TABLA DE EVIDENCIA GLUCOSAMINA

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1 TABLA DE EVIDENCIA GLUCOSAMINA Estudio Diseño/población/número/ Intervención/comparador Punto final Puntos intermedios Resultados/ Conclusiones Fortalezas/Limitaciones de la evidencia disponible Temas evaluados y Consideraciones M c Alindon, LaValley, et al. Glucosamine and Chondroitin for Treatment of Osteoarthritis. A systematic quality assessment and Meta-analysis. JAMA 2000; 283 (11): Meta-análisis. Incluyó 15 ICCAs, de los cuales 6 utilizaron glucosamina y 9 condroítin sulfato. Se incluyeron ensayos cuya duración fuera al menos 4 semanas. Se compraró glucosamina sulfato oral o parenteral, glucosamina hidrocloruro o condroítin sulfato vs placebo en OA de cadera y rodilla. Dolor global, evaluado con escala VAS o Likert. Dolor al caminar, medido con escala VAS o Likert. Western Ontario and Mc Master Universities (WOMAC) o subescala de Índice de dolor de la osteoartritis (OA). Dolor en la articulación durante actividades que no sean caminando, medido por escala VAS o Likert. Discapacidad medida por el índice de Lequesne. El tamaño del efecto fue evaluado con la escala de Cohen para la cual: 0.8 refleja un amplio efecto, 0.5 moderado efecto y 0.2 pequeño efecto. GLUCOSAMINA VS. PLACEBO Para glucosamina se observó un moderado efecto del tratamiento: 0.44 IC95% 0.24 a Pequeño tamaño del efecto fue observado a un mes de tratamiento en los ensayos con Glucosamina 0.26 IC95% 0.10 a Se observó moderado tamaño del efecto para los ensayos que evaluaron dolor, 3 estudios con Glucosamina: tamaño del efecto 0.51 IC95% 0.05 a Para los estudios que evaluaron el Índice de Lequesne, 3 estudios con Glucosamina en los cuales el tamaño del efecto fue: 0.41 IC95% 0.14 a Análisis de sensibilidad: realizado al mes de tratamiento y ajustado según escala VAS, WOMAC, Likert, Índice de Lequesne y el índice de dolor durante la realización de actividades (distintas al caminar): Glucosamina 0.49 IC95% 0.24 a Estudios incluidos: Reichelt,1994 (N=155); Rovati, 1997 (N=329); Vajaradul, 1981 (N=54): Pujalte, 1980 (N=20); Houpt, 1998 (N=101); Noack, 1994 (N=252). Se trata de un MA heterogéneo dado que utilizaron glucosamina sulfato e hidrocloruro por vía oral o parenteral, de los estudios incluidos solo uno (Noack) presenta un ocultamiento adecuado. La eficacia de la glucosamina fue menor cuando se midió a las 4 semanas de tratamiento, lo cual sugiere que la inducción del beneficio terapéutico completo puede tardar más de 1 mes. Towheed T, Maxwell L, Anastassiades TP, Shea B, Houpt JB, Welch V, Hochberg MC, Wells GA. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD Meta-análisis. Incluyó 25 estudios con 4963 participantes. Se evaluó OA primaria o secundaria en cualquier localización con excepción de los trastornos de la articulación témporomaxilar. Objetivo: evaluar eficacia y toxicidad de la glucosamina en el tratamiento de la osteoartritis (OA). Tanto la eficacia sintomática y la eficacia estructural (es decir, retraso en la progresión radiológica de OA) Dolor evaluado por diferentes escalas, subescala WOMAC dolor, función, rigidez e índice de Lequesne, disminución del ancho del espacio articular, evaluación global del paciente, evaluación global del médico, Criterio OARSI, eventos adversos. 1) Dolor Dolor ,47-0,72 a -0,23 Medido con diferentes escalas (WOMAC- VAS) DEM: diferencia estandarizada de medias 18 estudios: Cibere (2004) N= 137; Clegg (2006) N= 630; Crolle (1980) N= 30; D ambrosio (1981) N= 30; Drovanti (1980) N= 80; Herrero-Beaumont (2007) N=210; Houp (1999) N=98; Hughes (2002) N= 78; Mc Alindon (2004) N=205; Pavelka (2002) N= 202; Pujalte (1980) N=20; Reginster (2001); Rozendal (2008) N=212; Rindone (2000) N=98; Rovati (1997) N=156 (2008) N= 222; Usha (2004) N= 58; Vajradul (1981) N=54; Zenk (2002) N= 23 CONCLUSIÓN: La glucosamina fue significativamente superior al placebo en su capacidad para reducir el dolor. El porcentaje relativo de cambio desde la línea de base fue del 22%. 2) Sub escala WOMAC dolor WOMAC dolor ,06-0,14 a 0,03 10 estudios: Cibere (2004) N= 137; Clegg (2006) N= 630; Herrero-Beaumont (2007) N=210;Houp (1999) N=98; Hughes (2002) N= 78; MC Alindon (2004) N=205; Pavelka (2002) N= 202; Reginster (2001) N=212; Zenk (2002) N= 23 CONCLUSIÓN: No se registraron diferencias significativas entre glucosamina y placebo. I 2 = 88% I 2 =0,00% Los autores de los estudios informaron que fueron aleatorizados, pero sólo en 12 de ellos se describe el método real de asignación al azar. En 21 de los 25 estudios incluidos informaron un método adecuado de cegamiento. La mayoría de los estudios (76%) informaron los motivos de los retiros y abandonos en ambos grupos. Sólo 13 estudios (52%) presentaban una adecuada ocultación de la asignación, mientras que en 12 de ellos (48%) el ocultamiento de la asignación era inadecuado o poco claro. En la evaluación del dolor la glucosamina se mostró superior al placebo con un cambio desde la línea de base

