Roberto Aznar Muñoz Servicio de Medicina Interna, Unidad de Infecciosas, Hospital de Barbastro, Huesca

Transcripción

1 Manifestaciones gastrointestinales de la infección por el VIH Roberto Aznar Muñoz Servicio de Medicina Interna, Unidad de Infecciosas, Hospital de Barbastro, Huesca Introducción Evaluación de los síntomas gastrointestinales Manifestaciones orales Disfagia, afectación esofágica y gástrica Diarrea Hemorragia digestiva Dolor abdominal Hígado y vías biliares Zona anorrectal Agradecimientos Bibliografía Introducción Las manifestaciones gastrointestinales y hepatobiliares son, probablemente, las más frecuentes en los pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). La introducción del tratamiento de alta eficacia (TARGA) en los últimos años ha modificado la historia natural de la enfermedad. Antes de existir esta terapia, entre el 50% y 93% de los pacientes VIH presentaba sintomatología gastrointestinal durante el curso de su enfermedad (1). En la actualidad, la mayoría de las manifestaciones gastrointestinales se derivan del tratamiento antirretroviral. Por otro lado, la aparición de úlceras orales, diarrea y pérdida de peso son síntomas frecuentes y relativamente específicos de la infección primaria por VIH (2). Evaluación de los síntomas gastrointestinales Como en cualquier otro proceso diagnóstico, la evaluación de un síntoma o signo guía clínicos requiere la realización de una anamnesis correcta, una revisión detallada de la historia clínica del paciente y de la medicación recibida, así como una exploración física minuciosa. Se debe tener en cuenta, en primer lugar, el estadio inmunitario del paciente, la existencia previa y el tipo de tratamiento recibido, incluyendo las vacunaciones y las

2 pautas de profilaxis. Todo ello nos ayudará en nuestra orientación diagnóstica hacia la posibilidad de estar frente a una infección oportunista o bien de que se trate de un efecto secundario del tratamiento. La hipoalbuminemia es frecuente en los pacientes con VIH y puede asociarse a una enteropatía pierde proteínas en casos de diarrea crónica. Igualmente es importante considerar la procedencia del paciente, en particular si se trata de un emigrante o un viajero. Más de españoles viajan cada año a países tropicales. El 10% de ellos consulta a su regreso con el médico y un 40% de ellos lo hace por diarrea (3). La relación de los síntomas con un agente infeccioso no es fácil de establecer. En un estudio de Ullrich y cols. (4) se encontró un agente infeccioso en el 59% de los pacientes con estadio C3 y diarrea. Sin embargo, también se encontró un agente infeccioso en el 49% de los pacientes sin diarrea, lo cual se atribuye a la existencia de una enteropatía asociada al VIH. Las pruebas de imagen, tanto la ecografía abdominal como la tomografía computarizada (TC), son de gran ayuda, sobre todo en las neoplasias relacionadas con el sida: sarcoma de Kaposi y linfoma no Hodgkin. También pueden sugerir el diagnóstico en las infecciones oportunistas, sobre todo en las enfermedades por micobacterias, angiomatosis bacilar y colitis por citomegalovirus (CMV) (5, 6). En muchas ocasiones es difícil decidir en qué momento deben realizarse exploraciones cruentas, que incomodan y preocupan al paciente, ya que los tratamientos pueden no variar demasiado. Además, en la actualidad, el TARGA es el tratamiento óptimo que mejora prácticamente todos los síntomas relacionados con la infección por el VIH. Manifestaciones orales Las manifestaciones periodontales en la infección VIH incluyen la periodontitis crónica marginal, la periodontopatía necrosante ulcerativa y el eritema lineal gingival. Los pacientes VIH muestran una rápida progresión de la enfermedad periodontal, que se relaciona con el estado de inmunosupresión. Puede existir invasión tisular por bacterias hongos o virus. Esto se debe al mayor número de células cebadas, macrófagos y neutrófilos en el epitelio de la mucosa (7).

3 La candidiasis oral y la leucoplasia vellosa son manifestaciones muy frecuentes y sugestivas de infección por el VIH, aunque relativamente tardías. Las aftas o ulceraciones orales pueden ser de gran tamaño, múltiples y dolorosas. Las ulceraciones orales pueden ser secundarias al propio VIH (seroconversión), estomatitis aftosa, citomegalovirus, herpes simple o, en ocasiones, a procesos malignos como linfoma y carcinoma desarrollado sobre lesiones leucoplásicas. Disfagia, afectación esofágica y gástrica La deglución es una de las acciones neuromusculares más complicadas del organismo. La disfagia alude a una dificultad del paso de alimentos desde la garganta hasta el estómago y puede tener un origen oral, faríngeo o esofágico. La odinofagia consiste en dolor a la deglución. Ambos procesos pueden ir juntos o separados, y son manifestaciones frecuentes e iniciales de sida. Enfermedad esofágica En un estudio realizado en 88 pacientes VIH positivos en los que se realizó endoscopia por síntomas esofágicos, el 24% no presentó alteraciones en la endoscopia y el 12% mostró un aspecto de la mucosa esofágica anormal, pero no se detectaron patógenos. En el 64% de los casos se apreció una infección: en el 46% había Candida sp., en el 16% esofagitis vírica y en un caso sarcoma de Kaposi (8). La mayoría de los pacientes con disfagia padece candidiasis esofágica. Si está presente la candidiasis oral, debe realizarse un diagnóstico presuntivo de candidiasis esofágica, sin realizar otras exploraciones. En casos dudosos o que no responden al tratamiento, la endoscopia de la candidiasis esofágica muestra un aspecto macroscópico característico, que junto con el cepillado suelen ser suficientes para el diagnóstico. En otros casos, la disfagia puede ser secundaria al virus del herpes simple, CMV, estomatitis aftosa, Mycobacterium avium-intracelulare (MAI), tuberculosis o fístulas esofágicas. La esofagitis herpética cursa con odinofagia, con dolor torácico, y en el 30% de los casos con hemorragia digestiva. Las ulceraciones por herpes en el esófago son muy dolorosas, con una disfagia tan grave que el paciente es incapaz de comer. Por este motivo, a

