TOXOPLASMOSIS CONGÉNITA: CASO CLÍNICO E INDICACIÓN DEL TRATAMIENTO CON CORTICOESTEROIDES CONGENITAL TOXOPLASMOSIS: CASE REPORT AND INDICATION OF

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1 TOXOPLASMOSIS CONGÉNITA: CASO CLÍNICO E INDICACIÓN DEL TRATAMIENTO CON CORTICOESTEROIDES CONGENITAL TOXOPLASMOSIS: CASE REPORT AND INDICATION OF TREATMENT WITH GLUCOCORTICOIDS Diana Marcela Muñoz*, Yeni Alexandra Arroyave*, Gerardo Alfonso Galeano*, Leidy Caterine Calambás*, Felipe Andrés Pérez*, Gloria A. Martínez**, Mario F Delgado***. * Estudiante 6 año, Programa de Medicina Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. ** Médica Neonatóloga, profesora del departamento de Pediatría, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. *** Médico pediatra, PhD, profesor titular del departamento de Pediatría, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia. Correspondencia: Mario Delgado MD, PhD. Unidad de Epidemiología clínica, Universidad del Cauca, tercer piso, Facultad Ciencias de la Salud. Correo electrónico: mariodelg@gmail

2 RESUMEN La toxoplasmosis congénita es una de las zoonosis parasitarias más difundidas en el mundo y su transmisión al feto ocurre por vía transplacentaria en las mujeres embarazadas cuando son afectadas por una infección primaria. Los síntomas al nacimiento incluyen diversos grados de afección neurológica, oftalmológica e incluso el compromiso sistémico. Caso clínico: neonato, pretérmino, de 1 día de vida quien presentó pobre succión y dificultad para alimentarse. En quien se encontró IgG e IgM reactivas para toxoplasma con hallazgos a la TC de múltiples calcificaciones a nivel de parénquima cerebral. La madre tenía antecedente de no haber asistido a controles prenatales. Metodología: una vez hecho el diagnóstico surgió una pregunta clínica sobre el uso o no de corticoesteroides para la prevención de secuelas y se realizó la búsqueda bibliográfica en PubMED, Cochrane Library, y Tripdatabase. Discusión: Basados en los resultados encontrados se puede concluir que no existe evidencia suficiente para el uso de corticoesteroides en pacientes con compromiso neurológico y oftalmológico y se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados para estandarizar un protocolo de tratamiento en estos casos. ABSTRACT Introduction: Congenital toxoplasmosis is one of the most widespread parasitic zoonoses in the world and the transmission to the fetus occurs transplacentally in pregnant women when they are affected by a primary infection. Birth Symptoms include varying degrees of neurological, ophthalmic, and even systemic involvement. Case

3 report: newborn preterm, 1 day old who presented poor sucking and feeding difficulties. Who had IgG and IgM reactive to toxoplasma with CAT findings to multiple calcifications in the brain parenchyma. The mother had a history of not attending antenatal care. Methodology: once made the diagnosis was raised a clinical question about the use or not of corticosteroids for the prevention of sequelae and literature search was performed in PubMed, Cochrane Library, and Tripdatabase. Discussion: Based on the results it can be concluded that there is not sufficient evidence for the use of corticosteroids in patients with neurologic and ophthalmologic affection. Clinical trials are needed to standardize a protocol randomized treatment in these cases.

4 Palabras Clave: Toxoplasmosis congénita, corticoesteroides, Medicina Basada en la Evidencia. Key words: toxoplasmosis, congenital, Glucocorticoids, Evidence Based Medicine.

