PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN PEDIATRIA (Niños mayores de 1 año) (LAL/SHOP-2005)

Transcripción

1 PROTOCOLO DE ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA EN PEDIATRIA (Niños mayores de 1 año) (LAL/SHOP-2005) Sociedades Españolas de Hematología y Oncología Pediátricas Primera versión: Mayo 2005 Segunda versión: Diciembre 2005 Versión final: Enero 2006

2 INDICE 1. Introducción 3 2. Objetivos Estudio inicial diagnóstico. Enfermedad residual mínima Definición de grupos de riesgo Conceptos: diagnóstico, remisión completa, recidiva, 22 afectación SNC y afectación testicular 6. Criterios de inclusión/exclusión Esquema general del protocolo Descripción del protocolo Profilaxis de la afectación del SNC Tratamiento de la afectación extramedular Normas de administración de fármacos Tratamiento de soporte Evaluación de la toxicidad Bibliografía Comité grupo SHOP de Leucemias y otros colaboradores Centros de referencia para estudio de enfermedad residual mínima Farmacogenética Addendum Consentimiento informado Hojas de recogida de datos 68 PROTOCOLO LAL/SHOP

3 1.-INTRODUCCIÓN El grupo SHOP fue fundado en el año 1989 por miembros de las Sociedades Españolas de Hematología y Oncología Pediátricas, bajo la dirección de los Dres. Cubells y Bezanilla. El grupo SHOP fue creado en el seno de ambas sociedades para mejorar el diagnóstico y tratamiento de la Leucemia y el Linfoma no Hodgkin en el niño, siendo hasta la actualidad el único grupo exclusivamente pediátrico del país. Este grupo cooperativo español está constituido por treinta y cinco centros que tratan a sus pacientes pediátricos afectos de leucemia o linfoma no Hodgkin siguiendo los protocolos SHOP. Desde el año 1989 hasta la actualidad, se han desarrollado tres protocolos terapéuticos sucesivos SHOP para la leucemia aguda linfoblástica infantil. Se trata de los protocolos LAL/SHOP-89, LAL/SHOP-94 y LAL/SHOP-99 en los que se han incluido un total de 1065 pacientes pediátricos evaluables, hasta mayo de Los aspectos más destacables de estos protocolos los resumimos seguidamente. El primer protocolo LAL/SHOP-89 incluyó un total de 250 pacientes con edades entre uno y dieciocho años, diagnosticados de leucemia aguda linfoblástica entre 1989 y 1993 en diecinueve hospitales. El segundo protocolo LAL/SHOP-94, incluyó un total de 423 pacientes diagnosticados en veinticuatro centros, durante los años 1994 al El tercer protocolo del grupo, el LAL/SHOP-99, ha incluido un total de 392 pacientes hasta el mes de mayo del 2004, pertenecientes a veinticinco centros. Los resultados más destacables de estos protocolos los resumimos seguidamente: Se alcanzó la remisión medular en el 95,6% de los pacientes del protocolo LAL/SHOP-89, en el 96,5% en el protocolo LAL/SHOP-94 y en el 95,7% en el LAL/SHOP-99. No se observan diferencias significativas entre los diferentes protocolos en cuanto a este parámetro. La mortalidad precoz en el protocolo LAL/SHOP-89 fue del 0,8%, en el LAL/SHOP- 94 del 1,89% y en el LAL/SHOP-99 del 3,3%, sin observarse diferencias significativas a pesar de la tendencia ascendente. PROTOCOLO LAL/SHOP

4 La supervivencia libre de evento (SLE) en la serie global de pacientes en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,57 + 0,03 a 15 años; en el protocolo LAL/SHOP-94 es del 0,69 + 0,02 a 10 años y en el protocolo LAL/SHOP-99 es del 0,78 + 0,03 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-89 y SHOP-94 (p=0,007) y entre SHOP-89 y SHOP-99 (p=0,002). Se expone la mediana de tiempo de seguimiento de los sucesivos protocolos. (Fig.1) Figura 1. SLE de la serie global de pacientes de los protocolos sucesivos. 1,0 0,8 Serie global Mediana de seguimiento: S HOP-89: 144,3 meses S HOP-94: 82,95 meses S HOP-99: 23,45 meses 0,6 Probabilidad 0,4 0,2 0, SHOP - 99: 0,78 ±0,03 (n=392) SHOP - 94: 0,69 ±0,02 (n=423) SHOP - 89: 0,57 ±0,03 (n=250) Supervivencia libre de evento (meses) p=0, p=0, La SLE de los pacientes de riesgo estándar en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,62 + 0,04 a 15 años; en LAL/SHOP-94 es del 0,80 + 0,03 a 10 años y en el LAL/SHOP- 99 es del 0,85 + 0,06 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-89 y SHOP-94 (p=0,0004) y entre SHOP-89 y SHOP-99 (p=0,024). (Fig. 2) La SLE de los pacientes de alto riesgo y de muy alto riesgo en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,51 + 0,05 a 15 años; en el LAL/SHOP-94 es del 0,61 + 0,03 a 10 años y en el LAL/SHOP-99 es del 0,75 + 0,04 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-89 y SHOP-99 (p=0,001) y entre SHOP-94 y SHOP-99 PROTOCOLO LAL/SHOP

5 (p=0,018). Hemos conseguido por tanto mejorar con el último protocolo los resultados de SLE en los pacientes de alto y muy riesgo. (Fig. 3) Figura 2. SLE en pacientes de riesgo estándar. 1,0 Riesgo estándar 0,8 0,6 Probabilidad SHOP - 99: 0,85 ±0,06 (n=121) 0,4 SHOP - 94: 0,80 ±0,03 (n=175) SHOP - 89: 0,62 ±0,04 (n=139) 0,2 0, Supervivencia libre de evento (meses) 108 p=0, p=0, Figura 3. SLE en pacientes de alto riesgo y muy alto riesgo. 1,0 Alto riesgo + Muy Alto Riesgo 0,8 0,6 Probabilidad 0,4 0,2 0, SHOP - 99: 0,75 ±0,04 (n=271) SHOP - 94: 0,61 ±0,03 (n=248) SHOP - 89: 0,51 ±0,05 (n=111) Supervivencia libre de evento (meses) p=0, p=0, PROTOCOLO LAL/SHOP