4 menudo requiere tratamiento intravenoso con aciclovir. La endoscopia muestra inflamación inespecífica, úlceras coalescentes o esofagitis pseudomembranosa. El cultivo de las lesiones biopsiadas es más sensible que la visión microscópica (9). Cuando las úlceras se deben a CMV, suelen ser más grandes, lineales o serpiginosas y bastante profundas. Es importante obtener para diagnóstico tejido de granulación en la base de la úlcera, ya que las inclusiones citomegálicas se observan pocas veces en las biopsias obtenidas del tejido epitelial del borde. Las úlceras aftosas pueden aparecer en cualquier parte del esófago y en cualquier estadio de la infección por el VIH. En estudios de microscopia electrónica se han identificado partículas víricas sugestivas de VIH en estas úlceras. El linfoma primario esofágico también es causa de disfagia. Es menos frecuente que otras localizaciones extranodales digestivas y conlleva muy mal pronóstico (10). La esofagitis de reflujo no es infrecuente y suele estar relacionada con la medicación. En un estudio se valoró la acidez gástrica en pacientes con VIH en estadio precoz y tardío. No se apreciaron diferencias con respecto a los controles en las cifras de gastrina en la secreción ácida (11). Este estudio pone en cuestión apreciaciones previas de que los pacientes VIH presentan con frecuencia hipoclorhidria. Esto reviste interés por el papel protector de la secreción ácida en algunos microorganismos y en la absorción de fármacos. También se ha sugerido que existe una disminución en la secreción del factor intrínseco que predispondría a estos pacientes al déficit de vitamina B 12. Por otro lado, la prevalencia de Helicobacter pylori en los pacientes VIH parece ser baja, significativamente menor que en controles seronegativos de la misma edad (3% frente a 22%) (12). Estómago El sarcoma de Kaposi afecta con frecuencia al tracto gastrointestinal, y en el estómago se puede asociar a gastritis flegmonosa y perforación gástrica (13). Las gastritis sifilítica y por Toxoplasma son muy poco habituales y se presentan como masas nodulares en la endoscopia o por diarrea (14, 15). La tuberculosis gastroduodenal es rara (1% de la tuberculosis abdominal) y puede asociarse a otra patología concomitante como el carcinoma gástrico. La presentación clínica es en forma de hematemesis o perforación

5 gástrica, a veces con fistulización a páncreas o vía biliar. Hay que sospecharla en pacientes que provienen de zonas con alta endemia de ambas enfermedades (16). Diarrea Se trata de uno de los síntomas más habituales, tanto en pacientes VIH+ tratados como en los no tratados (0,9%-14%). La incidencia es mayor en pacientes homosexuales, en aquellos hospitalizados y en quienes presentan enfermedad avanzada. La diarrea aparece hasta en el 75% de los pacientes con sida en los países occidentales y hasta en el 100% de los que viven en países en vías de desarrollo (17). El TARGA ha disminuido la prevalencia de criptosporidiasis, leishmaniasis y microsporidiasis no sólo por la reconstitución inmunológica que conlleva el tratamiento sino también por el efecto directo de los inhibidores de la proteasa en los protozoos (18, 19). La diarrea infecciosa puede afectar tanto al intestino delgado como al colon. La etiología varía de unas regiones a otras, en función de los parásitos y enteropatógenos más prevalentes. Mientras que algunos patógenos como Isospora belli son poco frecuentes en Europa, suponen el 15% a 28% de los casos en países como Haití o en África (20). Actualmente, en países occidentales como el Reino Unido o Estados Unidos, el 44% a 50% de los casos de diarrea infecciosa se deben a Cryptosporidium parvum y Microsporidia (21-22). En los viajeros que consultan por diarrea a su regreso son frecuentes los parásitos (Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Cyclospora cayetanis y Blastomyces hominis) y, como causa bacteriana, las distintas variantes de Escherichia coli y Shigella flexneri (3). La evaluación clínica de un paciente con VIH que presenta diarrea de al menos cinco días de evolución debe incluir el examen secuencial de tres muestras de heces con tinciones específicas para Cryptosporidium y Microsporidium. La cifra del linfocitos CD4+ puede sugerir algunas etiologías, como Cryptosporidium parvum, Microsporidium, Cyclospora, CMV o Mycobacterium avium-intracelulare, que afectan casi siempre a pacientes con menos de 100 linfocitos CD4+/mm 3 (23). Estos parásitos pueden eliminarse intermitentemente y en bajo número, por lo que es fundamental la repetición de los exámenes de heces. Si estos estudios, el coprocultivo y un ensayo para toxina de Clostridium difficile son negativos, debe realizarse una sigmoidoscopia con biopsias de la