2 3) Índice de Lequesne Ind Lequesne 951-0,47-0,82 a -0,12 Ind: índice 5 estudios: Herrero-Beaumont (2007) N=210; Noak (2004) N=241; Pavelka (2002) N= 202; Reich (1994) N= 142; Rovati (1997) N=156 CONCLUSIÓN: La glucosamina fue significativamente superior al placebo en su capacidad para mejorar la puntuación del Índice de Lequesne. El porcentaje relativo de cambio desde la línea de base fue del 11% 4) Subescala WOMAC rigidez WOMAC rigidez ,02-0,13 a 0,08 7 estudios: Cibere (2004) N= 137; Clegg (2006) N= 630;Houp (1999) N=98; Hughes (2002) N= 78; Pavelka (2002) N= 202; ); Rozendal (2008) N=212; ; Zenk (2002) N= 23 CONCLUSIÓN: No se constataron diferencias significativas entre glucosamina y el placebo. 5) Subescala WOMAC función WOMAC función ,08-0,17 a 0,00 10 estudios: Ibere (2004) N= 137; Clegg (2006) N= 630; Herrero-Beaumont (2007) N=210;Houp (1999) N=98; Hughes (2002) N= 78; McAlindon (2004) N=205; Pavelka (2002) N= 202; Reginster (2001) N=212; Zenk (2002) N= 23 CONCLUSIÓN: No hubo diferencias significativas entre glucosamina y placebo I 2 = 86% I 2 = 0,00% I 2 = 0,00% del 22% (cambio pequeño) y del 11% en el índice de Lequesne. Sin embargo no todos los resultados y no todos los estudios clínicos demostraron una constante superioridad de la glucosamina sobre el placebo. Por ejemplo, en la totalidad de los estudios clínicos analizados colectivamente, ninguno de los resultados de la subescala WOMAC dolor, función y rigidez mostraron una superioridad de la glucosamina sobre el placebo. Además, el análisis restringido a aquellos estudios con una adecuada ocultación de la asignación, no demostró una superioridad de la glucosamina sobre el placebo para el dolor (basada en una medida agrupada de diferentes escalas de dolor). 6) WOMAC total WOMAC total 882-0,18-0,31 a -0,05 6 estudios: Cibere (2004) N= 137; ; Herrero-Beaumont (2007) N=210; Houp (1999) N=98;Pavelka (2202) N=202;Reginster (2001) N=212; Zenk (2002) N= 23 CONCLUSIÓN: Diferencias estadísticamente significativas a favor de glucosamina. 7) Anchura mínima del espacio articular Participantes Dif media IC 95% Anch esp artic 414 0,32 0,05 a 0,58 Anch esp artic: ancho espacio articular 2 estudios: Pavelka (2202) N=202; Reginster (2001) N=212; CONCLUSIÓN: Los cambios conjuntos en la rodilla o cadera fueron estadísticamente significativos a favor de la glucosamina, y mostró que la glucosamina desaceleró la progresión radiológica de la OA. 8) Evaluación global del paciente, del estado de la enfermedad (escala de 0 a 100) Eval glob pac ,10-2,77a 4,97 Eval glob pac: evaluación global del paciente 1 estudio: Clegg (2006) N=630 CONCLUSIÓN: No se produjeron diferencias significativas entre glucosamina y placebo I 2 = 0.00% I 2 = 8% 9) Evaluación global del paciente número de pacientes que respondieron que están mejor que al inicio del estudio Participantes RR IC 95% Respuesta 118 1,10 0,80 a 1,82 RR: riesgo relativo 1 estudio: Houp (1999) N=118

3 CONCLUSIÓN: No hubo diferencias significativas entre glucosamina y placebo entre los pacientes que respondieron a la pregunta a si se sentían mejor que en el inicio del estudio 10) Evaluación global del médico: medido por escala de estado de enfermedad (0 a 100) Eval glob med ,80-2,78 a 4,38 Eval glob med: evaluación global del médico 1 estudio: Clegg (2006) N=630 CONCLUSIÓN: No se registraron diferencias significativas entre glucosamina y el placebo. El porcentaje de cambio relativo desde la línea de base fue -1.5%. 11) Evaluación global del médico de respuesta buena o excelente Participantes RR IC 95% Eval glob med ,26 1,49 a 3,43 Eval glob med: evaluación global del médico 2 estudios: Drovanti (1980) N= 80; Pujalte (1980) N= 20 CONCLUSIÓN: Diferencia estadísticamente significativa en favor de la glucosamina. 12) Sociedad de Investigación de Osteoartritis Criterios de respuesta internacional (OARSI). Participantes RR IC 95% OARSI ,23 0,83 a 1,83 3 estudios: Clegg (2006) N= 630; Herrero-Beaumont (2007) N=210; Hughes (2002) N= 78 CONCLUSIÓN: No se registraron diferencias significativas de la glucosamina frente al placebo. 13) Toxicidad (Número de pacientes que informaron eventos adversos) Participantes RR IC 95% Event adversos ,99 0,91 a 1,07 Event: eventos 16 estudios: Crolle (1980) N= 30; D ambrosio (1981) N= 30; Herrero-Beaumont (2007) N=210 Houp (1991) N= 101; Hughes (2002) N= 80; Mc Alindon (2004) N=205, Noack (1994) N= 52; Pavelka (2202) N=202, Pujalte (1980) N= 24; Reginster (2001) N=212; Rchelt (1994) N= 155; Rindone (2000) N= 78; Rovati (1997) N=156; Rozendal (2008) N= 222; Vajaradul (1981) N= 60. CONCLUSIÓN: No hubo diferencias significativas en los eventos adversos entre los participantes que recibieron glucosamina y los que recibieron placebo. I 2 =77% I 2 = 69% Análisis de sensibilidad entre glucosamina y placebo Ocultamiento adecuado de la asignación 1) Dolor Dolor ,16-0,36 a 0,04 11 estudios: Cibere (2004) N= 137; Clegg (2006) N= 630, Herrero-Beaumont (2007) N= 210; Houpt (1999) N=98; Hughes (2002) N= 80; Mc Alindon (2004) N=205; Pavelka (2002) N= 202; Reginster (2001) 212; Rovati (1997) N=156; Rozendal (2008) N= 222; zenk (2002) N= 23. CONCLUSIÓN: No hubo diferencias significativas entre glucosamina y placebo. El porcentaje relativo de cambio desde la línea de base fue -7%. 2) Índice de Lequesne I 2 = 79% Cuando el ocultamiento de la asignación fue adecuado, las diferencias entre los grupos dejaron de ser significativas y esto se correlacionó a una disminución en el grupo de tratamiento de 0,70 puntos. Concluyen los autores que los resultados combinados de los estudios que utilizaron

4 Ind Lequesne 809-0,54-0,96 a -0,12 3 estudios: Herrero-Beaumont(2007)N= 210, Noack (1994) N= 141, Pavelka (2002) N=202, Rovati (1997) 156 CONCLUSIÓN: La glucosamina mejoró el Índice de Lequesne con respecto al placebo. 3) Sub escala WOMAC dolor WOMAC dolor ,06-0,14 a 0,03 10 estudios: Cibere (2004) N= 137; Clegg (2006) N= 630, Herrero-Beaumont (2007) N= 210; Houpt (1999) N=98; Hughes (2002) N= 80; Mc Alindon (2004) N=205; Pavelka (2002) N= 202; Reginster (2001) 212; Rozendal (2008) N= 222; zenk (2002) N= 23. CONCLUSIÓN: No se constataron diferencias significativas entre glucosamina y placebo. 4) Sub escala WOMAC rigidez WOMAC rigidez ,02-0,13 a 0,08 7 estudios: Cibere (2004) N= 137; Clegg (2006) N= 630;Houp (1999) N=98; Hughes (2002) N= 78; Pavelka (2002) N= 202; ); Rozendal (2008) N=212; ; Zenk (2002) N= 23 CONCLUSIÓN: No se constataron diferencias significativas entre glucosamina frente a placebo. 5) Sub escala WOMAC función WOMAC función ,08-0,17 a 0,00 10 estudios: Cibere (2004) N= 137; Clegg (2006) N= 630; Herrero-Beaumont (2007) N=210; Houp (1999) N=98; Hughes (2002) N= 78; Mc Alindon (2004) N=205; Pavelka (2002) N= 202; Reginster (2001) N=212; Zenk (2002) N= 23 CONCLUSIÓN: No hubo diferencias significativas entre glucosamina y placebo. El porcentaje relativo de cambio desde la línea de base fue -3%. Análisis de sensibilidad Preparaciones Rotta y no Rotta 1) Dolor Dolor Rotta 940-1,11-1,77 a -0,57 No Rotta ,05-0,15 a 0,05 Preparación Rotta 8 estudios: Crolle (1980)N= 30, D Ambrosio (1981) N=30, Drovanti (1980)N= 80, Herrero Beaumont (2007) N=210, pavelka (2002) N=202, Pujalte (1980) N=20, Reginster (2001) N=212 ; Rovati (1997) N=156 Preparación no Rotta 10 estudios: Cibere (2004) N=137, Clegg (2006) N=630, Houp (1999) N=98, Hughes (2002) 78, Mc Alindon (2004) N=205, Rindone (2000) 98, Rozendal (2008) N0 222, Usha (2004) N=58, Vajaradul (1981) N=54, Zenk (2002) N=23 CONCLUSIÓN: La preparación Rotta fue significativamente superior al placebo en términos de su capacidad para reducir el dolor, mientras que en los participantes que recibieron la preparación no Rotta no se registraron diferencias significativas en la disminución del dolor. 2) Sub escala WOMAC dolor WOMAC dolor Rotta 614-0,17-0,32- a 0,01 No Rotta ,01-0,11 a 0,10 Preparación Rotta 3 estudios: Herrero Beaumont (2007) N=210 ; Pavelka (2002) N= 202; Reginster (2001) Preparación no Rotta : 7 estudios: Cibere (2004) N=137, Clegg (2006) N=630, Houp (1999) N=98, Hughes (2002) 78, Mc Alindon (2004), Rozendal (2008) N=222, Zenk (2002) N=23 CONCLUSIÓN: No se constató diferencia en la disminución del dolor entre los que fueron tratados con glucosamina frente a los que recibieron placebo con ninguna de las I 2 = 89% I 2 =92% I 2 =0.0% I 2 =34% una adecuada ocultación de la asignación no mostraron beneficio en el dolor y en las subescalas WOMAC de dolor, función y rigidez. Cuando los preparados de glucosamina Rotta se compararon con el placebo, se observó que ésta fue superior al mismo en la mejoría del dolor, la función (medida por el índice de Lequesne) y los resultados combinados para el dolor y la función (medidos con el índice WOMAC). Cuando la comparación se realizó con preparados de glucosamina no-rotta comparado con placebo, los resultados no alcanzaron significación estadística. Los resultados del índice WOMAC dolor, rigidez y función, no mostraron