5 INTRODUCCION La toxoplasmosis congénita es generalmente el resultado de una infección primaria durante el embarazo y constituye una de las zoonosis parasitarias más difundidas en el mundo (1). En Colombia, más de la mitad de las mujeres embarazadas (50-60%) poseen anticuerpos anti-toxoplasma, lo cual indica una alta exposición y circulación del parásito en el país (2). Según el estudio colaborativo del grupo SYROCOT (Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis) esta entidad es más sintomática y grave en América del Sur que en Europa (3). Usualmente la principal vía de transmisión de esta parasitosis para la madre es la oral, por ingestión de carnes crudas o semicocidas portadoras de quistes, o por la ingestión de ooquistes en el agua o en los alimentos contaminados con heces de gatos. La transmisión al feto por vía transplacentaria ocurre en las mujeres embarazadas cuando son afectadas por una infección primaria (4). Las manifestaciones clínicas del recién nacido dependen de la semana de gestación en la que la madre adquiere la infección. Así, cuanto más precoz sea la infección en el embarazo tendrá consecuencias más graves para el feto que si la infección se da en fases tardías (2). Esta enfermedad se caracteriza por presentar un amplio espectro de síntomas en el nacimiento, incluyendo diversos grados de afección neurológica, oftalmológica e incluso el compromiso sistémico (3). Dado el gran impacto de esta enfermedad que ocasiona graves secuelas en el feto y el neonato, como ceguera, sordera y déficit cognoscitivo, es necesario tener información

6 sobre la toxoplasmosis congénita(5) y sus modos de presentación. El objetivo de este trabajo es presentar un caso clínico de toxoplasmosis congénita con compromiso ocular y neurológico, empleando la metodología de la Medicina Basada en la Evidencia (MBE). PRESENTACIÓN DE CASO Se trata de un recién nacido de género masculino de un día de vida, proveniente de área rural de Morales, departamento del Cauca, Colombia, hijo de madre de 19 años primigestante, sin controles prenatales, producto de parto vaginal domiciliario con técnica séptica. El recién nacido fue clasificado por el método de Ballard para edad gestacional de 34 semanas. El neonato es llevado al servicio de salud por presentar pobre succión y dificultad para alimentarse. Al examen físico se encontró paciente ictérico, hipotónico, hipoactivo, hemodinámicamente estable, sin signos de dificultad respiratoria e hipotérmico (35,7 C). Sus datos antropométricos fueron: Peso: g, Talla: 44 cm, perímetro cefálico: 29 cm, perímetro torácico: 27 cm. El examen del sistema gastrointestinal mostró hepatomegalia a 4 cm del reborde costal derecho. Los diagnósticos iniciales fueron: recién nacido pre término con peso y talla bajos para la edad gestacional, ictericia neonatal temprana y sepsis neonatal temprana. Se inició tratamiento con antibióticos y fototerapia. Durante la estancia hospitalaria se realizó valoración por oftalmología pediátrica quién encuentó lesiones blancas algodonosas en retina nasal a nivel de las arcadas vasculares. Al considerar una ictericia prolongada con pobre respuesta a la fototerapia se solicitaron pruebas para infección perinatal crónica, valoración por neuropediatría y Tomografía Cerebral (TC).

7 Las pruebas serológicas mostraron IgG e IgM reactivas para toxoplasma e IgA no reactiva y la TC múltiples calcificaciones en la unión corticosubcortical de la región parietooccipital bilateral y frontal derecha compatibles con la sospecha de toxoplasmosis (Figura 1). Además se documentó meningitis aséptica por punción lumbar, evidenciada por aumento de la celularidad con predominio linfocitario, proteinorraquia de 200,4 mg/dl y tinción de Gram negativa. Se inició tratamiento con esquema recomendado de Pirimetamina, Sulfadiazina y Ácido folínico (2). Posteriormente mostró mejoría en su condición clínica, disminución de las lesiones en retina, recuperación del tono muscular y una adecuada succión, lo que le permitió alimentarse bien y alcanzar el peso adecuado para su edad al egreso. Se realizó seguimiento a través de contacto telefónico, debido a que la vivienda se encontraba ubicada en área rural lejana. Se ha podido conocer que sólo hubo adherencia al tratamiento ambulatorio con Pirimetamina, Sulfadiazina y Ácido Folínico durante dos meses, por lo cual se recomendó a la familia sobre la importancia del tratamiento, además de gestionar ante la Empresa Promotora de Salud (E.P.S), la intermediaria en la prestación de salud en Colombia, su derecho a la entrega de los medicamentos..