6 mucosa. En series recientes se ha observado una disminución de los patógenos aislados, con mayor número de diarreas sin un agente etiológico concreto. Una gran variedad de enteropatógenos se ha relacionado con la diarrea persistente en los pacientes con VIH (Tabla 1). Tabla 1. Etiología infecciosa de la diarrea en VIH. Bacterias Salmonella sp. Shigella sp. Campylobacter sp. Giardia lamblia Mycobacterium avium complex Mycobacterium tuberculosis Clostridium difficile Escherichia coli enteroadherente Vibrio parahaemolyticus Protozoos Cryptosporidium parvum Microsporidia sp. Cyclospora Isospora belli Giardia lamblia Toxoplasma gondii Blastocystis hominis? Entamoeba histolytica Leishmania sp. Helmintos Strongiloides stercolaris Virus Adenovirus (tipo 40 y 41) Rotavirus Herpes simple Picobirnavirus Citomegalovirus VIH Hongos Candida albicans Histoplasma capsulatum Los inhibidores de la proteasa son una causa común de diarrea, especialmente al inicio del tratamiento, incluidos los introducidos recientemente, como tipranavir. Las terapias de

7 la medicina alternativa también pueden producir diarrea, sobre todo las hierbas medicinales chinas (Qiankunnning) (24). Otras causas de diarrea son la colitis idiopática, la diarrea por E. coli enteropatógeno, la diarrea por antibióticos, C. difficile y el sobrecrecimiento bacteriano. Este último parece ser bastante frecuente en pacientes VIH y produce un síndrome consistente en diarrea, esteatorrea y malabsorción de carbohidratos y vitamina B 12. Esto se ve facilitado por la hipoclorhidria (particularmente en pacientes con hepatopatía crónica) y por la enteropatía asociada al VIH. La enteropatía por VIH se caracteriza por una reducción variable en la altura de las vellosidades que se asocia con frecuencia a una hiperplasia de las criptas. Por lo tanto, se produce una disminución de la superficie funcional del intestino delgado. También hay evidencia de daño en la superficie epitelial de los enterocitos, con una reducción en la altura de las células, con transformación del epitelio columnar en cuboidal. La afectación gastrointestinal por el VIH tiene consecuencias graves: tanto la enteropatía como la malabsorción y desnutrición asociadas a ella han sido factores de predicción independientes de mayor mortalidad (25). Aunque no se conoce completamente la patogenia de la enteropatía, diversos estudios han confirmado descensos importantes de la población de CD4+ en la lámina propia de la mucosa intestinal. Muchos de estos CD4 son, además, células memoria. Al mismo tiempo se ha detectado el VIH por diversas técnicas (ADN, ARN, Ag P24) en la mucosa intestinal. Además, las células de las membranas mucosas comparten con los ganglios linfáticos la característica de producir grandes cantidades de citocinas proinflamatorias que potencian la transcripción del VIH (26). Patógenos no oportunistas Determinados patógenos no oportunistas como Giardia sp., Salmonella sp., Shigella sp. y Campylobacter sp. pueden aparecer en cualquier fase de la infección por el VIH. Las infecciones por Salmonella sp. cursan con mayor frecuencia con septicemia en VIH+ comparados con la población normal, por lo que se recomienda tratamiento antibiótico empírico en estos pacientes. La recidivas son comunes cuando el recuento de CD4+ es inferior a 200, y dado que se trata de patógenos intracelulares, se recomienda tratamiento con ciprofloxacino. La giardiasis puede ser difícil de diagnosticar y requiere varios

8 exámenes de heces y, ocasionalmente, aspiración y biopsia duodenal. Responde al tratamiento con metronidazol o tinidazol (26). Criptosporidiasis Es una conocida zoonosis, una enfermedad transmitida por el ganado, siendo éste el mayor reservorio de la enfermedad humana. Está causada por el parásito Cryptosporidium parvum, que infecta el epitelio gastrointestinal y produce diarrea de forma autolimitada en las personas inmunocompetentes. Supone el 2% a 6% de todos los episodios diarreicos en las personas inmunocompetentes, sobre todo niños. Afecta al 24% de las personas con sida y diarrea en el mundo. C. parvum se halla presente en el 14% de los pacientes con diarrea que viven en los países desarrollados. Existe mayor riesgo en los contactos familiares y con la pareja sexual, así como a través del personal sanitario. El tracto gastrointestinal es el principal órgano afectado por C. parvum, pero los pacientes con sida que tienen criptosporidiasis presentan un amplio espectro de manifestaciones clínicas. El cuadro oscila desde una diarrea de tipo coleriforme hasta la ausencia de manifestaciones clínicas, dependiendo principalmente del recuento de linfocito CD4+. Existen cuatro patrones clínicos: asintomático, infección transitoria con menos de tres deposiciones al día, diarrea crónica de más de dos meses de evolución e infección fulminante, que aparece principalmente en pacientes con recuentos de linfocitos CD4+ inferiores a 50. La diarrea es acuosa, con más de 10 deposiciones al día. También se han descrito criptosporidiasis extraintestinales con afectación de pulmones, oído medio, tracto biliar (véase más adelante), páncreas y estómago. El diagnóstico se realiza por el examen de muestras de heces mediante la tinción de Kinyoun (Ziehl modificada). La sensibilidad del método puede mejorar con ensayos de fluorescencia y captura de Ag mediante ELISA. No existe ningún tratamiento eficaz en la criptosporidiasis, excepto la nitazoxamida, pero sólo ha demostrado su eficacia en pacientes inmunocompetentes, no en VIH+ (27, 28). Por ello se hace hincapié en la prevención y en el tratamiento sintomático. En casos graves, la administración de octreotida por vía subcutánea puede paliar los síntomas (29).