5 preparaciones; aunque existió cierta tendencia a una mejoría con la preparación Rotta sin ser estadística ni clínicamente significativa. 3) Subescala WOMAC rigidez WOMAC rigidez Rotta 202-0,22-0,50 a 0,06 No Rotta ,01-0,10 a 0,13 Preparación Rotta 1 estudio Pavelka (2002) N= 202 Preparación no Rotta : 6 estudios: Cibere (2004) N=137, Clegg (2006) N=630, Houp (1999) N=98, Hughes, Rozendal (2008) N=222, Zenk (2002) N=23 CONCLUSIÓN: No se registraron diferencias estadísticamente significativas entre la glucosamina y el placebo. 5) Subescala WOMAC función WOMAC función Rotta 624-0,19-0,35 a -0,03 No Rotta ,01-0,13 a 0,10 Preparación Rotta : 3 estudios Herrero-Beaumont (2007) N=210 ; Pavelka (2002) N= 202; Reginster (2001) Preparación No Rotta : 6 estudios Cibere (2004) N=137, Clegg (2006) N=630, Houp (1999) N=98, Hughes, Rozendal (2008) N=222, Zenk (2002) N=23 CONCLUSIÓN: La glucosamina Rotta fue superior al placebo, mientras que con glucosamina no Rotta no se constató diferencias frente al placebo. 6) Subescala WOMAC total WOMAC total Rotta 626-0,25-0,40 a -0,09 No Rotta 258-0,02-0,27 a 0,22 Preparación Rotta : 3 estudios. Herrero-Beaumont (2007) N=210 ; Pavelka (2002) N= 202; Reginster (2001) Preparación no Rotta : 3 estudios Cibere (2004) N=137, Houp (1999) N=98, Zenk (2002) N=23 CONCLUSIÓN: Se constató beneficio en los pacientes tratados con glucosamina Rotta, mientras que no se hallaron diferencias significativas entre la glucosamina no Rotta y el placebo. 7) Índice de Lequesne: Lequesne Rotta a Preparación Rotta : 5 estudios Herrero- Beaumont (2007); Noack (1994); Pavelka (2002); Reichelt (1994); Rovati (1997). CONCLUSION: la glucosamina Rotta fue superior al placebo. El análisis no encontró preparaciones no Rotta para este punto final. I 2 = 34% superioridad de la glucosamina sobre el placebo para las preparaciones de glucosamina Rotta y no Rotta. Cabe señalar que quizás la principal limitación con la extrapolación de los resultados generalmente favorable en los estudios clínicos de glucosamina se encuentra en el hecho de que la mayor parte de los estudios (56%) en la revisión Cochrane sólo se realizaron con la glucosamina de la compañía farmacéutica Rotta.

6 sann Poolsup N, Suthisisang C, Channark C, and Kittikulsuth W. Glucosamine Long-Term Treatment and the Progression of Knee Osteoarthritis: Systematic Review of Randomized Controlled Trials. l Pharmacother 2005; 39: Se incluyeron 2 ICCAs (N=414) que compararon glucosamina contra placebo en el tratamiento de la OA de rodilla. El período de duración del tratamiento fue de 1 año. Los puntos finales de resultados fueron la gravedad de los síntomas y la progresión de la enfermedad según la evaluación del estrechamiento del espacio articular. En el caso de la progresión estructural, o progresión de la enfermedad, se documentó si el estrechamiento del espacio articular era > 0,5 mm. La eficacia sintomática se evaluó a través de la escala WOMAC y la subescala WOMAC dolor, física y función. La modificación del tamaño del efecto fue evaluada a través de la diferencia estandarizada de medias (DEM) Los eventos adversos fueron evaluados a través del riesgo relativo (RR) diferencia de riesgo (DR) y número necesario para daño (NND). Riesgo de progresión de la enfermedad con glucosamina vs. placebo Estudio RR IC 95% DR IC 95% NNT IC 95% Reginster 0.50 (0.29 a 0.84) 0.15 (-0,004 a -0,26) Pavelka 0.36 (0.14 a 0.91) 0.09 ( 0.01 a 0.18) Total (6 a 20) (0.28 a 0.73) (-0,05 a -0,19) DR: diferencia de riesgo DOLOR: glucosamina vs. placebo Tamaño del efecto: 0.41 IC 95% 0.21 a 0.60 FUNCIÓN: glucosamina vs. placebo Tamaño del efecto: 0.46 IC 95% 0.27 a 0.66 Eventos adversos: RR 1.02; IC95% 0.93 a Los EA más frecuentes con glucosamina fueron: dolor abdominal, dispepsia, diarrea, aumento de presión arterial, fatiga y rash. CONCLUSIONES: La glucosamina fue significativamente superior al placebo en su capacidad para reducir el dolor. En dolor el tamaño del efecto fue moderado. El sulfato de glucosamina fue más efectivo que el placebo en el retraso de la progresión de la OA de rodilla. El riesgo de progresión de la enfermedad se redujo en un 54%. Los estudios incluidos tenían un Score de Jadad de 4 y 5 respectivamente. Refieren los autores que a pesar de que la glucosamina puede ser útil en la mejoría de los síntomas y en la progresión de la artrosis de rodilla, todavía se tiene que demostrar que un retraso en la progresión del estrechamiento del espacio articular proporciona efectos clínicamente beneficiosos a los pacientes. También comentan que debido a la escasez de datos sobre la eficacia y seguridad estructural, se justifican estudios adicionales. Vlad SC, La Valley, et al. Glucosamine for pain in osteoarthritis: why do trial results differ? Arthritis and Rheumatism 2007; 56 (7): Meta-análisis. Incluyó 15 ICCAs. N=2613 participantes (los tamaños muestrales variaron entre 24 y 630). Se incluyeron participantes con osteoartritis de cadera o rodilla. Se comparó Glucosamina vs placebo. En 12 estudios se utilizó glucosamina sulfato, en 2 estudios glucosamina hidrocloruro y en 1 estudio ambas. La dosis utilizada de glucosamina sulfato en la mayoría de los estudios fue equivalente a 1500 mg/día. La duración de los estudios varió entre 4 y 156 semanas. Del total de los estudios, 11 fueron financiados por la industria. Dolor Reducción del dolor. Tamaño de efecto: Glucosamina vs placebo 0.35 IC 95% 0.14 a Glucosamina hidrocloruro: 0.06 IC95% a Glucosamina sulfato: 0.44 IC95% 0.18 a Con respecto a los estudios financiados por la industria (11), se observó: DEM= 0.47 IC95% 0.24 a 0.70 Mientras en 4 estudios no financiados por la industria la DEM= 0.05 IC95% a Análisis post-hoc: se observaron diferencias en el régimen posológico de la glucosamina. En 9 estudios se administró 3 veces al día y en 4 estudios una vez al día. Tamaño del efecto: en los 9 ensayos fue 0.12 IC95% 0.02 a 0.23 en los 4 ensayos fue 0.59 IC95% 0.01 a 1.18 CONCLUSIONES: El sulfato de glucosamina redujo el dolor en forma significativa comparado vs placebo. En cuanto al hidrocloruro de glucosamina las diferencias no fueron significativas respecto al placebo. Estudio de sensibilidad: se observó mayor beneficio cuando se administró la glucosamina en una única dosis diaria. En los estudios financiados por la industria el sulfato de glucosamina fue superior en la reducción del dolor en forma significativa, mientras que en los no financiados por la industria las diferencias no fueron significativas. I 2 =80%.. I 2 =80%. I 2 =81% (estudios financiados por industria) I 2 =0.0% (estudio no financiado) I 2 =39%. I 2 =92%. 4 estudios presentaron un Jadad de 1-3 y 11 estudios un Jadad de 4 y 5. Los estudios que utilizaron glucosamina hidrocloruro mostraron un tamaño del efecto muy pequeño que es estadísticamente indistinguible del nulo.