6 Los resultados obtenidos con los sucesivos protocolos en la LAL-T son los siguientes: SLE en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,40 + 0,08 a 15 años; en el LAL/SHOP-94 es del 0,44 + 0,06 a 10 años y en el LAL/SHOP-99 es del 0,65 + 0,09 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-94 y SHOP-99 (p=0,043). Hasta el momento hemos conseguido mejorar con el último protocolo los resultados de SLE en los pacientes con inmunofenotipo T, resultados que eran muy pobres con los protocolos anteriores. (Fig. 4) Figura 4. SLE de los pacientes con Inmunofenotipo T. 1,0 Inmunofenotipo T 0,8 0,6 0,4 Probabilidad SHOP - 99: 0,65 ±0,09 (n=46) p=0,0432 0,2 SHOP - 94: 0,44 ±0,06 (n=63) SHOP - 89: 0,40 ±0,08 (n=35) 0, Supervivencia libre de evento (meses) Los resultados obtenidos con los sucesivos protocolos en la LAL-no T son: SLE en el protocolo LAL/SHOP-89 es del 0,60 + 0,03 a 15 años; en el LAL/SHOP-94 es del 0,73 + 0,02 a 10 años y en el LAL/SHOP-99 es del 0,80 + 0,03 a 5 años. Se observa diferencia significativa entre SHOP-89 y SHOP-99 (p=0,008) y entre SHOP-89 y SHOP-94 (p=0,0009). (Fig. 5) PROTOCOLO LAL/SHOP

7 Figura 5. SLE de los pacientes con Inmunofenotipo no T. 1,0 Inmunofenotipo no T Log rank = 13,89 p= 0,0010 0,8 0,6 0,4 SHOP - 99: 0,80 ±0,03 (n=346) Probabilidad 0,2 0, SHOP - 94: 0,73 ±0,02 (n=360) SHOP - 89: 0,59 ±0,03 (n=210) p=0,0084 p=0, Supervivencia libre de evento (meses) En cuanto al estudio univariado, los factores predictivos de evento en los sucesivos protocolos, han sido: 1.-Protocolo LAL/SHOP-89: los factores que han resultado ser estadísticamente significativos (p<0,05) en el análisis univariado (test 2 y test de Kaplan Meier) son: el sexo (los niños tienen peor pronóstico que las niñas, RR=1,75), la edad (los pacientes mayores de 10 años tienen peor pronóstico, RR=2,04), cifra de leucocitos superior a 20 x10 9 /l (RR=2,27) y tener el inmunofenotipo T (RR=2,25). 2.-Protocolo LAL/SHOP-94: los factores que han resultado ser estadísticamente significativos (p<0,05) en el análisis univariado son: el sexo (los niños tienen peor pronóstico que las niñas, RR=2,12), la edad (los pacientes mayores de 10 años tienen peor pronóstico, RR=2,92), cifra de leucocitos superior a 20 x10 9 /l (RR=2,82), tener inmunofenotipo T (RR=3,53), presentar citogenética muy desfavorable (RR=21,74) y porcentaje de blastos en médula ósea superior al 5% en el día +14 (RR=2,76). PROTOCOLO LAL/SHOP

8 3.-Protocolo LAL/SHOP-99: los factores que han resultado ser estadísticamente significativos (p<0,05) en el análisis univariado son: la cifra de leucocitos superior a 20 x10 9 /l (RR=1,96), tener inmunofenotipo T (RR=2,29), presentar citogenética muy desfavorable (RR=3,46) y porcentaje de blastos en médula ósea superior al 5% en el día +14 (RR=2,88). En cuanto al análisis multivariado, los factores predictivos de evento en los sucesivos protocolos, han sido: 1.-Protocolo LAL/SHOP-89: En el análisis multivariado (Regresión de Cox) el riesgo atribuible a cada uno de los factores pronósticos se modificó del siguiente modo: sexo masculino (RR=1,50; p=0,052), edad > 10 años (RR=1,59; p=0,051), leucocitos >20x10 9 /l (RR=1,79;p=0,007), inmunofenotipo T (RR=1,35; p=0,301) y porcentaje de blastos en médula ósea >5% en el día +14 (RR=1,31; p=0,212).(tabla 1) Siguen siendo factores predictivos de evento en el estudio multivariado en el protocolo LAL/SHOP-89. el sexo, edad >10 años y la cifra de leucocitos >20 x10 9 /l. 2.-Protocolo LAL/SHOP-94: En el análisis multivariado el riesgo atribuible a cada uno de los factores pronósticos se modificó del siguiente modo: sexo masculino (RR=1,25; p=0,277), edad >10 años (RR=1,96; p=0,002), leucocitos >20 x10 9 /l (RR=1,77; p=0,009), inmunofenotipo T (RR=1,95; p=0,010), porcentaje de blastos en médula ósea >5% en el día +14 (RR=1,70; p=0,024) y citogenética muy desfavorable (RR=3,53; p=0,001). (Tabla 2) En el análisis multivariado del protocolo LAL/SHOP-94 pierde por tanto importancia como factor predictivo de evento el sexo. Siguen teniendo significación estadística como factores predictivos de evento la edad >10 años, la cifra de leucocitos >20 x10 9 /l, el inmunofenotipo T, presencia de >5% de blastos en médula ósea el día +14 y la citogenética muy desfavorable. PROTOCOLO LAL/SHOP