9 Microsporidia y Cyclospora Microsporidia sp. (en particular Enterocytozoon bieneusi. Encephalitozoon cuniculi y Septata intestinalis) y Cyclospora sp. se han añadido recientemente a la lista de patógenos causantes de diarrea en el VIH. E. bieneusi es una zoonosis que puede llegar a afectar al 50% de los pacientes VIH; su origen son los mamíferos, principalmente el ganado (cerdos y terneros) y las mascotas (perros y gatos). Los pacientes lo pueden adquirir por beber agua contaminada o al bañarse en piscinas. En el caso de E. cuniculi, los animales fuente son los conejos, los ratones y los perros (30). La clínica es indistinguible de la producida por la criptosporidiasis. En todos los casos se trata de una diarrea crónica y de alto volumen (1-2 litros/día). En el caso de Microsporidia sp., el diagnóstico se realiza con la tinción modificada del tricrómico o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) específica (22) y con la tinción de Ziehl para Cyclospora sp. Ambas requieren una cierta experiencia y suelen precisar microscopia electrónica para diferenciar las especies. Esto es importante de cara al tratamiento. En el caso de S. intestinalis, el tratamiento consiste en albendazol en dosis de mg dos veces al día durante dos o tres semanas. Sin embargo, E. bieneusi responde mejor a fumagilina (60 mg/día durante dos semanas) y posiblemente a las quinolonas (30, 31), y Cyclospora sp. responde a cotrimoxazol 960 mg/12 h durante una semana. Otras infecciones La leishmaniasis visceral es una infección oportunista relativamente frecuente en nuestro medio y muy frecuente en países como Kenia, donde afecta al 50% de los pacientes con sida. La afectación gastrointestinal ocurre en el 14% de los diagnosticados de leishmaniasis visceral, a menudo en las recidivas tras el tratamiento, pero causa diarrea con poca frecuencia (32). Mycobacterium avium complex puede invadir el intestino y causar dolor abdominal, diarrea crónica y malabsorción. Su presencia en heces es premonitoria, que no diagnóstica, de infección sistémica. El diagnóstico se realiza mediante cultivo de sangre, médula ósea o biopsia hepática. El riesgo de infección sistémica se incrementa con recuentos de CD4+ inferiores a 100 y sobre todo con recuentos inferiores a 50 CD4+ (33).

10 La diarrea por Clostridium difficile se ha descrito también en el VIH (34). Además, en un estudio de casos y controles, el serogrupo C era más frecuente en pacientes VIH y más resistente a los antibióticos (35). Clostridium difficile puede producir reacciones leucemoides (36) y suele responder al tratamiento con metronidazol o vancomicina. La colitis por CMV continúa siendo una infección frecuente en los pacientes con sida. Sin embargo, el aislamiento del citomegalovirus en muestras clínicas no necesariamente implica enfermedad. El diagnóstico de enfermedad por citomegalovirus se basa en la identificación de inclusiones citometálicas intranucleares en el tejido afecto, lo que requiere la realización de diversas biopsias (idealmente 8-10) de la mucosa. Otros métodos adicionales son los cultivos víricos, la tinciones inmunohistoquímicas para antígenos del CMV, la hibridación in situ y la PCR. Se ha debatido la eficacia del tratamiento con ganciclovir de la enterocolitis por CMV. Aunque no existe correlación clara entre la mejoría de los síntomas y el tratamiento, sí se ha apreciado una mayor incidencia de retinitis en el grupo placebo. En caso de fracaso terapéutico, el foscarnet parece ser útil (37). Otros virus recientemente descritos, como los astrovirus y los picobirnavirus, pueden ser importantes agentes etiológicos de la diarrea en la infección por el VIH que no se habían reconocido previamente. También se ha enfatizado el papel de los rotavirus y adenovirus, además del propio VIH, como agentes etiológicos de la diarrea (38). Hemorragia digestiva La hemorragia gastrointestinal alta parece ser poco frecuente en los pacientes con sida (<1%) (1). Diversos estudios han mostrado un amplio espectro de etiologías, muchas de ellas no relacionadas con el VIH (úlcera péptica, hipertensión portal, Mallory-Weiss). Entre las causas poco habituales de hemorragia digestiva alta se encuentran la vasculitis asociada a CMV, el linfoma gástrico, el sarcoma de Kaposi y la candidiasis (39). No obstante, se dispone de pocos estudios al respecto, pero en contraposición a la baja frecuencia, la mortalidad es elevada, hasta un 39% (40-41). En muchos casos la existencia de trombocitemia grave es el factor de predisposición. En el contexto actual de la coinfección y hepatopatía por VHC+, la hipertensión portal cobra sin duda un papel preponderante como causa de sangrado digestivo alto.

