10 QUINOLONAS - FLUOROQUINOLONAS. Generalidades:

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1 10 QUINOLONAS - FLUOROQUINOLONAS Generalidades: El grupo de las quinolonas esta compuesto por una gran cantidad de compuestos antibacterianos sintéticos, cuyo origen fue el ácido nalidixico descubierto por Lesher en El acido nalidixico presentaba una actividad antimicrobiana efectiva contra bacterias gramnegativas y alcanzaba concentraciones terapéuticas solamente en orina por lo que se lo confinó al uso contra infecciones urinarias. Los compuestos que lo sucedieron (ácido oxolínico, ácido pipemidico, cinoxacina) en la década del 70 poseían pocas ventajas adicionales a la molécula original. De ser un pequeño grupo, pasaron a ser uno de los grupos más promisorios en la terapéutica antimicrobiana cuando agregaron un átomo de flúor en el núcleo básico molecular, transformándose en fluoroquinolonas. Desde la aparición de las fluoroquinolonas en 1985, se han sintetizado una cantidad innumerable de compuestos, tanto para medicina humana como para uso exclusivo en veterinaria. Fueron considerados como los agentes antimicrobianos ideales debido a su acción bactericida de amplio espectro de acción con propiedades farmacocinéticas muy ventajosas y verdaderamente diferenciales con respecto a todo lo conocido hasta ese momento. Con una exitosa performance terapéutica y una muy reducida toxicidad, aun hoy siguen estando a la saga de la investigación científica para la obtención de nuevos medicamentos antibacterianos. Desde el punto de vista microbiológico, originalmente eran activas contra gérmenes aerobios gramnegativos, luego fueron ampliando su espectro hacia aerobios grampositivos y bacterias atípicas como Mycobacterium, Mycoplasmas y Rickettsias. En la actualidad las nuevas fluoroquinolonas por el momento utilizadas solo en medicina humana también son activas contra gérmenes anaerobios. Las fluoroquinolonas se absorben muy bien por vía oral, alcanzan concentraciones tisulares importantes, poseen una vida media relativamente prolongada que permiten dosificarlas en intervalos de 12 a 24 horas. A las concentraciones inhibitorias mínimas son bactericidas de acción acelerada y se los cataloga como bactericidas absolutos. El concepto de bactericida absoluto rompe con todo lo conocido hasta el momento. A diferencia de los bactericidas comunes, más eficaces cuanto mayor sea la tasa de replicación bacteriana y ante la no reproducción de las bacterias directamente no actúan, las fluoroquinolonas son activas y ejercen su acción bactericida aún en fase de reposo de las bacterias. Esto los convierte en bactericidas absolutos, dejando al resto de los bactericidas conocidos agrupados en el concepto de bactericidas relativos.

2 Este concepto, utilizado en la clínica diaria, es de una ayuda invalorable para combatir ciertas bacterias que pasan de etapas de reproducción máximas a otras etapas, donde simplemente permanecen aletargadas, ocasionando enfermedades de tipo crónico o recidivante. Esto ocurre con el Staphylococcus intermedius en las piodermitis caninas o con la brucelosis y otras tantas enfermedades. Estos antibacterianos bien utilizados, con profundo conocimiento de las características de cada uno de ellos pueden ser una herramienta fundamental para negativizar, microbiológicamente hablando, animales afectados por las enfermedades infecciosas más complejas. Las fluoroquinolonas presentan un efecto post antibiótico prolongado en general y superlativo para ciertos microorganismos con lo cual permite una flexibilidad terapéutica increíble. Esta característica sumada a su acción concentración- dependiente y no del tiempo de administración las transforma en los antimicrobianos ideales. El potencial para una selección acelerada de resistencia en ciertos patógenos es a nuestro entender su principal desventaja, por eso consideramos imprescindible un profundo conocimiento de las mismas por parte del veterinario para que haga un uso racional de las mismas, evitando seleccionar cepas resistentes, la cual podemos minimizar con adecuados esquemas posológicos. Hacemos mención de las fluoroquinolonas desarrolladas exclusivamente para uso veterinario: ENROFLOXACINA MARBOFLOXACINA ORBIFLOXACINA DIFLOXACINA DANOFLOXACINA SARAFLOXACINA