9 3.-Protocolo LAL/SHOP-99: En el análisis multivariado el riesgo atribuible a cada uno de los factores pronósticos, se modificó del siguiente modo: sexo masculino (RR=1,36; p=0,346), edad >10 años (RR=1,77; p=0,077), leucocitos >20 x10 9 /l (RR=1,92; p=0,046), inmunofenotipo T (RR=1,19; p=0,687), porcentaje de blastos en médula ósea >5% en día +14 (RR=1,83; p=0,068) y citogenética muy desfavorable (RR=4,89; p=0,000). (Tabla 3) En el análisis multivariado del protocolo LAL/SHOP-99 pierde por tanto importancia como factores predictivos de evento el sexo, la edad, el inmunofenotipo T y la presencia de blastos >5% en médula ósea en día +14. La cifra de leucocitos >20 x10 9 /l y la citogenética muy desfavorable siguen teniendo significación estadística como factores predictivos de evento Tabla 1. Análisis multivariado de los factores predictivos de evento en el protocolo LAL/SHOP-89. RR IC 95% p Sexo masculino 1,50 (1,00-2,27) 0,052 Edad > 10 años 1,59 (1,00-2,53) 0,051 Leucocitos > 20 x10 9 /l 1,79 (1,18-2,71) 0,007 Inmunofenotipo T 1,35 (0,77-2,38) 0,301 Blastos en médula ósea 1,31 (0,86-1,99) 0,212 >5% en día +14 PROTOCOLO LAL/SHOP

10 Tabla 2. Análisis multivariado de los factores predictivos de evento en el protocolo LAL/SHOP-94. RR IC 95% p Sexo masculino 1,25 (0,83-1,88) 0,277 Edad > 10 años 1,96 (1,28-3,01) 0,002 Leucocitos > 20 x10 9 /l 1,77 (1,15-2,72) 0,009 Inmunofenotipo T 1,95 (1,17-3,24) 0,010 Blastos en médula ósea 1,70 (1,07-2,70) 0,024 >5% en día +14 Citogenética muy desfavorable 3,53 (1,62-7,68) 0,001 Tabla 3. Análisis multivariado de los factores predictivos de evento en el protocolo LAL/SHOP-99. RR IC 95% p Sexo masculino 1,36 (0,72-2,56) 0,346 Edad > 10 años 1,77 (0,94-3,36) 0,077 Leucocitos > 20 x10 9 /l 1,92 (1,01-3,63) 0,046 Inmunofenotipo T 1,19 (0,50-2,84) 0,687 Blastos en médula ósea 1,83 (0,95-3,52) 0,068 >5% en día +14 Citogenética muy desfavorable 4,89 (2,09-11,43) 0,000 PROTOCOLO LAL/SHOP

11 CONCLUSIONES MÁS DESTACABLES DE LOS SUCESIVOS PROTOCOLOS: a) LAL/SHOP-89: La quimioterapia de consolidación tardía en pacientes de alto riesgo no ofrece ningún beneficio. La SLE a 15 años en 46 pacientes que recibieron la consolidación tardía tras randomización es del 52%, respecto al 50% en 65 pacientes que no la recibieron. (p=ns). (Fig 6) b) LAL/SHOP-94: Con la intensificación del protocolo, la ampliación del grupo de pacientes de alto riesgo y la creación de un grupo de muy alto riesgo, se consigue una mejoría significativa de la SLE. Esta mejoría se evidencia especialmente en el grupo de pacientes de riesgo estándar y en el inmunofenotipo no T. Aumenta discretamente la mortalidad durante la inducción. c) LAL/SHOP-99: Con la mayor intensificación del protocolo se obtiene una mejoría significativa de la SLE en pacientes de alto y muy alto riesgo y una discreta mejoría en riesgo estándar. Los pacientes con inmunofenotipo T también han mejorado significativamente la SLE en este último protocolo. Se ha observado también un mayor aumento de la mortalidad durante la inducción, debida en la mayoría de los casos a infecciones. Figura 6. Influencia de la consolidación tardía en protocolo LAL/SHOP-89. LAL SHOP- 89 Consolidación Tardía (111 pacientes AR) 1,0 Log Rank: 0,09 p = ns,8,6 S í: 0,52 ±0,07 (n=46),4 No: 0,50 ±0,06 (n=65) Probabilidad,2 0, Supervivencia libre de evento (meses) PROTOCOLO LAL/SHOP

12 2.-OBJETIVOS: 1.-Mejor asignación al grupo de riesgo con la realización del estudio citogenético y molecular en todos los pacientes incluidos en el protocolo. 2.- Asignar un mayor riesgo por la existencia de enfermedad residual mínima, definida como >0,1%, al finalizar la Inducción en los pacientes de Riesgo Estándar y al final de la Consolidación en los pacientes de Alto Riesgo. 3.-Identificar, en el grupo de pacientes de Muy Alto Riesgo, por el estudio de enfermedad residual mínima al final de los 3 Bloques de Intensificación, aquellos que precisarán un TPH alogénico de forma imprescindible. 4.-Disminuir la toxicidad de la fase de Inducción, a través de la retirada del Metotrexato endovenoso del día +14 que se administraba en el grupo de alto y muy alto riesgo. 5.-Disminuir la toxicidad atribuible a la Asparaginasa por la disminución de dosis en las fases de Inducción, Intensificación y Mantenimiento, basándonos en estudios cinéticos propios del grupo. 6.-Mejorar la supervivencia con calidad de vida en pacientes con riesgo de recaída en SNC con la intensificación de la dosis de Metotrexato pero limitando la aplicación de Radioterapia craneal a aquellos pacientes con afectación inicial del SNC o inmunofenotipo T asociado a > leucocitos/mm 3 al diagnóstico. 7.-Mejorar la supervivencia de los pacientes afectos de leucemia aguda linfoblástica aguda cromosoma Philadelphia+, con la introducción del Imatinib en su tratamiento. 8.-Introducción del estudio fármacogenético para individualización del tratamiento especialmente por el aumento de la dosis del Metotrexato a 5 g/m 2. PROTOCOLO LAL/SHOP