11 La hemorragia digestiva baja es también poco frecuente. En un estudio, 18 de 691 pacientes consecutivos con sida (2,6%) presentaron hemorragia digestiva baja, y fueron seguidos durante un período de seis años; la cifra media de linfocitos CD4+ en este estudio fue de 46 (42). La causa más frecuente de hemorragia digestiva baja fue la colitis por CMV, que resultó ser la etiología en el 39% de los pacientes; en segundo lugar aparecían las úlceras idiopáticas del colon (28%). En la colitis por CMV, la imagen endoscópica es muy variable y va desde úlceras profundas penetrantes a úlceras superficiales, hemorragia submucosa, colitis segmentaria o aspecto de la mucosa normal con biopsias positivas. En otro estudio, la causa más frecuente de hemorragia digestiva baja fue también la colitis por CMV (25,3%), seguida del linfoma (12,2%) y la colitis inespecífica (43). Finalmente, las nuevas técnicas como la cápsula endoscópica pueden ser de ayuda en la hemorragia digestiva de origen incierto (44). En algunos casos de colitis por CMV se puede producir la perforación del colon, lo cual precisa tratamiento quirúrgico, aunque la mayoría de los pacientes mejora con la administración de ganciclovir, foscarnet o bien de forma espontánea. El pronóstico general de estos pacientes era malo, falleciendo el 28% de los mismos durante la hospitalización, y un 17% más en los siguientes seis meses. Esto refleja un estadio avanzado de la enfermedad. Las hemorroides y la fisura anal pueden causar hemorragia importante en los pacientes VIH, casi siempre en el contexto de trombocitopenia (39). También puede verse hemorragia digestiva alta en el contexto de diarrea por infecciones enteroinvasivas (Salmonella, Campylobacter), infecciones de transmisión sexual por Chlamydia sp. y E. histolytica (homosexuales), tuberculosis intestinal y amiloidosis. El sarcoma de Kaposi, frecuente en las series más antiguas, ha dejado paso al linfoma como causa tumoral más frecuente en las más recientes (43). La hiperinfestación por Strongiloides stercolaris puede causar pérdidas hemáticas agudas o crónicas en forma de sangre oculta en heces (45-46). Dolor abdominal

12 En el amplio diagnóstico diferencial a realizar en un paciente VIH debe considerar no sólo las causas específicas de dolor en este grupo de pacientes, sino también las causas más comunes de dolor abdominal, incluyendo las motivadas por el tratamiento. En esta revisión no es posible describir todas las causas de dolor abdominal, por lo que nos referiremos a las más frecuentes y a las relacionadas con la infección por el VIH. La localización, la duración, los factores relacionados con la ingesta, la opinión del paciente y los factores desencadenantes pueden ayudar a orientar la causa en la mayoría de los casos. La suspensión cautelar de un tratamiento sospechoso o recientemente introducido puede confirmarnos la etiología medicamentosa del proceso. Dolor en la fosa ilíaca derecha y peritonitis El importante incremento de los pacientes VIH atendidos en Urgencias hace que sea relativamente frecuente la consulta por dolor en la fosa ilíaca derecha. Se ha considerado que el 12% de los pacientes con sida realiza una consulta en Urgencias por dolor abdominal. En un 2% a 5% de ellos es necesaria una exploración quirúrgica. En estos casos, la mortalidad oscila entre el 12% y 70% con una morbilidad del 18% al 26%. Sin embargo, la morbilidad en los pacientes VIH+ sin sida es similar a la de los pacientes seronegativos. En un estudio comparativo, los pacientes con sida y dolor en la fosa ilíaca derecha presentaban una cifra de leucocitos polimorfonucleares menor y una cifra de linfocitos CD4+ inferior. El tiempo entre la admisión y la cirugía suele demorarse más que en los pacientes seronegativos. La causa del dolor en la fosa ilíaca derecha, además de apendicitis, puede deberse a la afectación del íleon terminal por CMV, linfoma, sarcoma de Kaposi y abscesos bacterianos. La tomografía computarizada abdominal y la laparoscopia ayudan en el diagnóstico diferencial (47). En el paciente con sida, la perforación del tracto gastrointestinal por CMV es la causa más frecuente de peritonitis. La perforación se halla con más frecuencia en el yeyuno, seguida del íleon terminal y el colon. El diagnóstico diferencial debe realizarse con las peritonitis espontáneas ocasionadas por micobacterias (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracelulare), hongos (Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis), Toxoplasma gondii, y bacterias como Listeria monocytogenes (39). La histoplasmosis gastrointestinal no es rara en regiones endémicas y puede producir dolor