7 Scott D, Kowalczyyk A. Osteaorthritis of the knee. BMJ Clin Evid. 2007; 09:1121 Revisión sistemática (RS). Se incluyeron 4 RS (N=4337) que compararon Glucosamina con placebo. Dolor Función Eventos adversos (EA) La primer RS (McAlindon, 2000): incluyó 6 ICCAs, N= 911 participantes con OA de rodilla. Moderado efecto de glucosamina comparado con placebo utilizando el Índice Lequesne, WOMAC y dolor. Moderado tamaño del efecto en dolor (medido con Escala de Likert o VAS): 0.44 IC95% 0.24 a La segunda RS (Richy, 2003): incluyó 7 ICCAs, N= 1020 participantes con OA de rodilla. Mostró reducción del score WOMAC en el grupo glucosamina comparado con placebo. 2 ICCAs mostraron: DEM= 0.30 IC95% 0.11 a Utilizaron escala WOMAC. 2 de los ICCAs mostraron una significativa reducción del dolor (medida por escala VAS) en el grupo glucosamina comparado con placebo: P=0.01 en 1 ICCA y P=<0.001 en el otro. Sin embargo, otras 2 ICCAs no mostraron diferencias entre glucosamina y placebo con respecto al dolor: P=0.89 en 1 ICCA y P=0.77 en el otro. La tercer RS (Towheed, 2005): incluyó 13 ICCAs, N=1992 participantes con OA de rodilla y 4 ICCAs, N= 182 participantes con OA en múltiples sitios o en sitios no especificados. - Dolor: evaluó 8 ICCAs N= 1111 participantes, incluyendo 1 ICCA con 23 participantes con OA de rodilla, cadera o ambos: DEM= IC95% a Función medida con escala WOMAC: evaluó 6 ICCAs, incluyendo uno con 23 participantes con OA de rodilla, cadera o ambos. DEM= IC95% a Se realizó un análisis de subgrupo en el cual se incluyeron: 7 ICCAs, 730 participantes, 3 ICCAs con 140 participantes con OA de múltiples sitios o sitios no especificados. Se comparó el tipo de preparación de glucosamina (Rotta vs no-rotta ) y se demostró una significativa mejoría del dolor en el grupo tratado con glucosamina Rotta. DEM= IC95% a Para la preparación no-rotta no se encontró diferencia en el dolor comparado con placebo. Para esta evaluación se incluyeron 8 ICCAs con 751 participantes, 1 ICCA incluyó 23 participantes con OA de rodilla, cadera o ambos. DEM= IC95% a No encontraron diferencias significativas en el dolor medido por WOMAC, rigidez y función entre el grupo control y el placebo para ambas preparaciones. La cuarta RS (Poolsup, 2005): incluyó 2 ICCAs. Demostró que la glucosamina retrasa significativamente la progresión de la OA de rodilla comparado con placebo. RR= 0.46 IC95% 0.28 a 0.73, NNT= 9 IC95% 6 a 20. Eventos adversos (EA): McAlindon (2000): no reporta EA. Richy (2003): No muestra diferencias entre el grupo control y el placebo. RR 0.80 IC95% 0.59 a Towheed (2005): No mostró diferencias significativas entre la glucosamina y el placebo. 14 ICCAs. RR 0.97 IC95% 0.88 a Poolsup (2005): No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo tratado con glucosamina y el grupo control: RR 1.02 IC95% 0.93 a Los EA más frecuentes en el grupo tratado con glucosamina fueron los siguientes; dolor abdominal, dispepsia, diarrea e incremento de la presión arterial. CONCLUSION GLOBAL: Con respecto al dolor: la glucosamina puede ser más efectiva que el placebo en la reducción del dolor en personas con OA de rodilla. Con respecto a la función: comparado con placebo, la glucosamina no mejora la función en personas con OA de rodilla. EA: la glucosamina no presentó EA de importancia. Lee Y, Woo J et al. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis. Rheumatol Int. 2010; 30: Meta-análisis. Incluyó 6 estudios con un total de 749 participantes. De los estudios incluidos solo 2 compararon glucosamina con placebo. El seguimiento para los Estrechamiento del espacio articular Al año de tratamiento: glucosamina vs placebo medido con DEM: IC95% a P= A los 3 años: glucosamina vs placebo medido con DEM: IC95% a P= < Tamaño del efecto pequeño a moderado. OR: 0.36 IC95% 0.20 a 0.64 P= <0.001 I 2 =0% Los dos estudios HADAD 5. Este MA indica que la duración mínima de los ensayos clínicos para establecer un efecto modificador de la