3 Mecanismo de acción: Actúan inhibiendo en forma irreversible la enzima ADN-girasa, responsable de una serie de funciones vitales para la bacteria. El ADN microbiano posee una longitud de más de 1000 micras y se encuentra contenido dentro de los confines de las bacterias las cuales miden generalmente entre 1 a 2 micras, por lo tanto el ADN se encuentra condensado y espiralado en un pequeño espacio del citoplasma celular. Durante la fase de multiplicación de las bacterias el ADN se pliega y despliega en forma alternada. Este proceso es controlado por la enzima ADN-girasa. Al inhibir este sistema enzimático ocurre un colapso en el metabolismo ya que la información vital no puede ser copiada, esto provoca la muerta inmediata del microorganismo. Esta acción de las fluoroquinolonas es altamente selectiva ya que en las células de los mamíferos estos sistemas enzimáticos se encuentran estructurados de manera totalmente diferente. Un segundo mecanismo de acción estaría descripto en la inhibición de otra enzima la topoisomerasa IV responsable de la separación de las cromátidas hermanas en la replicación del ADN bacteriano. Actividad antimicrobiana: La sensibilidad de las bacterias a las fluoroquinolonas se incrementa con PH alcalino, sobretodo en las bacterias gramnegativas, en el caso de las bacterias grampositivas su eficacia se manifiesta mejor a PH neutro. La Concentración Bactericida Mínima se encuentra muy cercana a la Concentración Inhibitoria Mínima. La relación sería (CBM) :(CIM) varía según el patógeno entre 1 y 3 veces. Presentan una acción bactericida, concentración dependiente con una curva farmacodinamia bifásica es decir a niveles muy bajos de concentración no actúan y tampoco lo hacen con niveles supra inhibitorios excesivos. Con concentraciones mayores a 20 veces la (CBM), producirían un efecto paradójico de diminución de la potencia bactericida.

4 ENROFLOXACINA y MARBOFLOXACINA: Estos dos compuestos, son a nuestro criterio, los de mayor eficacia bactericida, mejor relación farmacocinética: farmacodinamia y de mejores resultados terapéuticos en perros y gatos. Enrofloxacina: Rango de eficacia de la enrofloxacina: 0,125 ug./ml 0,25 ug./ml 0,5 ug./ml 1 ug./ml 2 ug./ml 4 ug./ml Marbofloxacina: Rango de eficacia de la marbofloxacina: 0,125 ug./ml 0,25 ug./ml 0,5 ug./ml 1 ug./ml 2 ug./ml 4 ug./ml Bacterias muy sensibles (CIM < 0,5 ug. /ml) aerobias gramnegativas: Actinobacillus pleuroneumoniae, Haemophilus spp., Enterobacteriaceae como E. coli, Proteus mirabilis, Salmonellas spp., Klebsiella pneumoniae; Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Brucella canis, Chlamydia psittaci, Mycoplasmas spp., Leptospira spp., Campylobacter spp. Pseudomonas aeruginosa, aerobias grampositivas: Staphylococcus aureus, Staphylococcus intermedius, Corynebacterium spp. Bacterias medianamente susceptibles: (CIM < 2 ug. /ml) como Erlichia canis, Leishmania donovani, Streptococcus spp., Streptococcus beta hemolítico, Listeria monocytogenes, Enterococcus faecalis. Bacterias resistentes: (CIM > 4 ug. /ml) Todas las Anaeróbicas.

5 Propiedades farmacocinéticas: Se absorben muy bien por vía oral en los monogástricos produciendo concentraciones séricas máximas dentro de las 2 horas de administradas. La administración cercana a las comidas puede retrasar el (T max) pero los niveles séricos (C max) son los mismos, excepto que en el alimento tengamos una alta presencia de iones de aluminio o magnesio, los que pueden dificultar su absorción. Los incrementos de las dosis producen incrementos proporcionales de las concentraciones séricas y tisulares. Son bastante hidrofilicas, tienen poca afinidad con las proteínas plasmáticas y se distribuyen muy bien por todos los tejidos corporales Las concentraciones en hueso y piel del perro suelen ser menores que las alcanzadas en suero pero en el resto de los tejidos generalmente son varias veces superiores a las concentraciones séricas sobretodo en los órganos del aparato reproductor y urinario. En general las mayores concentraciones son encontradas en bilis y orina demostrando una eliminación de fármaco por ambas vías con similar importancia. En los gatos las concentraciones tisulares siempre superan a las plasmáticas en todos los órganos y tejidos. Las concentraciones séricas y tisulares son mejores en el gato que en el perro con la misma dosis. Estos parámetros farmacocinéticos varían mucho entre fluoroquinolonas, por ejemplo la vida media de enrofloxacina en perro es de 3 a 5 horas mientras que la de la marbofloxacina es de 14 horas. Uso Clínico en perros y gatos: Tanto para el veterinario especialista en pequeñas especies como para el especialista en grandes animales, así como para los que trabajan en producción intensiva de cerdos, aves y peces la llegada de las fluoroquinolonas divide la historia en dos; una, pre y otra post quinolonas. Aquellos colegas jóvenes que comenzaron a ejercer la profesión en los últimos años quizás no alcancen a valorar este nuevo grupo antibacteriano como si lo valorizamos aquellos que ejercemos la clínica desde antes de la era pre-quinolonas. La practicidad posológica, la eficacia terapéutica, la seguridad de uso justifican el cuidado con el que debemos manejarlas para prolongarle la vida útil como terapéuticos antimicrobianos. Se utilizan fluoroquinolonas en infecciones de tracto respiratorio tanto del perro como del gato.