13 abdominal, diarrea, fiebre y pérdida de peso (48). La histoplasmosis afecta con mayor frecuencia al colon y ciego y puede causar perforación y neumoperitoneo (49, 50). Otros procesos son menos habituales, como los abscesos hepáticos o esplénicos, la enterocolitis neutropénica o la perforación intestinal por un linfoma. Este último caso se suele dar cuando el proceso está muy avanzado, o durante la inducción de la quimioterapia, particularmente en los pacientes tratados con ARA-C (39). Los linfomas no hodgkinianos constituyen, tras el sarcoma de Kaposi, la segunda neoplasia en frecuencia en los pacientes con infección por el VIH no tratada, y la primera en los niños. La afectación del tubo digestivo ocurre en el 4% a 28% de los casos y puede dar lugar a dolor abdominal, náuseas, vómitos, trastornos del ritmo intestinal y gastritis. La prevalencia es del 3% al 5% y el número absoluto de casos de linfomas no hodgkinianos incrementa conforme aumenta la supervivencia de los pacientes. En la era TARGA se ha observado una disminución de los linfomas del sistema nervioso central; en cambio, no se han demostrado variaciones significativas en la incidencia de los linfomas no hodgkinianos sistémicos. La afectación anal no es excepcional y afecta con mayor frecuencia a homosexuales varones. El hígado y la vía biliar se afectan en el 9% al 26% de los casos y los síntomas predominantes son el dolor y la ictericia. La gran mayoría de los pacientes, más del 80%, muestra síntomas B. En el 70% al 95% de los pacientes se diagnostica en estadios avanzados (III-IV). La determinación de lactodeshidrogenasa, β2- microglobulina, proteína C reactiva, transaminasas, bilirrubina, calcio, ácido úrico, proteínas séricas es conveniente en el estudio inicial. Las técnicas de imagen más útiles son la tomografía computarizada de abdomen y pelvis para buscar adenopatías y masas extraganglionares. En el abdomen, además de los territorios ganglionares, se debe prestar atención a la presencia de masas en la pared del tubo digestivo, en hígado y bazo. La gammagrafía con galio 67 es útil porque puede diferenciar adenopatías linfomatosas de adenopatías reactivas, muy frecuentes en este contexto, y para distinguir el linfoma activo del residual. A veces existe afectación simultánea del sistema nervioso y la medula ósea. El estómago y el intestino delgado son los lugares más frecuentes de afectación. La afectación gástrica se manifiesta en la radiografía por afectación focal o incluso circunferencial de la pared gástrica y por masas murales con o sin ulceración. En el esófago puede presentarse de forma agresiva con una lesión que simule el carcinoma esofágico (51).

14 Hígado y vías biliares Aunque el hígado no se considera un objetivo primario del VIH, se ha comprobado que este virus es capaz de infectar las células hepáticas. Estas células expresan receptores que facilitan la penetración del VIH: por ejemplo, las células de Kupffer y las células endoteliales expresan receptores CD4+ en sus membranas y se ha demostrado la presencia de antígeno P24 en estas células (52). El hígado se ve afectado con frecuencia como parte de las infecciones oportunistas y neoplásicas. Hasta tres cuartas partes de los pacientes con sida muestran anormalidades en las pruebas de función hepática o hepatomegalia. Desde el punto de vista anatomopatológico, las lesiones hepáticas son frecuentes en el sida, pero también es habitual que no se observe una etiología concreta. Con frecuencia se observan alteraciones histológicas como granulomas, esteatosis, necrosis hepática focal, anormalidades de los sinusoides hepáticos y peliosis hepática. Otras alteraciones como la esteatosis macrovesicular pueden ser atribuibles a enfermedades relacionadas, como la malnutrición, la pérdida de peso, las infecciones diseminadas, la enfermedad debilitante crónica, el abuso de alcohol o la nutrición parenteral. La peliosis hepática es un hallazgo frecuente y muchas veces, inexplicado. Se ha especulado que estaría relacionado con la infección de las células endoteliales por el VIH u otras infecciones (véase más adelante) (53). Recientemente se han añadido a la lista la esteatohepatitis no alcohólica (54) y la hiperplasia nodular regenerativa. En estos casos de hiperplasia nodular regenerativa, el único factor de predisposición fue la infección por el VIH o el tratamiento antirretroviral. La hiperplasia nodular regenerativa se puede manifestar clínicamente como colestasis anictérica, hipertensión portal (hemorragia digestiva, ascitis) o pancitopenia. El recuento medio de linfocitos CD4+ fue de 243 y todos los pacientes habían tomado diversos tratamientos antirretrovirales (55). En otro estudio se observó que la trombosis venosa portal es más frecuente en los pacientes tratados con inhibidores de la proteasa, sobre todo si hay déficit de proteína S (56). La hepatitis A cursa de forma diferente en los pacientes VIH, con una viremia más prolongada y un mayor componente colestásico (57). Además, la sobreinfección por el

15 virus de la hepatitis A (VHA) en pacientes con hepatopatía por virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC) causa enfermedad más grave, con mayor riesgo de insuficiencia hepática y la consiguiente mayor mortalidad. En nuestro país, el 90% de las personas mayores de 40 años tiene anticuerpos contra la hepatitis A, lo cual ocurre sólo el 30% de los comprendidos entre los 20 y 24 años y el 50% entre los 25 y 29 años. Por ello se recomienda la vacunación contra el VHA en los menores de 40 años. La infección por el virus de la hepatitis B, C y D es muy frecuente en los pacientes con sida. Hasta el 96% de las personas infectadas por VIH tiene exposición previa al VHB (58). La prevalencia de anti-hbc en la población general en nuestro país es del 4,5% en menores de 40 años. En usuarios de drogas por vía intravenosa (UDVI) alcanza el 70% y en homosexuales, el 36%. Todavía más preocupante es la tasa de coinfección por VHC. La hepatitis C es la primera causa de enfermedad hepática terminal y la causa más frecuente de transplante hepático en los países occidentales. Aunque se desconoce la prevalencia exacta en pacientes VIH, sabemos que más del 90% de los UDVI tiene anticuerpos anti-vhc. Se ha estimado que existen unas personas con coinfección por VIH-VHC en España (59). El genotipo predominante es el 1b, aunque varía en las distintas poblaciones. Los pacientes VIH con hepatitis crónica por VHC evolucionan más rápidamente a cirrosis (60). Es controvertido el hecho de si el VHC aumenta la velocidad de progresión de la infección por VIH (61, 62), pero en cambio parece claro que la hepatotoxicidad por fármacos es más elevada en los pacientes con coinfección por el VHC (63). Recientemente se ha descrito una variante del VHC, el virus GB-C, que tiene tropismo hematopoyético y que, paradójicamente, parece mejorar el pronóstico de los pacientes coinfectados, a diferencia del VHC clásico (64). En series recientes, la cirrosis por VHC es la segunda causa de muerte tras el linfoma. El tratamiento con interferón pegilado más ribavirina ofrece los mejores resultados terapéuticos hasta el momento, pero presenta importantes interacciones con el tratamiento antirretroviral. Por lo tanto, en el caso de España, es probable que la morbimortalidad por enfermedad hepática se incremente en los próximos años (58).