8 dos estudios de glucosamina vs placebo fue de 3 años. Estudios incluidos: Pavelka,2002 (N=202) y Reginster, 2001 (N=212). CONCLUSIONES: Al año del tratamiento el sulfato de glucosamina no mostró un efecto significativo en comparación con el control con respecto al punto final estrechamiento del espacio articular. A los 3 años mostró un efecto protector de pequeño a moderado con respecto a este punto final. enfermedad es de 2 años. Wandel S, Juni P, Tendal B et al. Effects of glucosamine, chondroitn, or placebo in patiens with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ 2010; 341:4675. Meta-análisis en red se incluyeron 10 ICCAs con un total de participantes Variable principal de resultado: diferencia absoluta en intensidad del dolor, considerando clínicamente significativa una diferencia de -0,9 en una escala visual analógica Variable secundaria de resultado: modificación de la anchura mínima del espacio articular. Estudios primarios incluidos Glucosamina vs. placebo Autor Dur. trat. semanas Noack a 4 Reginster a 156 Pavelka a 156 McAlindon a 12 Herrero-Beaumont a 26 Rozendal a 104 Dur trat: duración del tratamiento. Disminución del dolor escala VAS y de la anchura del espacio articular Dif en VAS en cm vs. placebo IC95% Relevancia clínica mínima para VAS (dolor) Dif en el estrech artic. vs placebo En mm. IC95% Glucosamina -0,4 (-0,7 a- 0,1) NS -0.2 (-0.3 a 0.6) NS: no significativo. El valor mínimo para que la reducción del dolor se considerase clínicamente significativo es un descenso de 0,9 cm en una VAS de 10cm La duración del seguimiento varió entre 1 y 36 meses. Estudios de sensibilidad para dolor (basado en un disminución mínima de -0.9 como significativa) Tamaño del efecto (VAS) IC95% TODOS LOS ESTUDIOS -0,4-0,7 a- 0,1 Ocultamiento asignación Adecuado -0,4-0,7 a-0,1 No claro -0,5-1 a 0,0 Enmascaramiento Adecuado -0,4-0,7 a -0,1 No claro -0,2-1,2 a 0,8 Análisis por intención de tratar Sí -0,4-0,6 a 0,0 No claro -0,7-1,1 a -0,1 Alta calidad de ICCAs Sí ,7 a 0,0 No -0,6-1,01 a -0,1 Financiación independiente industria Sí -0,1-0,5 a 0,2 No -0,6-0,9 a -0,3 Tipos de glucosamina Sulfato -0,5-0,7 a -0,2 hidrocloruro -0,1-0,8 a 0,7 El análisis de sensibilidad muestra claras diferencias en el tamaño del efecto del tratamiento entre las investigaciones que son financiadas por la industria respecto a los ensayos no financiados por la industria y en aquellos que usan sulfato en vez de HC. En los financiados por la industria el tamaño del efecto es mayor y con diferencias estadísticamente significativas respecto de los no financiados. También demuestra que el sulfato de glucosamina es superior al hidrocloruro de glucosamina cuyo efecto es prácticamente nulo. En cuanto a la modificación del espacio articular no fue diferente del placebo Ninguna de las estimaciones combinadas cruzó el límite pre-especificado de una diferencia mínima clínicamente significativa de -0.9 cm en una escala analógica visual de 10 cm en cualquiera de los puntos de tiempo registradas. Los fármacos no parecen aportar ninguna ventaja en eficacia. Los advierten en considerar los efectos secundarios de los AINES tomados en forma crónica. Los autores afirman también que se debería desaconsejar la financiación de estos medicamentos por parte de las autoridades sanitarias o las aseguradoras de asistencia sanitaria y las nuevas prescripciones dirigidas a pacientes que no han recibido tratamiento. Wu D, Huang Y, et al. Review: Glucosamine (sulfate or hydrochloride) does not reduce pain in knee or hip osteoarthritis. Int J Clin Pract. 2013; 67: Meta-análisis. Se incluyeron 19 ICCAs (15 usaron Glucosamina sulfato y 4 Glucosamina hidrocloruro) comparado con placebo. La cantidad de participantes Reducción del dolor medido por Escala VAS, Índice WOMAC Índice Lequesne. Dolor: OA rodilla Nº ICCAs/ Glucosamina sulfato o Glucosamina hidrocloruro 17 / a ICCAs presentan un Score Jadad 4. I 2 fue elevado (78%) para los estudios que incluyeron glucosamina sulfato y nulo para Los autores concluyen que la glucosamina sulfato no produce mejoría en el dolor pero sí en la función; mientras que la glucosamina hidrocloruro es inefectiva.

9 incluidos fue 3159 y su duración promedio fue de 4 a 156 semanas. Se incluyeron pacientes con OA de rodilla en 17 ICCAs, OA de cadera en 1 ICCA y en otro se incluyeron pacientes con ambos tipos de OA. Glucosamina sulfato Glucosamina hidrocloruro Función física: Glucosamina sulfato 13 / a / a 0.08 Nº ICCAs/ 5 / a los estudios que incluyeron glucosamina hidrocloruro (I 2 =0%) Es dificultoso comparar diferentes estudios dado las distintas preparaciones que reciben los pacientes. Gallagher B, Tjoumakaris F, et al. Chrondroprotection and the Prevention of Osteoarthritis Progression of the Knee. A systematic review of treatment agents. The American Journal of Sports Medicine. 2014; 43 (3) Revisión sistemática. Se incluyeron 13 ICCAs, de los cuales 3 evaluaron glucosamina en comparación con placebo. N=682. Para espacio articular y progresión de la artrosis. Duración de los tres estudios: uno 24 meses y dos 36 meses. Se administró Glucosamina hidrocloruro 500 mg 3 veces por día en el estudio de Sawitzke et al y Glucosamina sulfato en dosis de 1500 mg una vez al día en los estudios de Reginster et al y Pavelka et al. Primarios: Cambios en el estrechamiento del espacio articular. O en el volumen del cartílago desde el inicio hasta la finalización del estudio. Secundarios: Los cambios en el dolor medido por escala WOMAC, subescala WOMAC y escala VAS se midieron vs AINES o placebo. Cambio en el estrechamiento del espacio articular: Estudio Reginster Pavelka Cambio en la anchura media del espacio articular Diferencia (IC95%) mm 0.38 (0.02 a 0.73) 0.23 (0.09 a 0.37) Sawitzke (-0.07 a 0.38) Cambio en el ancho mínimo del espacio articular OR para progresión de OA con Glucosamina (IC 95%) Valor P Diferencia (IC 95%) mm Valor P (0.20 a (0.21 a 0.83) 0.81) (0.11 a 0.94) NS 0.79 (0.48 a 1.30) Los estudios tienen una Puntuación de 5 en la escala de Jadad. Reginster y Pavelka: recibieron financiación por parte de la industria. Reginster et al y Pavelka et al demostraron un significativo efecto condroprotector de la glucosamina comparado con placebo. La evidencia sugiere que la glucosamina hidrocloruro es inefectiva. Reginster et al (2001): observó una reducción de la pérdida del ancho mínimo del espacio articular de 0.51 mm IC95% 0.20 a 0.83; P=0.002, en el grupo tratado con glucosamina. Demostraron una reducción en la escala de WOMAC en el grupo glucosamina (24.3 puntos) cuando se la comparó con el grupo placebo (9.8 puntos, P=0.016). Pavelka et al (2002): observó cambio en la anchura media del espacio articular de 0.23 mm IC95% 0.09 a Informó mayor reducción en la subescala WOMAC para dolor utilizando la escala de Likert, en el grupo glucosamina comparado con placebo: 0.7 puntos P=0.03. Sawitzke et al (2010): no observaron ninguna diferencia significativa en la reducción del dolor entre el grupo glucosamina y el placebo. Tampoco se observó diferencia significativa en el cambio en la anchura media del espacio articular. Eriksen P, Bartels E, et al. Risk of bias and brand explain the observed inconsistency in trials on Glucosamine for symptomatic relief of osteoarthritis: A meta-analysis of placebo-controlled trials. Arthritis Care and Research. 2014; 66 (12) Se incluyeron 25 ICCAs, 3458 participantes. Se comparó glucosamina sulfato o hidrocloruro contra placebo. El rango de edad de los participantes fue de 49 a 75 años (media 61 años). Se incluyeron participantes con OA de rodilla en 18 estudios. Estudios financiados por la industria (Rottapharm/Madaus ): 11. En general, la dosis de glucosamina utilizada en los estudios fue 1500 mg/día. Dolor (medido por escala VAS o WOMAC dolor) Eventos adversos Dolor: El resultado global en la evaluación del dolor fue: DEM= IC95% a Tamaño del efecto moderado para la glucosamina. En el estudio de sensibilidad, el análisis de efectos fijos dio lugar a una DEM combinada de IC95% a Los estudios (N=12) que utilizaron glucosamina Rottapharm/Madaus tienen un significativo tamaño del efecto: IC95% a Los estudios realizados con otras marcas (N=13) no muestran un efecto estadísticamente significativo, DEM= IC95% a Análisis de sensibilidad realizado en 3 estudios con bajo riesgo de sesgo que utilizaron Rottapharm/Madeus se observó un tamaño del efecto: IC95% a Este análisis confirmó que el estudio con otras marcas de glucosamina encontraron un efecto no significativo en la reducción del dolor: 0.02 IC95% a Con bajo riesgo de sesgo Rottapharm presento una superioridad leve. I 2 : 88%. I 2 : 91% I 2 : 10% Los estudios que utilizaron glucosamina Rottapharm / Madaus muestran un resultado superior en relación con el alivio del dolor cuando se los compara con otros preparados (P 0,0023). Sin embargo, sólo presenta un pequeño tamaño del efecto. Las preparaciones de glucosamina hidrocloruro no tienen efecto sobre el dolor.