6 En infecciones respiratorias de las vías superiores del gato tiene resultados sorprendentes así como en la bronconeumonía canina. En Tos de la perreras por ser una enfermedad auto limitante provocada por un complejo de virus y Bordetella bronchiseptica, su utilización mejora la sintomatología en forma significativa aunque la duración de la enfermedad no puede ser acortada por el antibiótico. En la Clamidiasis felina al igual que en Erlichiosis canina aguda u otras enfermedades septicémicas graves, están indicadas. Son de primera elección en el tratamiento de gastroenteritis infecciosa o peritonitis, combinadas con metronidazol para cubrir la acción de los anaerobios. Las fluoroquinolonas se encargan muy efectivamente de todas las bacterias del grupo de las Enterobacterias principalmente E. coli y Salmonellas. Cuando utilizamos las quinolonas por vía oral en terapias de más de 7 días muy difícilmente aparecerán diarreas asociadas a disbacteriosis ya que no afecta la flora normal del intestino por no actuar sobre bacterias anaeróbicas. Son muy utilizadas en infecciones del aparato urinario y reproductor. Se obtienen excelentes resultados en las prostatitis, abscesos prostáticos, piómetras abiertas, Brucelosis canina. Ante el diagnostico de piómetra, en casos de vientres de mucho valor se puede intentar un tratamiento con enrofloxacina combinada con prostaglandinas. También es muy común la dilución de enrofloxacina de uso parenteral en solución fisiológica estéril en proporciones de 1 parte de enrofloxacina en 9 partes de solución y realizar lavajes uterinos con pajuelas de inseminación artificial. En infecciones de la piel, como piodermitis superficiales y profundas los resultados con dosis de 10 mg/kg de peso diario son excelentes. Cuando la sensibilidad del Staphylococcus intermedius presente es buena para la enrofloxacina se pueden evitar recidivas de la enfermedad por tiempo más prolongado que con la cefalexina. Nuestra experiencia determina que este fenómeno es similar a la reducción de células somáticas en la leche dela vaca lechera, utilizando enrofloxacina por vía endovenosa para lograr una (C max) bien alta. De esta forma penetra mucho más enrofloxacina dentro de los macrófagos que han ingerido al Staphylococcus pero que no lo matan debido a que el patógeno entra en un proceso de letargo dentro de la célula encargada de destruirlo. La constante recidiva en las piodermitis caninas, se deben en parte a que el Staphylococcus intermedius es un habitante normal de la piel y fundamentalmente en la tasa de persistencia del patógeno dentro de los macrófagos. Cuando utilizamos cefalexina, este antibiótico tiene una penetración casi nula dentro del macrófago, con lo cual allí dentro no puede combatirlo. Ahora bien si utilizamos azitromicina que alcanza concentraciones en los macrófagos hasta 200 veces superiores a las séricas, estos niveles de antibiótico permitirían una acción bactericida de este macrólido pero como no tiene la característica de ser un bactericida absoluto como si

7 lo es la enrofloxacina, no actúa mientras el estafilococo no se reproduzca. La misma situación la tenemos con la lincomicina que también tiene buena penetración en este tipo de células, pero como es un bacteriostático tampoco actúa si el estafilococo no comienza a reproducirse. La enrofloxacina, como la marbofloxacina pueden eliminar los Staphylococcus aletargados o escondidos, sigilosamente, dentro de las células encargadas de eliminarlos, (los macrófagos) porque poseen la característica de eliminar al patógeno aun si este no se reproduce. Se han realizado estudios al respecto que indican que ante la presencia de la enrofloxacina dentro de la célula macrofágicas el estafilococo muere o tiende a salir de dicha célula. Continuando con la piel donde indicamos siempre el doble de la dosis sugerida de 5 mg/kg de peso cada 24 hs. Tenemos una buena eficacia en heridas, mordeduras, castraciones e infecciones de los sacos anales como también en otitis externa tratándolas por vía parenteral o topicando con enrofloxacina. Los resultados de marbofloxacina en otitis son aún mejores por su mayor potencia contra Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa. Muchos veterinarios acostumbrados al uso de penicilinas de larga duración combinadas con estreptomicina, listas para usar que se encuentran en el mercado, las acompañan con una dosis inyectable de enrofloxacina de 10 mg/kg de peso. Esto lo explican debido a que la duración de una combinación de Penicilina procaína más benzatina más estreptomicina, se considera incompleta para cubrir el espectro de patógenos posibles, sobretodo gramnegativos ya que la estreptomicina ejerce su acción por 10 horas, mientras que la penicilina benzatínica lo hace durante 72 horas. Por ello el razonamiento es que con la Penicilina benzatínica que tiene 72 horas de cobertura antibiótica contra grampositivos y con enrofloxacina a 10 mg/kg que tienen 48 o un poco más de horas de cobertura antibiótica contra gramnegativos se obtiene una combinación antibiótica de efecto prolongado. Puede ser muy útil en la osteomielitis ocasionada por algún germen gramnegativo, utilizarlas a dosis altas debido a su baja llegada a hueso y combinada con otro antibiótico para cubrir posibles anaerobios.