16 Otros virus en el contexto de la infección diseminada pueden afectar al parénquima hepático: CMV, herpes simple, Epstein-Barr (especialmente en niños) y adenovirus (52). La varicela puede causar una hepatitis fulminante en pacientes con VIH (65). La punción biopsia hepática (PBH) se utiliza habitualmente en los pacientes VIH para determinar la causa de las elevaciones de las enzimas hepáticas, evaluar la severidad histológica de la hepatopatía crónica o el estudio de fiebre sin focalidad. El valor diagnóstico de la biopsia hepática en pacientes VIH es del 50% al 72% de los casos. Algunas de estas etiologías pueden sospecharse con la experiencia por parte del clínico, lo cual evita la realización de la misma, que por otro lado tiene una importante morbilidad en algunos casos. La biopsia hepática puede mostrar granulomas, a menudo poco formados, con macrófagos espumosos y con pocos linfocitos en las infecciones por micobacterias. El examen histológico es más sensible que el cultivo, aunque éste suele ser importante para diferenciar las distintas especies de micobacterias. La angiomatosis bacilar producida por Bartonella hensellae se asocia a peliosis hepática; este bacilo puede detectarse mediante tinción de Warthin-Starry, la de Brown-Hopps o la tinción de plata de Steiner. Las infecciones fúngicas diseminadas por C. neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans o C. immitis pueden afectar al hígado. Finalmente, se ha descrito afectación hepática por Pneumocystis jiroveci y Microsporidia (53). Con respecto al valor de la PBH en los pacientes con coinfección por VHC y VHB existe controversia. Según algunos investigadores, sólo la mitad de los pacientes puede beneficiarse de marcadores bioquímicos indirectos ( subrogados ) de fibrosis u otras técnicas no cruentas como el fibroescan (66, 67). Los fármacos que pueden producir daño hepático son muy variados y se relacionan tanto con el tratamiento de la propia infección por el VIH como con el tratamiento de las infecciones oportunistas (Tabla 2). En la práctica son los tuberculostáticos los que crean mayores problemas (68).

17 Tabla 2. Medicaciones usadas en la infección por el VIH que pueden causar hepatotoxicidad. Medicación Hepatocelular Colestasis Mixta Analgésicos Paracetamol Ibuprofeno Indometacina Salicilatos Propoxifeno Naproxeno Piroxicam Sulindaco Anticonvulsivantes Fenitoína Valproato Carbamacepina Fenobarbital Antimicrobianos Amfotericina B Clindamicina Etionamida Isoniacida Ketoconazol Mebendazol Metronidazol Oxacilina PAS Pentamidina Quinacrina Rifampicina/rifabutina Sulfamidas Dapsona Tetraciclinas Linezolid Carbenicilina Eritromicina Tiabendazol TMP-SMX Caspofungina Antirretrovirales Inhibidores de proteasa INTI* Análogos de nucleósidos Miscelánea Disulfiram Vitamina A Interferón alfa Anabolizantes Clorpromacina Anovulatorios Clordiacepóxido Diacepam * INTI: inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. Colangiopatía La colangitis esclerosante es una enfermedad colestásica crónica caracterizada por inflamación y fibrosis progresiva del árbol biliar intrahepático y extrahepático, que se asocia frecuentemente a la enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo a la colitis

18 ulcerosa. La colangitis esclerosante asociada al VIH es una entidad poco frecuente, que se sospecha habitualmente cuando se evalúan pacientes con sida y colestasis. Casi todos los pacientes con colangitis esclerosante se hallan en estadios avanzados de sida y con recuentos inferiores a 100 CD4+/mm 3. Los pacientes refieren dolor en el cuadrante superior derecho o epigastrio, grave, que puede precisar incluso analgésicos opiáceos. Otros síntomas son fiebre en el 50% de los casos, náuseas y vómitos (asociados o no a diarrea). Los pacientes suelen presentar una colestasis disociada (anictérica) con predominio de elevación de la fosfatasa alcalina y GGT. Las cifras de bilirrubina suelen ser normales o ligeramente elevadas. El prurito es poco frecuente. Las transaminasas están sólo ligeramente elevadas (dos o tres veces los valores normales). Se ha considerado a varios patógenos como causa de colangiopatía VIH. Cryptosporidium y CMV intervienen, de forma individual o conjunta, en el 94% de los pacientes. La colangitis esclerosante puede ocurrir hasta en el 10% de los pacientes con sida infectados por Cryptosporidium. Estos microorganismos se han observado en los conductos intrahepáticos en los casos necropsiados y en las biopsias de la papila o duodeno in vivo. Otras causas menos frecuentes (<10%) son M. avium-intracelulare, I. belli, Cyclospora, y C. neoformans. Las neoplasias son una causa poco frecuente de colangiopatía, destacando el sarcoma de Kaposi y el linfoma. En estos casos suele haber ictericia evidente. Se ignora cuál es el mecanismo exacto de lesión del árbol biliar, aunque se han observado ulceraciones cuando se puede visualizar la mucosa de los conductos biliares (69). La sífilis hepática cursa también con colestasis, habitualmente en el contexto de secundarismo luético (erupción cutánea) (70). La ecografía, la tomografía computarizada (TC) y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) son técnicas complementarias en la identificación de la enfermedad biliar asociada al VIH. La ecografía abdominal puede revelar conductos intrahepáticos irregulares y estenóticos, y en el colangiograma suele apreciarse estenosis papilar. La ecografía detecta mejor las anomalías a nivel del conducto hepático común, mientras que la TC es más útil en las alteraciones de los conductos biliares e intrahepáticos. El edema de la papila de Vater se observa mejor con la CPRE, que permite además la toma de biopsias y secreciones biliares. Recientemente se ha introducido la colangiografía mediante resonancia magnética (RM), que permite completar el estudio en pacientes con alergia a contrastes yodados.