13 3.-ESTUDIO INICIAL DIAGNOSTICO 3.a.-ESTUDIO GENERAL: Anamnesis. Exploración física completa. Hemograma completo: incluyendo porcentaje de blastos en sangre periférica. Estudio básico de hemostasia: plaquetas, TP, TTPA y Fibrinógeno. Determinación de PDF o Dímero D, en caso de sospecha de CID. Bioquímica: electrolitos, LDH, ácido úrico, urea, creatinina, calcio, fósforo, GOT, GPT y bilirrubina. Aclaramiento de creatinina. Radiografía de tórax. Examen de LCR. Serología vírica (previa a transfusiones), incluyendo serologías de hepatitis, citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, HIV y otros que se puedan considerar como herpes-simple, varicela-zóster, sarampión, rubeola y toxoplasmosis. Cultivo de localizaciones infecciosas, si existe fiebre o sospecha de infección: hemocultivo, urinocultivo, coprocultivo, etc 3.b.-ESTUDIO ESPECIFICO (a nivel de médula ósea y/o sangre periférica): Estudio morfológico: aspirado medular con tinción de May-Grünwald-Giemsa y clasificación siguiendo el esquema FAB/OMS. Se debe describir el porcentaje de blastos en médula ósea. Citoquimia: mieloperoxidasa y de segunda línea, en los pacientes que se considere oportuno, determinar PAS, fosfatasa ácida y alfa-naftil-acetatoesterasa. Estudio inmunofenotipo: conlleva un estudio secuencial para caracterizar inicialmente la leucemia como LAL y posteriormente determinar su estirpe (B o T), su grado de maduración y la presencia de antígenos pertenecientes a otras estirpes (antígenos mieloides, leucemia bifenotípica). La positividad se define como la observación de un marcador en >20% de los blastos. PROTOCOLO LAL/SHOP

14 El panel mínimo incluye los siguientes marcadores: CD79a, CD3, IgM, TdT y MPO (citoplasma/nuclear), CD10, CD20, CD19, CD33, CD13, CD117, CD22, CD45, CD66, CD8, CD4, CD3, CD5, CD7, CD38 y HLA-DR. Estudio inmunofenotipo inicial: Estirpe B: CD19, CD22, CD79a citoplasmático, CD10 Estirpe T: CD3 citoplasmático (ccd3), CD2, CD7 Mieloides: anti-mieloperoxidasa, CD13, CD33, CDw65, CD117 Inespecíficos: TdT, CD34, HLA-DR Estudio inmunofenotipo avanzado: según la estirpe Estirpe B: cadenas citoplasmáticas (citigm), Igs de superficie (sigm), cadenas y citoplasmáticas, CD20, CD24 Estirpe T: CD1a, CD3 membrana (mcd3), CD4, CD5, CD8, Anti-TCR / y Anti-TCR / Mieloide: Anti-lisozima, CD14, CD15, CD41, CD61, CD64, anti-glicoforina A La realización de este panel de marcadores, permite clasificar la LAL siguiendo los criterios del Grupo Europeo para la clasificación de la leucemia (EGIL): 1.-LAL de estirpe B: CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+ Pro-B: ausencia de otros marcadores B Común: CD10+ Pre-B: cadenas citoplasmáticas+ B madura: Igs de superficie+ o cadenas y citoplasmáticas+ 2.-LAL de estirpe T: CD3 de citoplasma+ Pro-T: CD7+, CD2-, CD5-, CD8-, CD1a- Pre-T: CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD1a- T cortical: CD1a+, CD3 de membrana + o - T madura: CD3 de superficie+, CD1a- - T grupo a: T /: TCR /+ - T grupo b: T /: TCR /+ PROTOCOLO LAL/SHOP

15 3.-LAL con expresión de antígenos mieloides: expresión significativa (>20%) de antígenos mieloides: anti-mpo, CD13, CD33, CDw65, CD117, CD14, CD15, CD Leucemia bifenotípica: se define como bifenotípica cuando la puntuación es superior a 2 para estirpe mieloide y superior a 2 para estirpe linfoide (B o T indistintamente), según la puntuación expuesta en la siguiente tabla (EGIL). Puntos Estirpe B Estirpe T Mieloide 2 CD79a CD3 (cit./memb.) anti-mpo cit. TCR / CD22 cit. TCR / 1 CD19 CD2 CD13 CD10 CD5 CD33 CD20 CD10 CDw65 CD117 0,5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64 Estudio citogenético y molecular: imprescindibles para una adecuada asignación del grupo de riesgo. En el caso de no poderse realizar el estudio citogenético convencional en un hospital, debe contactarse con un hospital de referencia (ver centros de referencia) Indice de DNA: mediante citometría de flujo y se clasifican los pacientes en los siguientes grupos, con implicación pronóstica, según se expone en la tabla de alteraciones citogenéticas y moleculares: <0,6 0,6-0, ,16 >1,16 PROTOCOLO LAL/SHOP

16 Cariotipo convencional: mediante técnica directa o el cultivo horas y estudio de bandas G. Se pueden detectar alteraciones numéricas y estructurales: a) Alteraciones numéricas: Casi haploidía: cromosomas Hipodiplodía: cromosomas Diploidía: 46 cromosomas (sin alter estructurales) Pseudodiploidía: 46 cromosomas (con alter estructurales) Hiperdiploidía baja: cromosomas Hiperdiploidía alta: cromosomas Casi tetraploidía: cromosomas b) Alteraciones estructurales: Translocaciones, deleciones u otras, como: t(9;22) t(4;11) otras alteraciones 11q23 t(1;19) t(8;14) y variantes: t(2;8) y t(8;22) t(12;21) (FISH) Estudio molecular: se describen las alteraciones con mayor implicación pronóstica en la LAL infantil y que deben ser incluidas en el estudio inicial del paciente: TEL/AML1, que identifica a la t(12;21) Reordenamiento MLL, que identifica a la t(4;11) BCR/ABL, que identifica a la t(9;22) E2A-PBX1, que identifica a la t(1;19), si procede ante hallazgo citogenético t(1;19) y/o inmunofenotípicos ( citop+). Debe realizarse el estudio molecular básico en todos los pacientes. Si no se dispone de la técnica, se aconseja contactar con el centro de referencia más cercano que disponga de la infraestructura adecuada para realizar el estudio. (ver centros de referencia) PROTOCOLO LAL/SHOP