8 METODOLOGÍA Para la confirmación del diagnóstico se empleó la sección de toxoplasmosis de la Guía de atención integral del Ministerio de Salud y Protección Social donde se recomiendael uso de las inmunoglobulinas G, M y A conjuntamente para el diagnóstico de infección congénita por Toxoplasma en el recién nacido. La medición conjunta de IgM e IgA aumenta la sensibilidad diagnóstica, la cual varía entre 63% a 94%. Sin embargo, un resultado negativo en una o en ambas no descarta el diagnóstico (2,13). Ante resultados negativos en la IgA y la IgM, se debe usar la prueba de Western blot (Recomendación grado A); ante resultado de IgG positivo y resultados negativos en las tres pruebas (IgM, IgA y Western blot), se recomienda el seguimiento hasta el año con IgG para descartar seroconversión (2). El neonato del caso clínico tuvo valores de IgG e IgM positivos con IgA negativo. Además se encontraron lesiones en retina sugestivas de coriorretinitis por toxoplasma y calcificaciones cerebrales las cuales son uno de los principales signos de compromiso neurológico. Con todos estos parámetros se confirmó una toxoplasmosis congénita con compromiso neurológico y ocular. Establecido el diagnóstico surgió una pregunta clínica sobre el uso o no de corticoesteroides para la prevención de secuelas. Para resolver este interrogante se formuló la siguiente pregunta clínica estructurada en formato PICO (Población, Intervención, Comparación, Outcomes) (6,7): En recién nacidos con toxoplasmosis congénita con compromiso neurológico y ocular, el tratamiento con corticoesteroides comparado con el no uso de los mismos disminuye secuelas

9 neurológicas, morbilidad y mortalidad? Una vez estructurada la pregunta usando las palabras claves en inglés, se realizó una búsqueda en las bases de datos de The Cochrane Library (8), Tripdatabase (9) y PubMED (10), empleando el vocabulario controlado MeSH (Medical SubjectHeading). Se limitó la búsqueda a "humanos", "revisiones sistemáticas", "ensayo clínicos" o "Guías de práctica clínica". RESULTADOS La búsqueda en las tres bases de datos con los límites descritos no arrojó resultados. Posiblemente este hallazgo mostró falta de evidencia sólida que apoye o rechace el uso de corticoesteroides en neonatos con toxoplasmosis congénita con compromiso neurológico y ocular; ante esta situación, la búsqueda empleó términos libres orientados hacia el tratamiento general de la toxoplasmosis. De esta manera se encontró una revisión sistemática de la colaboración Cochrane y dos guías de práctica clínica, una española y la otra, colombiana (2, 11,13). 1. Corticosteroids for ocular toxoplasmosis(11):es una revisión sistemática de la colaboración Cochrane de Jasper, publicada en abril del 2013, cuyo objetivo fue evaluar los efectos del uso complementario de corticoesteroides para la toxoplasmosis ocular e incluyó ensayos clínicos controlados aleatorizados y cuasi-aleatorizados, que evaluaron los corticoesteroides sistémicos como tratamiento adyuvante a la terapia antiparasitaria

10 en la toxoplasmosis ocular. Se hallaron 372 archivos en la búsqueda, de los cuales 21 artículos fueron escogidos para evaluación, encontrando entre ellos experiencias clínicas del uso de corticoesteroides, revisiones de síntomas, prevención y tratamiento para toxoplasmosis congénita, pero ninguno cumplió con los criterios de inclusión por su diseño y por lo tanto los artículos debieron ser excluidos. La mayoría de estas publicaciones sugirieron que existe una variación amplia en la práctica clínica para el tratamiento de la toxoplasmosis ocular. El tratamiento más popular fue antibiótico más corticoesteroide (29%). La Prednisona fue el corticoesteroide más comúnmente usado (97%), a dosis y horarios variables. Ante estos resultados la revisión de Jasper concluyó que falta evidencia rigurosa sobre el uso de corticoesteroides sistémicos en el tratamiento de la toxoplasmosis ocular y que se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados para estandarizar un protocolo de tratamiento y deja al criterio médico razonado el uso de los corticoides a una dosis de 1 mg/kg/día con aumentos graduales si son necesarios, sin sobrepasar una dosis máxima de 60 mg/día. 2. Guía de atención integral para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto y puerperio: sección toxoplasmosis en el embarazo (2).Hace parte de las guías de atención integral para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, desarrollada por Colciencias, y el Ministerio de Salud Colombia en alianza con las universidades Javeriana, Nacional y de Antioquía. En el documento en relación al tratamiento de los neonatos con toxoplasmosis se menciona que el objetivo del tratamiento en los casos sintomáticos es disminuir las secuelas oculares y neurológicas y la mortalidad; en