10 Eventos adversos: No se encontraron diferencias significativas entre la glucosamina y el placebo. RR= 0.96 IC95% 0.70 a Towheed T, Maxwell L, Anastassiades TP, Shea B, Houpt JB, Welch V, Hochberg MC, Wells GA. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD Meta-análisis. Incluyó 5 estudios con 1091 participantes. Se evaluó OA primaria o secundaria en cualquier localización con excepción de los trastornos de la articulación temporomaxilar. Objetivo: evaluar eficacia (tanto sintomática como estructural) y toxicidad de la glucosamina en el tratamiento de la osteoartritis (OA). Dolor evaluado por diferentes escalas, subescala WOMAC dolor, función rigidez e índice de Lequesne, eventos adversos GLUCOSAMINA VS. AINES (PIROXICAM, IBUPROFENO, CELECOXIB) 1) Dolor Dolor 997-0,27-0,65 a 0,11 4 estudios: Clegg (2006) N= 635; Qiu (1998) N=168; Rovati (1997) N=156; Vaz (1982) N= 38 CONCLUSIÓN: No se registraron diferencias significativas entre los participantes que recibieron glucosamina frente a los tratados con AINES. 2) Índice de Lequesne Índice Lequesne 345-0,36-1,07 a 0,35 2 estudios: Muller-Fass Bender (1994) N=94; Rovati (1997) N= 156. CONCLUSIÓN: no informaron diferencias significativas entre glucosamina y AINES I 2 = 84% I 2 = 91% 3) Toxicidad (número de pacientes que informaron eventos adversos) Participantes RR IC 95% Eventos adversos 580 0,29 0,19 a 0,44 4 estudios: Muller-Faa Bender (1994) N=94 Qiu (1998) N=168; Rovati (1997) N=156; Vaz (1982) N= 38 CONCLUSIÓN: Los participantes tratados con glucosamina tuvieron menor cantidad de eventos adversos que los que recibieron AINES siendo estas diferencias estadísticamente significativas. Scott D, Kowalczyyk A. Osteaorthritis of the knee. BMJ Clin Evid. 2007; 09:1121 Revisión sistemática (RS). Incluyó 1 RS con 4 ICCAs (N=737 participantes con OA de cadera) que compararon Glucosamina con AINES. Dolor (medido por escala VAS) Eventos adversos La glucosamina reduce significativamente el dolor cuando se los compara con AINES. DEM= IC95% a Para este punto solo tomó 3 ICCA s, sin aclarar cuáles. Eventos adversos (EA): La glucosamina es menos probable que produzca EA cuando se la compara con AINES: RR: 0.29 IC95% 0.19 a Estudios incluidos para ambos puntos finales: Towheed et al (2005) No se informa el tipo de EA desarrollado. El efecto sobre dolor resulta de tres ICCA s sin aclarar cuáles y difiere del Towheed. Asimismo afirma que la efectividad de Glucosamina aún es dudosa. Wandel S, Juni P, Tendal B et al. Effects of glucosamine, chondroitn, or placebo in patiens with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ 2010; 341:c Meta-análisis en red se incluyeron 1 ICCAs con un total de 630 participantes. Variable principal de resultado: diferencia absoluta en intensidad del dolor, considerando clínicamente significativa una diferencia de -0,9 en una escala visual analógica Variable secundaria de resultado: modificación de la anchura mínima del espacio articular GLUCOSAMINA Y CONDROITÍN VS. PLACEBO Glucosamina y condroitín combinados vs placebo Clegg 2006, duración del tratamiento 1 a 24 semanas. Participantes 317 vs 313 Disminución del dolor y de la anchura del espacio articular VAS Dif en VAS cm Relevancia vs. placebo clínica mínima IC95% para VAS (dolor) Dif en el estrech artic. (mm) vs placebo Condroitín + glucosamina -0,5 (-0,9 a 0,0) NS NS 0.0 (-0.16 a 0.16) Dif: diferencia; estrecham artic: estrechamiento articular. NS: no significativo El valor mínimo para que la reducción del dolor se considerase clínicamente significativo es un descenso de 0,9 cm en una VAS de 10cm. CONCLUSIÓN: Comparado con placebo, ni glucosamina ni condroitín sulfato ni su asociación reducen el dolor, ni tienen efecto en la reducción del espacio articular. Ninguna de las estimaciones combinadas cruzó el límite pre-especificado de una diferencia mínima clínicamente significativa de -0.9 cm en una escala analógica visual de 10 cm en cualquiera de los puntos de tiempo registradas. Los autores afirman también que se debería desaconsejar la financiación de estos medicamentos por parte de las autoridades sanitarias o las aseguradoras de asistencia sanitaria y las nuevas prescripciones dirigidas a pacientes que no han recibido