8 ENROFLOXACINA Farmacodinamia Las bacterias que son inhibidas por Enrofloxacina a concentraciones inferiores a 1 ug/ml las consideramos sensibles, aquellas que necesitan concentraciones hasta 2 ug/ml las consideramos de sensibilidad media y aquellas bacterias que se inhiben a más de 4 ug/ ml las denominamos como resistentes de forma natural o adquirida..rango de eficacia de la enrofloxacina: 0,25 ug/ml 0,5 ug/ml 1 ug/ml 2 ug/ml 4 ug/ml PATOGENO CIM 50 CIM 90 EFICACIA Staphylococcus intermedius 0,25 ug/ml 1 ug/ml Muy Streptococcus spp. 0,5 ug/ml 2 ug/ml Moderada eficacia Salmonella spp. 0,06 ug/ml 0,25 ug/ml Muy Pseudomonas aeruginosa 0,5 ug/ml 1 ug/ml Muy Proteus mirabilis 0,125 ug/ml 0,5 ug/ml Muy Pasteurella multocida. 0,125 ug/ml 0,5 ug/ml Muy Klebsiella pneumoniae 0,06 ug/ml 0,5 ug/ml Muy

9 Escherichia coli 0,125 ug/ml 0,5 ug/ml Muy Enterococcus faecalis 0,5 ug/ml 2 ug/ml Moderada eficacia Erlichia canis s/d 2 ug/ml Moderada eficacia Chlamydia psittaci s/d 1 ug/ml Bordetella bronchiseptica 0,125 ug/ml 0,5 ug/ml Muy Brucella canis 0,06 ug/ml 0,25 ug/ml Muy Anaerobios obligados >1 ug/ml >16 ug/ml Poco eficaz

10 ENROFLOXACINA Farmacocinética La enrofloxacina una de las primeras fluoroquinolonas de uso en animales, la cual hasta el día de hoy no ha podido ser superada por una larga lista de nuevas fluoroquinolonas, en cuanto a su potencia bactericida, espectro de acción, farmacocinética, etc. La enrofloxacina a pesar de lograr concentraciones séricas interesantes, tiene la característica de lograr concentraciones tisulares e intracelulares muy superiores. De esta manera, concentraciones antimicrobianas, en varios tejidos, de 8 a 10 veces superiores a la CIM se obtiene una tasa de sobrevivencia bacteriana casi nula. Esto es lo que la hace tan efectiva y aleja la posibilidad de generar resistencia. Bactericida concentración dependiente FARMACOCINETICA DE LA ENROFLOXACINA 5 mg/kg vía ORAL 10 mg/kg vía ORAL 3,50 3,00 2,50 ug/ml 2,00 1,50 1,00 0,50 0, horas CIM para eliminar la mayoría de las bacterias sensibles 2 - CIM Para eliminar las bacterias de sensibilidad intermedia

11 FARMACOCINETICA DE LA ENROFLOXACINA 5 mg/kg vía ORAL 5 mg/kg vía SUBCUTANEA 2,50 2,00 ug/ml 1,50 1,00 0,50 0, HORAS CIM para eliminar la mayoría de las bacterias sensibles 2 - CIM Para eliminar las bacterias de sensibilidad intermedia

12 ENROFLOXACINA CONCENTRACIONES TISULARES DE ENROFLOXACINA EN CANINOS Y FELINOS Determinación de la concentración en tejidos del GATO 1 hora después de la administración oral de 5 mg/kg de peso. concentración en ug/ml ,5 4,5 6,5 7,6 5,4 2,4 2,2 1,9 1,3 2,8 2,2 TEJIDOS Determinación de la concentración en tejidos del PERRO 1 hora después de la administración oral de 5 mg/kg de peso. 8 7,6 concentración en ug/ml ,2 2,5 5,8 4,4 2,8 0,7 1,4 2,3 0,7 0 TEJIDOS Capítulo extraído del libro Uso práctico de los antibióticos en la clínica de pequeños animales Dr. Fernando Doti Editorial Intermédica 2009

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