17 Se exponen en la tabla siguiente las alteraciones citogenéticas y moleculares más frecuentemente aplicadas en la LAL infantil, con su implicación pronóstica. ALTERACIONES CITOGENETICAS Y MOLECULARES EN LA LAL PRONOSTICO ALTERACION Favorable o -Hiperdiploidía: crom o Indice DNA: >1,16 No desfavorable -t(12;21) o TEL/AML1+ -Cariotipo normal Muy desfavorable -Casi haploidía crom o Indice DNA: <0,6 (Muy Alto Riesgo) -t(9;22) o BCR/ABL+ -t(4;11) o MLL+ Desfavorable -Hiperdiploidía crom o Indice DNA: 1-1,16 -Hipodiploidía crom o Indice DNA: 0,6-0,99 -Casi tetraploidía crom -Se incluyen todas las alteraciones estructurales excepto: t(12;21) que se considera no desfavorable t(9,22) y t(4;11) consideradas muy desfavorables 3.c.-ESTUDIO FARMACOGENÉTICO (a nivel de sangre periférica): Se aconseja realizar durante la inducción y antes de la administración del primer Metotrexato a dosis alta de 5 g/m 2, para evitar toxicidad grave. PROTOCOLO LAL/SHOP

18 4.-ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD RESIDUAL MÍNIMA La enfermedad residual mínima (ERM) se define por la presencia de células leucémicas que no se detectan utilizando las técnicas habituales de evaluación de la remisión (citología óptica). Del estudio de la ERM se puede obtener información relevante en los siguientes sentidos: 1. Pronóstico: distintos estudios han demostrado que para cada grupo de leucemia aguda los niveles crecientes de ERM se asocian también a probabilidades mayores de recaída. 2. Implicaciones terapéuticas: el conocimiento de una recaída inminente o al menos predecible de la leucemia, permite abordar estrategias terapéuticas como un trasplante de progenitores hematopoyéticos, infusión de linfocitos del donante, imatinib Biológicas: el estudio de la ERM ha permitido conocer mejor los mecanismos de transformación leucémica y los diferentes patrones cronobiológicos de recaída. De las diferentes técnicas de estudio de la ERM, son la citometría de flujo (CF) multiparamétrica y las técnicas de biología molecular basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) las que ofrecen una sensibilidad, reproducibilidad y coste asumibles para ser incorporadas en estudios clínicos multicéntricos. Los principios generales del estudio de ERM serían: análisis de inmunofenotipos aberrantes utilizando combinaciones útiles definidas en el momento del diagnóstico, analisis multiparamétrico (combinaciones cuádruples) e introducción y análisis de suficientes eventos (montajes de tubos dobles). El resultado se expresa como % de ERM. Se considera positivo en este protocolo cuando la ERM es >0,1% que equivale a 10-3 a 0,001 o a 1/1000. En el protocolo SHOP se analizará la ERM mediante citometría de flujo, siguiendo los siguientes principios: 1. Estudio de la LAL en el momento del diagnóstico: Se debe hacer siguiendo las recomendaciones del grupo EGIL y utilizando combinaciones que permitan detectar las aberraciones más comunes en este tipo de PROTOCOLO LAL/SHOP

19 neoplasias. Sin querer ser exhaustivo, las baterías iniciales deberían incluir al menos CD79a, CD3, IgM, TdT y MPO (citoplasma/nuclear), CD10, CD20, CD19, CD33, CD13, CD117, CD22, CD45, CD66, CD8, CD4, CD3, CD5, CD7, CD38 y HLA-DR entre otros. Una vez definido el perfil inmunofenotípico inicial se deben diseñar al menos dos combinaciones cuádruples que permitan el estudio en remisión. En todos los casos se ha de garantizar el almacenamiento de ARN y ADN para efectuar el diagnóstico molecular. Sería deseable proceder a la criopreservación de células tanto en el momento del diagnóstico como en cualquier recaída. 2. Estudios de seguimiento se realizarán: EN RIESGO ESTANDAR Y ALTO RIESGO: Al final de la Inducción, al final de la Consolidación y al finalizar un año y dos años de tratamiento. EN MUY ALTO RIESGO: Al final de la Inducción, al final de la Consolidación y tras los tres o cinco Bloques de Intensificación (estudio pre-tph alogénico o autólogo) y a los 6 y 12 meses del TPH. 3. Cambios de riesgo: En RIESGO ESTANDAR: si al finalizar la Inducción presentan una ERM >0,1% cambian al grupo de ALTO RIESGO. En ALTO RIESGO: si al finalizar la fase de Consolidación presentan una ERM >0,1% pasan al grupo de MUY ALTO RIESGO. En MUY ALTO RIESGO: si tras los tres primeros Bloques de Intensificación presenta una ERM >0,1%, recibirá de forma imprescindible un trasplante alogénico, ya sea familiar o de donante no emparentado. Esto presupone iniciar la búsqueda precozmente, en caso de no disponer de donante HLAfamiliar compatible. Si la ERM es <0,1%, el paciente recibirá un TPH alogénico o un autólogo tras 5 Bloques de Intensificación, en función de su disponibilidad. PROTOCOLO LAL/SHOP