11 ningún apartado de la guía mencionan el uso de los corticoesteroides para cumplir dicho objetivo, incluso referencian un estudio multicéntrico (12) en el que se observa disminución de las secuelas cognitivas y auditivas sólo con el uso del esquema de Pirimetamina 2 mg/kg el primer día y luego 1 mg/kg/día [no exceder 15 mg/día], Sulfadiazina 100 mg/kg/día repartida en 2 dosis más Ácido Folínico hasta completar un año. En dicho estudio se incluyeron 120 niños con toxoplasmosis congénita, los cuales se trataron durante un año con el anterior esquema y evaluaron si había diferencia en desenlaces cognitivos, neurológicos y oculares en comparación con 120 controles históricos. Se encontró que la mayoría de los niños tratados tuvieron desempeños cognitivos normales en la evaluación al año. El 72% de los niños con compromiso neurológico mayor tuvieron puntuaciones cognitivas normales y ausencia de compromiso auditivo (Nivel de evidencia 3). De acuerdo a la revisión de la literatura hecha, el grupo de expertos de la guía concluyó que todos los niños sintomáticos y asintomáticos con criterios paraclínicos o clínicos compatibles con toxoplasmosis, así como todos aquellos con confirmación de infección fetal durante la gestación, independiente de si su madre recibió o no tratamiento, deben ser tratados con un esquema de Pirimetamina-Sulfadiazina-Ácido Folínico por un año y que en caso de efectos adversos y/o limitaciones al tratamiento de primera elección, y a juicio del médico, se puede usar como alternativa Clindamicina, Sulfadoxina o Azitromicina en conjunto con Pirimetamina más Ácido folínico.

12 3. Guía de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica para el diagnóstico y tratamiento de la toxoplasmosis congénita (2013) (13). Esta guía recomienda para el tratamiento de la infección congénita sintomática un esquema similar al de la guía colombiana. Para la infección congénita sintomática con afectación del LCR o coriorretinitis activa que afecte la mácula se recomienda el anterior esquema más el uso de Prednisona 1mg/kg/día dividido en 2 dosis hasta normalización del LCR o reducción de la inflamación de la retina (1-2 meses). Llevando la búsqueda a los textos guías de infectología pediátrica (Enfermedades Infecciosas en Pediatría) y neonatal (Infectious disease of the fetus and newborn) estos indican el uso de esteroides en casos de compromiso neurológico y oftalmológico (14,15) La recomendación del libro de texto de Remington se limita a los casos en que las proteínas del LCR sean mayores a 1 g/dl o haya presencia de coriorretinitis activa, sugiriendo una dosis de 1mg/kg/día hasta reducción de las proteína y mejoría de la coriorretinitis (15), lo cual coincide con la posología de la guía española de toxoplasmosis congénita (13) En el libro de enfermedades infecciosas en pediatría se indican en casos de compromiso neurológico y ocular, (14) pero no mencionan dosis ni definen en qué consiste tal compromiso. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Luego de formular una pregunta estructurada de investigación se obtuvieron dos guías clínicas y una revisión sistemática relacionadas con el tratamiento de la toxoplasmosis congénita. La revisión de la colaboración Cochrane concluyó que no hay suficiente

13 evidencia que soporte el uso de corticoesteroides (11), la Guía Colombiana no los menciona dentro del esquema de tratamiento (2); en contraste,la Guía española recomienda el uso de corticoesteroides en pacientes con compromiso ocular y neurológico (13) sin clasificar el nivel de evidencia de sus hallazgos. Los resultados obtenidos en las dos Guías fueron similares con respecto al uso de Pirimetamina más Sulfadiazina y Ácido Folínico en todos los neonatos diagnosticados con toxoplasmosis. Las recomendaciones de los textos (14,15) indican el uso de corticoides en caso de compromiso ocular y neurológico, sin embargo deben tomarse con precaución ya que generalmente en esta clase de publicaciones no se refiere de donde procede el tipo de recomendación ni su nivel de evidencia (16). Basados en los resultados encontrados se puede concluir que no existe evidencia suficiente para el uso de corticoesteroides en pacientes con compromiso neurológico y oftalmológico y se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados para estandarizar un protocolo de tratamiento en estos casos.