19 La obtención de tejido mediante biopsia (duodenal, de la ampolla de Vater, conductos biliares o hepática) permite identificar un patógeno hasta en el 75% de los casos. Algunas lesiones histológicas pueden sugerir un germen determinado: por ejemplo, los macrófagos espumosos a nivel de la lámina propia sugieren S. intestinalis. Cryptosporidium produce una reacción inflamatoria cuyo tejido de granulación causa defectos de repleción polipoides intrabiliares. Las inclusiones intranucleares de CMV no son siempre las típicas, por lo que pueden precisarse tinciones inmunohistoquímicas. La biopsia hepática puede mostrar infección por Cryptosporidium, CMV, Microsporidia y M. avium-intracelulare, aunque puede ser normal o inespecífica. El examen microscópico del líquido biliar o duodenal puede detectar patógenos en un 25% de los casos (69). La esfinterotomía puede mejorar los síntomas en algunos pacientes, pero no en todos. También se han descrito colecistitis alitiásica en relación con la criptosporidiasis. Páncreas Los pacientes con sida presentan con frecuencia elevaciones de la amilasa sérica sin una razón evidente. En un tercio de los casos se debe a elevación de la amilasa de origen salivar. En otro tercio de los casos se asocia a pancreatitis clínicas. La pancreatitis puede deberse a una causa medicamentosa (pentamidina, ddi, etcétera) o producirse por infecciones como Cryptosporidium, M. avium-intracelulare, CMV y posiblemente el propio VIH. La pancreatitis de origen infeccioso más frecuente en estudios necrópsicos es la causada por CMV. La pancreatitis aguda puede ser la sintomatología acompañante de la acidosis láctica grave secundaria a toxicidad mitocondrial por análogos de nucleósidos, sobre todo ddi, ddc y D4T (71-73). La pancreatitis crónica es rara en pacientes no enólicos, y suele ser secundaria a colangitis esclerosante (74). La resistencia a la insulina en personas con VIH está relacionada con algunas moléculas del VIH (vpr y tat) y el tratamiento antirretroviral con inhibidores de la proteasa (75, 76). En los niños, la alteración de la función endocrina pancreática produce retraso del crecimiento (77). Zona anorrectal

20 Las lesiones en esta localización son frecuentes, sobre todo en pacientes homosexuales. La etiología son los condilomas acuminados (30%), las ulceraciones anales (61% herpes, 22% citomegalovirus, 5% sarcoma de Kaposi, 12% inespecíficas), y también son relativamente frecuentes el sarcoma de Kaposi y el linfoma no Hodgkin. Puede haber abscesos bacterianos y fístulas (78). La incidencia de carcinoma escamoso de ano ha aumentado casi un 100% en los últimos 30 años en pacientes homosexuales y un 39% en mujeres. En los pacientes con infección por el VIH, el riesgo de desarrollar carcinoma escamoso de ano es del doble respecto a los controles VIH negativos. El carcinoma escamoso de ano comparte con el cáncer de cuello uterino una conexión etiológica con el virus del papiloma humano (VPH) (79-80). La citología anal con tinción de Papanicolau ha mostrado una utilidad similar a la del cáncer de cuello uterino en el diagnóstico precoz, mejorando la supervivencia. La progresión de la displasia moderada a la displasia grave o al carcinoma escamoso de ano es relativamente rápida en los pacientes VIH+: en la mayoría se da en un plazo de 2 años. Por este motivo requiere controles frecuentes. El TARGA no reduce la incidencia del cáncer de cuello uterino ni la del cáncer anal (78). Agradecimientos Agradezco a la Dra. Eva Calvo Beguería del Servicio de Medicina Interna del Hospital de Barbastro la revisión crítica del texto. Bibliografía 1. Koch, J., Kim, L.S., Friedman, S. Gastrointestinal manifestations of HIV. HIV In Site Knowledge Base Chapter. Junio de Hecht, F.M., Busch, M.P., Rawal, B. y cols. Use of laboratory test and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002; 16: De Julián, R., Lago, M., Puente, S. y cols. Aetiological study in a Tropical Medicine Unit. 17 th ECCMID (31 marzo-3 abril, Munich) 2007; póster Ullrich, R., Heise, W., Bergs, C. y cols. Gastrointestinal symptoms in patients infected with human immunodeficiency virus: Relevance of infective agents isolated from