20 El estudio de la ERM en los demás momentos tiene una aplicación exclusivamente de estudio y no se comunicará (salvo excepciones) al responsable clínico. 5.-ESTUDIOS OPCIONALES: Es aconsejable realizarlos pre-tratamiento, sobretodo en función de la clínica que presente el paciente. Ecografía TC tóraco- abdominal (valorar realizar Resonancia para evitar irradiación) TC craneal Fondo de ojo Ecocardiografía Tipaje HLA: cuando sea posible. Imprescindible en el paciente de MAR. PROTOCOLO LAL/SHOP

21 4.-DEFINICIÓN DE GRUPOS DE RIESGO: Con el estudio inicial descrito y la evolución, estableceremos los siguientes grupos: 1.-RIESGO ESTANDAR: El paciente debe reunir todos y cada uno de los siguientes criterios: Edad entre 1 y 9 años, es decir >1 y <10 años Inmunofenotipo común: CD19+, CD10+ y ausencia de citoplasmática Leucocitos <20 x10 9 /l Ausencia de alteración citogenética/molecular desfavorable Ausencia de afectación extramedular (SNC, testes) Presencia de <5% de blastos en médula ósea (MO) en día +14 de tratamiento Enfermedad residual mínima inferior a 0,1% al finalizar la fase de Inducción 2.-ALTO RIESGO: La existencia de al menos uno de estos criterios determina la inclusión del paciente en este grupo de Alto Riesgo: Edad > 10 años Inmunofenotipo cualquiera, salvo el indicado en riesgo estándar Leucocitos x10 9 /l Citogenética desfavorable Afectación extramedular (SNC o testes) Paciente de Riesgo Estándar con >5% de blastos en MO el día +14 Paciente de Riesgo Estándar con enfermedad residual mínima igual o superior a 0,1% al finalizar la fase de Inducción. 3.-MUY ALTO RIESGO: La existencia de al menos uno de estos criterios determina la inclusión del paciente en este grupo de Muy Alto Riesgo: Leucocitos >200 x10 9 /l Presencia de t(9;22) o BCR/ABL Presencia de t(4;11) o MLL Casi haploidía (24-29 cromosomas) o Indice DNA <0,6 Paciente de Alto Riesgo con >5% de blastos en MO el día +14/+21 Paciente de Alto Riesgo con enfermedad residual mínima igual o superior a 0,1% al finalizar la fase de Consolidación. PROTOCOLO LAL/SHOP

22 5.-CONCEPTOS: DIAGNOSTICO DE LAL: presencia de más de un 30% de infiltración medular por blastos con características de linfoblasto (morfología, citoquimia e inmunofenotipo). REMISION COMPLETA: infiltración blástica medular inferior al 5% en presencia de un aspirado medular valorable, con celularidad normal y en ausencia de infiltrados extramedulares y de sintomatología clínica de la enfermedad. Los pacientes de alto riesgo que en el día +14 del tratamiento presentan una cifra de blastos entre 5 y 10%, continuarán el mismo protocolo de alto riesgo con la administración de la Ciclofosfamida y Asparaginasa, repitiendo el examen de médula ósea en el día +21. Si en día +21, la cifra de blastos en médula ósea es <5%, seguirán el protocolo de alto riesgo. Si la cifra de blastos es > 5% blastos, pasarán al grupo de muy alto riesgo. Con esta medida se intenta evitar la toxicidad de un trasplante alogénico, familiar o no emparentado, a pacientes que responden algo lentamente pero que son claramente quimiosensibles. RECIDIVA: reaparición de infiltración blástica medular citológica y/o en localización extramedular como SNC, testes, cutánea, abdominal, ovárica, ocular, etc AFECTACION SNC: se define por la presencia de una o varias de las siguientes LCR con > 5 blastos/mm 3, en ausencia de punción lumbar traumática. Afectación de pares craneales en clara relación con la enfermedad, aunque el LCR sea normal. Es recomendable la confirmación con Resonancia Magnética. Infiltrados cerebrales/medulares en la RM cráneo-espinal AFECTACION TESTICULAR: se define como un aumento de tamaño y consistencia de uno o de los dos testes, pudiendo contribuir al diagnóstico la ecografía y confirmándose la infiltración por biopsia testicular. PROTOCOLO LAL/SHOP

23 6.-CRITERIOS DE INCLUSIÓN/EXCLUSIÓN: Se incluirán todos los pacientes, no tratados previamente, con edad superior a 1 año e inferior a 18 años, diagnosticados de Leucemia Aguda Linfoblástica, y tratados en los distintos centros pertenecientes al grupo SHOP o bien en centros que han solicitado su adhesión a este protocolo a través del comité SHOP. No se incluirán los pacientes con edad inferior a 1 año, ya que dispondrán de un protocolo individualizado, ni los pacientes afectos de LAL-B (Burkitt), que serán tratados con un protocolo específico. Los pacientes con citogenética no valorable, no serán excluidos del protocolo si se ha podido realizar el estudio molecular. El tratamiento con corticoides exclusivamente en un tiempo igual o inferior a una semana previa al diagnóstico, no constituye motivo de exclusión. 7.-ESQUEMA GENERAL DEL PROTOCOLO: Los pacientes serán asignados inicialmente a un grupo de riesgo, que será determinado por los parámetros de diagnóstico iniciales. En algunos pacientes este riesgo inicial podrá ser modificado posteriormente al disponer de los resultados de los estudios de citogenética/molecular, de la respuesta al tratamiento de Inducción en el día +14 y del estudio de la enfermedad residual mínima al final de la Inducción en Riesgo Estándar y al final de la Consolidación en Alto Riesgo. Los pacientes que no entren en remisión completa, al finalizar la fase de Inducción, salen de este protocolo. PROTOCOLO LAL/SHOP