11 tratamiento. Tamaño del efecto IC95% Un solo estudio incluido -0,5-09 a 0.0 Ocultamiento asignación Adecuado -0,4-0,9 a-0,0 No claro Enmascaramiento Adecuado -0,5-0,9 a -0,0 No claro Análisis por intención tratar Sí -0,4-0,9 a 0,0 No claro Alta calidad de ICCAs Sí ,9 a 0,0 No Financiación independiente industria Sí -0,3-0,7 a 0,2 No Tipos de glucosamina Sulfato Hidrocloruro -0,3-0,8 a 0,2 Singh JA, Noorbaloochi S, MacDonald R, Maxwell LJ Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD Meta-análisis. Se incluyeron 43 ICCAs con 4962 participantes tratados con condroitín y 4148 recibieron placebo u otro control. La mayoría de los ensayos fueron en osteoartritis (OA) de rodilla, con pocos de cadera y mano. Duración de los ensayos variaron entre 1 mes y 3 años Objetivo: evaluar el beneficio y seguridad del condroitín comparado con placebo o un control activo, como AINES, analgésicos, opiáceos y glucosamina u otros medicamentos a base de hierbas, administrados por vía oral. Dolor, función, discapacidad, disminución del espacio articular Cuestionario OMERAC- OARSI Eventos adversos 1) Dolor Escala VAS de 0 a 100mm Tiempo DEM IC95% Corto plazo < 6meses -0,06-0,33 a 0,20 Largo plazo 6 meses -0,09-0,21 a 0,04 A corto plazo 3 estudio Kansaki (2011) N= 40; Nakasone (2011) N= 32; Sawitzke (2010) N= 260. Total de participantes: 332 A largo plazo 2 estudios Clegg (2006) N=631; Messier (2007) N= 89. Total de participantes 719 CONCLUSIÓN: No se hallaron diferencias significativas entre el condroitín sulfato más glucosamina frente a placebo en el dolor, ni a corto ni largo plazo. 2) Cuestionario WOMAC MCII (Minimal clinical important improvement) Mejora del dolor 20% en la rodilla en la sub escala WOMAC MCII Tiempo Odds ratio IC95% 6 meses 1,32 0,96 a 1,83 A largo plazo un solo estudio. Clegg (2006) N=630 CONCLUSIÓN: Se observa cierta tendencia a mejoría del dolor con la combinación de condroitin sulfato más glucosamina pero las diferencias no son estadísticamente significativas. I 2 = 13% 3) Función Escala VAS de 0 a 100 mm Tiempo DEM IC95% < 6meses 0,11-0,31 a 0,54 6 meses -0,14-0,28 a 0,01 A corto plazo 2 estudios. Kansaki (2011) N= 40, Sawitzke (2010) N= 260 Total de participantes 300 A largo plazo 2 estudios. Clegg (2006) N=631; Messier (2007) N= 89. Total de participantes 719 CONCLUSIÓN: Se evidencia cierta tendencia a tener mejor función en el grupo tratado con condroitín sulfato más glucosamina en el largo plazo pero no alcanzan significación estadística. I 2 = 47% 4) Cuestionario WOMAC rigidez

12 Tiempo Diferencia de medias IC 95% 6 meses -2,20-5,97 a 1,57 A largo plazo 1 solo estudio Clegg (2006) N=631 CONCLUSIÓN: No se hallaron diferencias significativas entre los grupos evaluados 5) Evaluación global del paciente VAS 0 a 100mm Tiempo Diferencia de medias IC 95% 6 meses -1,40-4,87 a 2,07 A largo plazo 1 estudio. Clegg (2006) N=631 CONCLUSIÓN: No se hallaron diferencias entre los grupos 6) Respuesta al cuestionario OMERACT-OARSI Tiempo Riesgo relativo IC95% 6 meses 1,15 1,02 a 1,31 A largo plazo 1 estudio. Clegg (2006) N=631 CONCLUSIÓN: Se observa mejoría estadísticamente significativa del dolor en los pacientes tratados con la combinación de condroitín sulfato más glucosamina 7) Discapacidad Tiempo Diferencia de medias IC95% 6 meses -0,04-0,11 a 0,03 A largo plazo 1 estudio. Clegg (2006) N=631 CONCLUSIÓN: No se encontraron diferencias entre los grupos 8) Eventos adversos Tiempo Riesgo relativo IC95% < 6 meses 1,60 0,67 a 3,84 6 meses 0,93 0,51 a 1,72 Total 1,11 0,67 a 1,84 A corto plazo 1 estudio. Nakasone (2011) N= 32 A largo plazo 2 estudios. Das (2000) N=93 ; Nguyen (2001) N= 45 Total de participantes 138 CONCLUSIÓN: No se hallaron diferencias significativas entre los grupos 9) Eventos adversos serios Tiempo Riesgo relativo IC95% 6 meses 1,45 0,77 a 2,75 A largo plazo 3 estudios Das (2000) N=93 ; Nguyen (2001) N= 45; Sawitzke (2010) N= 260 Total de participantes 398 CONCLUSIÓN: No se constatan diferencias entre los grupos. Estudios de sensibilidad Dolor Tamaño de la muestra Escala de 0 a 100mm Tamaño muestral DEM IC95% 100 participantes -0,12-0,28 a 0,04 <100 participantes -0,10-0,42 a 0,22 Estudios con 100 participantes: Clegg N= 630 Estudios con < 100 participantes: Kansaki (2011) N=40, Messier (2007) N=89, Nakasone (2011) N= 32 I 2 =4% Patrocinados por la industria farmacéutica

13 Patrocinados DEM IC95% Sí 0,0-0,42 a 0,42 No claro -0,21-0,80 a 0,38 No -0,12-0,28 a 0,04 Estudios patrocinados: Messier (2007) N=89 Estudios con patrocinio no claro Kansaki (2008) N= 40, Nakasone (2011) N=32. Total: 72 Estudio no patrocinado Clegg (2006) N=630 Año de publicación Año de publicación DEM IC95% 1990 a 1999 No hay estudios 2000 a ,11-0,25 a 0, ,08-0,31 a 0,14 Año de publicación igual o menor a 1999: 0 Año de publicación 2009 Clegg (2006) N= 640 Messier (2007) N= 89 Año de publicación 2010 Kansaki (2011) 40 Nakasone (2011) N=32 Sawitzke (2010) N=260 Ocultamiento de la asignación Ocultamiento DEM IC95% Sí -0,11-0,25 a 0,04 No claro -0,21-0,80 a 0,38 N0 Estudios con ocultamiento de la asignación adecuado: Clegg (2006) N= 630, Messier (2007) N= 89 Estudios con ocultamiento de la asignación no aclarado: Kansaki (2011) N= 40, Nakasone (2011) N= 32 Sin ocultamiento de la asignación: ninguno Enmascaramiento Enmascaramiento DEM IC95% Sí -0,13-0,27 a 0,02 No claro 0,11-0,50 a 0,80 N0 Estudios enmascarados: Clegg (2006) N=630; Kansaki (2011) N=40,Messier (2007) N=89 Enmascaramiento poco claro: Nakasone (2011) N=36 Análisis por intención de tratar (ITT) Riesgo de Sesgo ITT DEM IC95% Bajo -0,11-0,25 a 0,04 No claro -0,21-0,80 a 0,38 Alto Estudios con bajo riesgo Clegg (2006) N=630, Messier (2007) N=89 Estudios con sesgo no claro Kansaki(2011) N=40, Nakasone (2011 N= 32 Estudios con alto riesgo de sesgo: ninguno I 2 =37% I 2 =0,3% I 2 =0,37% I 2 =0% I 2 =37% Función Enmascaramiento DEM IC95% Sí -0,06-0,31 a 0,19 No claro N0 I 2 =35%

