clonación es un proceso complejo, como resultado del cual se pueden obtener individuos, células, embriones, organismos genéticamente idénticos, denominados clónicos, que puede suceder de forma natural, pero también puede ser provocada en un laboratorio. A veces este término puede utilizarse a los clones naturales, por ejemplo los gemelos monocigóticos, o cuando MEMV -107-

117 un organismo se reproduce asexualmente como en el caso de especies monosexuales y organismos hermafroditas, aunque la mayoría de las veces se refiere a un clon creado intencionalmente. Una parte del proceso de clonación es la transferencia nuclear celular, que consiste en introducir el material genético de la célula a clonar en ovocito de la misma especie previamente enucleado, sin su propio material genético. Se considera que el ovocito tiene la capacidad de reprogramar el programa de expresión génica celular, reiniciándolo de alguna manera, de forma que la célula nueva resultante será capáz de dar lugar a cualquier otro tipo celular. Conceptualmente, la transferencia nuclear consta de tres fases: Enucleación del óvulo: en primer lugar debe eliminarse el material genético del ovocito receptor. Puede realizarse mediante micro manipulación o por métodos químicos. Transferencia del núcleo: generalmente se realiza mediante fusión del cariosoma (núcleo celular envuelto por una pequeña porción de citoplasma) con el citoplasma del ovocito, por electrofusión o con algún fusogénico (virus Sendai). Como alternativa se puede realizar por microinyección, como si se tratase de un procedimiento de inyección intracitoplásmatica de esperma. Activación del óvulo: puesto que, a diferencia del espermatozoide, las células embrionarias o adultas no son capaces de activar el ovocito, debe inducirse la activación una vez realizada la transferencia del núcleo para que el ovocito reprograme el genoma introducido y empiece el programa de desarrollo embrionario o algún estímulo químico (etanol o estroncio), o bien combinando ambos Desde cuándo se hace la clonación? Durante cientos de años los agricultores han llevado a cabo clonaciones mediante injertos de plantas, para mantener sus características. Lo que hacían no era más que obtener clónicos. Por su parte, las bacterias, los organismos unicelulares y muchos vegetales se copian a sí mismos como método de reproducción. Y procesos similares emplean animales tan diferentes como abejas, estrellas de mar, pulgones o algunas lagartijas. También hay mamíferos clónicos, como pueden ser dos niños gemelos idénticos (también denominados monocigóticos o univitelinos), la oveja Dolly, la gata Copycat o el mono Tetra con respecto a sus respectivos antecesores. MEMV -108-

118 6.2.5 Cómo se puede clonar un ser humano? Existen varios procesos: 1. La formación de dos gemelos idénticos, que se produce en el útero de una madre es uno de ellos. Lo que sucede es que al poco tiempo de la fecundación, las dos células que derivan del huevo se independizan. A partir de ahí cada una producirá un individuo genéticamente igual al otro. Este mismo proceso puede inducirse en el laboratorio. 2. Otro método es el llamado transferencia de núcleo, sólo llevado a cabo en laboratorio: se extrae el núcleo de una célula de un individuo adulto y luego se inserta en un óvulo al que se le ha quitado su núcleo. Los tejidos o el individuo que puedan resultar de ese proceso serían clónicos del adulto donante del núcleo. Este último caso es el que llevó al nacimiento de Dolly, y el que se ha empleado para la obtención de los blastocistos humanos. MEMV -109-

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