14 AGRADECIMIENTOS A María Eugenia Miño, neuropediatra, profesora del departamento de Pediatría, Jessica Forero, residente de pediatría y a Fernando Sarzosa, médico interno, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca. A Sandra Ordoñez, oftalmóloga pediatra, Hospital Universitario San José, Popayán;

15 TABLAS TABLA 1. Toxoplasmosis congénita y uso de Corticoides. Formulación de la pregunta estructurada para búsqueda en PubMed. Pregunta en formato estructurado (PICO) Población Intervención Comparación Outcomes (resultados) Recién nacidos con Uso de Comparado con el Disminución de toxoplasmosis corticoesteroides no uso secuelas congénita con neurológicas, compromiso morbilidad y neurológico y ocular mortalidad Términos en inglés

16 Congenital toxoplasmosis Glucocorticoids Morbidity Mortality

17 Figuras Figura 1: Toxoplasmosis congénita con compromiso neurológico. Imágenes diagnósticas. Tomografía cerebral donde se evidencia múltiples calcificaciones en la unión corticosubcortical de la región parietooccipital bilateral y frontal derecha.

18 REFERENCIAS 1. Gómez J. Protozoologia Médica: Protozoos parásitos en el contexto latinoamericano. 1ra ed. México: Editorial Manual Moderno; p Cortés J., Gómez J., Silva P., Arévalo L., Arévalo I. y col. Guía de atención integral para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto y puerperio: sección toxoplasmosis en el embarazo. Rev Infectio. 2012; 16: vol.16 núm Thiébaut R., Leproust S., Chêne G., Gilbert R.y col. Grupo de estudio SYROCOT. Eficacia del tratamiento prenatal de la toxoplasmosis congénita: un metanálisis de los datos de cada paciente. Lancet 2007; 369. p Hernández I. Toxoplasmosis congénita: una mirada al problema. RevBiomed p 15: Gómez J., De la TorreA., ÁngelE., RubioJ., ArenasJ., Osorio E.y col. Primera evaluación del recién nacido: multicéntrico colombiano para Toxoplasmosis congénita. Rev PLOS neglected tropical disease 2011, volumen 5, de University of Oxford, Medical Literature Searching Skills. P I C O: Formulate Answerable Questions. (Consultado el 2 de Julio de 2013).

19 7. Delgado M. Pregunta estructurada y búsqueda de la literatura médica: El primer paso en la práctica de la medicina basada en la evidencia. Revista Facultad Ciencias de la Salud. Universidad del Cauca Vol. 12 No. 4 Diciembre p 45: The Cochrane Library. (Consultado el 2 de Julio de 2011). 9. Trip data base. (Consultado el 2 de Julio de 2013). 10. US National Library of Medicine National Institutes of Health. (Consultado el 2 de Julio de 2013). 11. Jasper S, Vedula SS, John SS, Horo S, Sepah YJ, Nguyen QD. Corticosteroids for ocular toxoplasmosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD DOI: / CD pub McLeod R, Boyer K, Karrison T, Kasza K, Swisher C, Roizen N, et al; Toxoplasmosis Study Group. Outcome of treatment for congenital toxoplasmosis, : the National Collaborative Chicago-Based, Congenital Toxoplasmosis Study. ClinInfectDis. 2006; 42: Baquero F, del Castillo F, Fuentes I, Goncé A., Fortuny C, de la Calle M, et al. Guía de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica para el diagnóstico y tratamiento de la toxoplasmosis congénita. An Pediatr (Barc) Pickering, Baker, Kimberlin, Long. Red Book Enfermedades Infecciosas en Pediatría. 28 edición. Editorial Médica Panamericana, 2011.

20 15. Remington J., Klein J. Infectious disease of the fetus and newborn. 5 edición. MB Saunders, Delgado M. Son útiles como textos las Guías de práctica clínica?.revista Facultad Ciencias de la Salud. Universidad del Cauca Vol.11 No.3 Septiembre p 53:56