14 Estudios enmascarados: Clegg (2006) N=230, Kansaki (2011) N= 40, Messier (2007) N= 89 Tamaño de la muestra Escala de 0 a 100mm Tamaño muestral DEM IC95% 100 participantes -0,14-0,29 a 0,02 <100 participantes 0,10-0,46 a 0,66 Estudios con tamaño de la muestra igual o mayor de 100: Cleg (2006) N=631 Estudios con tamaño de la muestra menor de 100: Uebelhart (1998) N= 46 I 2 =56% Patrocinados por la industria farmacéutica Patrocinados DEM IC95% Sí -0,14-0,55 a 0,28 No claro 0,44-0,19 a 1,07 No -0,14-0,29 a 0,02 Estudios patrocinados: Messier (2007) N=89 Estudios con patrocinio no claro Kansaki (2011) N=40 Estudios no patrocinados Clegg (2006) N= 630 Año de publicación DEM IC95% ,14-0,28 a 0, ,11-0,33 a 0,55 Año de publicación igual o menor a 1999 N=0 Año de publicación Igual o menor a 2009 Clegg (2006) N= 630 Messier (2007) N=89 Año de publicación igual o mayor a 2010 Sawitzke (2010) N=257 Kansaki (2011) N=40 I 2 =0,49% Ocultamiento de la asignación Ocultamiento DEM IC95% Sí -0,14-0,28 a 0,01 No clara 0,44-0,19 a 1,07 No Estudios con ocultamiento de la asignación Clegg (2006) N=630 Messier (2007)N= 89 Estudios con ocultamiento no claro Kansaki (2011) N=40 Análisis por intención de tratar (ITT) Riesgo de Sesgo por ITT DEM IC95% Bajo - 0,14-0,28 a 0,01 No claro 0,44-0,19 a 1,07 Alto Estudios con bajo riesgo de sesgo Clegg (2006) N= 630, Messier (2007) N= 89 Estudios con riesgo no claro Kansaki (2011) N=40 Singh JA, Noorbaloochi S, MacDonald R, Maxwell LJ Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: Meta-análisis. Se incluyeron 43 ICCAs con 4962 participantes tratados con condroitín y 4148 recibieron placebo u otro control. La mayoría de los ensayos fueron Dolor, función, rigidez, discapacidad, disminución del espacio articular Cuestionario GLUCOSAMINA y CONDROITIN vs AINES 1) Dolor Escala de 0 a 100mm Tiempo DEM IC95% I 2 = 98%

15 CD en osteoartritis (OA) de rodilla, con pocos de cadera y mano. Duración de los ensayos variaron entre 1 mes y 3 años Objetivo: evaluar el beneficio y seguridad del condroitín comparado con placebo o un control activo, como AINES, analgésicos, opiáceos y glucosamina u otros medicamentos a base de hierbas, administrados por vía oral. OMERAC- OARSI Eventos adversos. <6 meses ,41 a 1,58 6 meses ,87 a 0,43 A corto plazo 2 estudios Lila (2005) N= 60; Sawitzke (2010) N= 271 Total de participantes 331 A largo plazo 3 estudios Artemenko (2005) N= 47; Clegg (2006) N=635; Lila (2005) N= 60; Total de participantes 742 CONCLUSIÓN: No se hallaron diferencias significativas a corto ni a largo plazo 2) Cuestionario WOMAC MCII Tiempo Odds ratio IC95% 6 meses 0,85 0,61 a 1,19 A largo plazo 1 estudio Clegg (2006) N=631 CONCLUSIÓN: No hubo diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento I 2 = 98% Alto riesgo de sesgo en ambos periodos de tiempo 3) Función Escala de 0 a 100 Tiempo DEM IC95% <6meses 0,04-0,20 a 0,28 6 meses -0,02-0,18 a 0,13 A corto plazo 1 estudio Sawitzke (2010) N= 271 A largo plazo Clegg (2006) N=631 CONCLUSIÓN: No hubo diferencias significativas entre ambos grupos de tratamiento 4) WOMAC rigidez Tiempo Diferencia de medias IC95% <6meses -2,50-4,27 a -0,73 6 meses -7,72-15,36 a -0,08 A corto plazo 1 estudio Lila (2005) N= 60 participantes A largo plazo 3 estudios Artemenko (2005) N= 47; Clegg (2006) N=635; Lila (2005) N= 60; Total de participantes 742 CONCLUSIÓN: Se observa diferencias significativas a favor de condroitín sulfato más glucosamina en ambos periodos de tiempo analizados pero es dable destacar la elevada inconsistencia observada del 92% que implica un alto riesgo de sesgo en los resultados. I 2 = 92% Alto riesgo de sesgo 5) Evaluación global del paciente Tiempo Riesgo relativo IC95% 6 meses 1,42 1,28 a 1,57 A largo plazo 3 estudios Alekseeva (2005a) N= 90; Alekseeva (2005b) N= 375; Lila (2005) N= 60 Total de participantes 525 CONCLUSIÓN: Se hallaron diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo condrotín sulfato más glucosamina 6) Respuesta al cuestionario OMERACT-OARSI Tiempo Odds ratio IC95% 6 meses 0,93 0,67 a 1,29 A largo plazo 1 estudio Clegg (2006) N=635 participantes

16 CONCLUSIÓN: No se hallaron diferencias significativas entre los grupos evaluados 7) Pérdida de amplitud del espacio articular evaluado por radiografía escala en milímetros Tiempo DEM IC95% 6 meses 0,08-0,26 a 0,42 A largo plazo 1 estudio Sawitzke (2008) N= 139 participantes CONCLUSIÓN: No se hallaron diferencias significativas 8) Eventos adversos Tiempo Riesgo Relativo IC95% 6 meses 0,45 0,17 a 1,21 A largo plazo 4 estudios Alekseeva (2005a) N= 90; Alekseeva (2005b) N= 375; Lila (2005) N= 60 Sawitzke (2010) N= 271 Total de participantes 796 CONCLUSIÓN: No se constataron diferencias entre los grupos. I 2 = 82% Alto riesgo de sesgo 9) Eventos adversos serios Tiempo Riesgo relativo IC95% 6 meses 3,00 0,13 a 70,83 A largo plazo 2 estudios Alekseeva (2005a) N= 90; Lila (2005)N= 60 Total de participantes 150 CONCLUSIÓN: No se detectaron diferencias significativas entre los grupos Amplio IC95% Estudio de sensibilidad Dolor Enmascaramiento Enmascaramiento DEM IC95% Sí 0,02-0,13 a 0,18 No -3,37-5,74 a -1,01 Estudios enmascarados: Clegg (2006) N=635 Estudios no enmascarados: Artemenko (2005) N= 47 Lila(2005) N=60 En el subgrupo no enmascarado da un diferencia significativa pero no están ciegos ni los pacientes ni los médicos Tamaño de la muestra Escala de 0 a 100mm Tamaño muestral DEM IC95% 100 participantes 0,02-0,13 a 0,18 <100 participantes -3,37-5,74 a -1,01 Estudios con 100 participantes : Clegg N= 635 Estudios con < 100 participantes Artemenko (2005) N=47, Lila (2005) N=60 En el subgrupo de menos de 100 pacientes da una diferencia significativa pero son pocos pacientes Año de publicación Año de publicación DEM IC95% ,22-4,87 a 0, ,17-0,07 a 0,41 Año de publicación igual o menor a 1999 N=0 Año de publicación Igual o menor a 2009 Artemenko (2005) N= 47 Clegg (2006) N= 635 Lila (2005) N=60