24 PROTOCOLO LAL / SHOP-2005 ESQUEMA GLOBAL DE TRATAMIENTO RIESGO ESTANDAR Inducción Consolidación Mantenimiento (hasta 2 años) 6 reinducciones mensuales al inicio MO día +14 5% AR ERM >0,1% AR ERM ERM (1 año) ERM ALTO RIESGO Inducción AR/MAR Consolidación Intensificación AR Mantenimiento (hasta 2 años) 8 reinducciones mensuales al inicio MUY ALTO RIESGO MO día +14 /+21 5% MAR Inducción AR/MAR ERM ERM >0,1% MAR Tipaje HLA familiar e iniciar búsqueda donante no emparentado si no tiene donante familiar Consolidación Intensificación Bloques A, B y C ERM (1 año) Intensificación Bloques A bis y B bis ERM MO día +14 ERM ERM ERM (pre TPH alo) ERM (pre TPH auto) Tipaje HLA familiar e iniciar búsqueda donante no emparentado si no tiene donante familiar TPH alogénico -Si la ERM es >0,1% o presentan t(9;22) o t(4;11): TPH alogénico familiar o no emparentado -Si la ERM es <0,1%: TPH alogénico o autólogo (según disponibilidad de donante) TPH autólogo PROTOCOLO LAL/SHOP

25 DESCRIPCIÓN GENERAL DEL PROTOCOLO (ver esquemas adjuntos) RIESGO ESTANDAR (RE) Inducción RE + Consolidación RE + Mantenimiento RE (reinducciones mensuales durante los 6 primeros meses del mantenimiento) Tratamiento profilaxis SNC: 10 dosis triple it ALTO RIESGO (AR) Inducción AR/MAR + Consolidación AR/MAR + Intensificación AR + Mantenimiento AR (reinducciones mensuales durante los 8 primeros meses del mantenimiento) Tratamiento profilaxis SNC: 14 dosis triple it (pacientes sin Radioterapia) Radioterapia SNC, al inicio del Mantenimiento, en pacientes que presentan: afectación SNC inmunofenotipo T con cifra de leucocitos >100 x10 9 /l (no se administran más dosis de triple intratecal) MUY ALTO RIESGO (MAR) Inducción AR/MAR + Consolidación AR/MAR + Bloques de Consolidación 3 ciclos: A, B y C en pacientes que recibirán TPH alogénico 5 ciclos: A, B, C, A y B en pacientes que recibirán TPH autólogo Tratamiento profilaxis SNC: dosis triple it (alogénico o autólogo) Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH): Si dispone de donante familiar HLA compatible: TPH alogénico familiar. Si no dispone de donante familiar HLA compatible: efectuar tipaje HLA e iniciar búsqueda de donante no emparentado a) En pacientes con alteración citogenética muy desfavorable como t(9;22) o t(4;11) y en los que presentan enfermedad residual mínima >0,1%, incluyendo también los pacientes procedentes del grupo de Alto Riesgo, se realiza un TPH alogénico no emparentado tras los 3 Bloques de Consolidación A, B y C. PROTOCOLO LAL/SHOP

26 (Ver addendum en caso de remisión completa y no disposición de donante adecuado) b) En el resto de pacientes: se procede a TPH autólogo que incluya preferentemente, si tiene más de tres años y/o afectación del SNC, la radioterapia corporal total fraccionada en el tratamiento de acondicionamiento. Imatinib: en pacientes con LAL Philadelphia+ desde el día +15 de la fase de Inducción o tras conocerse el resultado. 8.-DESCRIPCION DEL PROTOCOLO: GRUPO DE RIESGO ESTANDAR: -INDUCCION- Daunorrubicina ev: 120 mg/m 2, en infusión continua de 48 horas, a través de catéter central, días +1 y +2 Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de minutos, los días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m 2 /día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m 2 /día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m 2 /día durante 4 días más (+33 a +36) y retirada. Ciclofosfamida ev: 1000 mg/m 2 /dosis, en infusión de 1 hora, el día +15 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa im: u/m 2 /día, a días alternos desde +14 al + 32 (total 10 dosis) Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1 y +15. *Los pacientes de este grupo que pasen al protocolo de Alto Riesgo en el día +14, enlazan en el mismo día del protocolo de Alto Riesgo. Los pacientes que pasan a Alto Riesgo por el estudio de ERM >0,1% al final de la inducción, recibirán una segunda dosis de Ciclofosfamida y continuarán el protocolo de Alto Riesgo. PROTOCOLO LAL/SHOP

27 *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m 2. -CONSOLIDACION- Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 23,5 horas, seguido del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36, +50 y +64. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +78 y +79. Mercaptopurina oral: 30 mg/m 2 /día, en una toma diaria nocturna, del día +36 al +78. Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y MANTENIMIENTO- Metotrexato im u oral: 20 mg/m 2 /dosis semanal, hasta completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe la dosis semanal durante las reinducciones. Mercaptopurina oral: 60 mg/m 2 /día, en una toma diaria nocturna, hasta completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. No se interrumpe su administración durante las reinducciones. Reinducciones mensuales durante los primeros 6 meses del Mantenimiento, con: Prednisona oral: 40 mg/m 2 /día, en dos tomas diarias, durante 7 días. Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis, en bolus de minutos. Dosis máxima 2 mg. Triple intratecal: dosis según edad, mensual y durante los cuatro primeros meses del Mantenimiento. Reciben en este grupo un total de 10 triple it. PROTOCOLO LAL/SHOP

28 GRUPO DE ALTO RIESGO: *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m 2. -INDUCCION- Daunorrubicina ev: 120 mg/m 2, en infusión continua de 48 horas, a través de catéter central, días +1 y +2 Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de minutos, los días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m 2 /día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m 2 /día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m 2 /día durante 4 días más (+33 a +36) y suspensión. Ciclofosfamida ev: 1000 mg/m 2 /dosis, en infusión de 1 hora, los días +15 y +29 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa im: u/m 2 /día, a días alternos desde +14 al +32 (total 10 dosis) Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1, +8 y CONSOLIDACION- Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 23,5 horas, seguida del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36, +50 y +64. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas, (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +78 y +79. Mercaptopurina oral: 30 mg/m 2 /día, en una toma diaria nocturna, del día +36 al +78. Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y INTENSIFICACIONepiAdramicina ev: 25 mg/m 2, en infusión de 2 horas, días +92 y +99. Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de minutos, los días +92, +99, +106 y Dosis máxima 2 mg. PROTOCOLO LAL/SHOP

29 Dexametasona oral: 8 mg/m 2 /día, en tres tomas diarias, durante 14 días (+92 a +106) con disminución y retirada en una semana. Ciclofosfamida ev: 1000 mg/m 2 /dosis, en infusión de 1 hora, el día +113 (ver anexo para hidratación + MESNA). Metotrexato ev*: 5 g/m 2, en infusión de 4 horas seguida del rescate con ácido folínico, según anexo, el día Asparaginasa im: u/m 2 /día, a días alternos desde +92 al +110 (total 10) Arabinósido de Citosina ev: 200 mg/m 2 (infusión de 1 hora), los días +121 al Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +92, +99 y *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m 2. -MANTENIMIENTO- Metotrexato im u oral: 20 mg/m2/dosis semanal, hasta completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe la dosis semanal durante las reinducciones. Mercaptopurina oral: 60 mg/m 2 /día, en una toma diaria nocturna, hasta completar 2 años de tratamiento desde el diagnóstico. Se interrumpe su administración durante la semana de la reinducción. Reinducciones mensuales durante los primeros 8 meses del mantenimiento, con: Prednisona oral: 40 mg/m 2 /día, en dos tomas diarias, durante 7 días. Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis, en bolus de minutos. Dosis máxima 2 mg. Asparaginasa im: u/m 2 /dosis, en los meses 1, 3, 5 y 7 del inicio del Mantenimiento y alternando mensualmente con Ciclofosfamida ev: 600 mg/m 2 /dosis en infusión de 1 hora, en los meses 2, 4, 6 y 8 del inicio del Mantenimiento. (ver anexo para hidratación + MESNA). PROTOCOLO LAL/SHOP

30 Triple intratecal: dosis según edad, mensual y durante los cuatro primeros meses del Mantenimiento. Los pacientes que no requieren radioterapia craneal, reciben un total de 14 triple it. Radioterapia craneal: inicio en el primer mes de mantenimiento, suspendiendo posteriormente las dosis de triple it. Recibirán radioterapia craneal sólo: Pacientes con afectación del SNC: 18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal. Pacientes con LAL-T y cifra de leucocitos >100 x 10 9 /l: 12 Gy holocraneal. **No recibirán irradiación profiláctica los menores de 3 años. PACIENTES DEL GRUPO DE MUY ALTO RIESGO: -INDUCCION- Daunorrubicina ev: 120 mg/m 2, en infusión continua de 48 horas, a través de catéter central, días +1 y +2 Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /dosis semanal, en bolus de minutos, los días +1, +8, +15 y +22. Dosis máxima 2 mg. Prednisona ev u oral: 60 mg/m 2 /día, en dos tomas diarias, durante 28 días (+1 a +28) con disminución a 30 mg/m 2 /día durante 4 días (+29 a +32) y a 15 mg/m 2 /día durante 4 días más (+33 a +36) y suspensión. Ciclofosfamida ev: 1000 mg/m 2 /dosis, en infusión de 1 hora, los días +15 y +29 (ver anexo para hidratación + MESNA). Asparaginasa im: u/m 2 /día, a días alternos desde +14 al + 32 (total 10) Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +1, +8 y +15. Imatinib oral: Tras conocer resultado a partir del día +14, se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m 2 /día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica (ver anexo). PROTOCOLO LAL/SHOP

31 -CONSOLIDACION- Metotrexato ev*: 5 g/m 2 /dosis (0,5 g/m 2 en 30 minutos y 4,5 g/m 2 en 23,5 horas, seguida del rescate con ácido folínico, según anexo), los días +36, +50 y +64. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas, (infusión de 3 horas), en un total de 4 dosis, durante los días +78 y +79. Mercaptopurina oral: 30 mg/m 2 /día, en una toma diaria nocturna, del día +36 al +78. Triple intratecal: dosis según edad (ver anexo), días +36, +50, +64 y +78. Imatinib oral: se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m 2 /día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica (ver anexo). *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m 2. -BLOQUE A DE CONSOLIDACION- (Inicio en el día +92) tras recuperación hematológica de la fase de consolidación. Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, en dos o tres tomas diarias, durante 6 días, días +1 a +6 del Bloque A. Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /día, máximo 2 mg, días +1 y +8 del Bloque A. Metotrexato ev*: 5 g/m 2 en 24 h (0,5 g en 30 minutos y 4,5 g en 23,5 horas, seguida de rescate con folínico), día +1 del Bloque A. Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas, en infusión de 3 horas, un total de 4 dosis, días +5 y +6 del Bloque A. Asparaginasa im: u/m2, administrada 3 horas después de la última dosis de ARA-C, día +6 del Bloque A. Triple it: día +1 del Bloque A (tras el bolus inicial de Metotrexato ev). PROTOCOLO LAL/SHOP

32 Imatinib oral: se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m 2 /día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica. (ver anexo) *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m 2. -BLOQUE B DE CONSOLIDACION- A las 3-4 semanas de finalizar Bloque A y tras alcanzar recuperación hematológica. Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, en dos o tres tomas diarias, durante 6 días, días +1 al +6 del Bloque B. Vincristina ev: 1,5 mg/m 2 /día, máximo 2 mg, días +1 y +8 del Bloque B. Daunorrubicina ev: 60 mg/m 2 en 24 horas, día +1 del Bloque B. Ciclofosfamida ev: 200 mg/m 2 /día, infusión de 1 hora, durante 5 días, días +2 al +6 del Bloque B (no es preciso administración de Mesna). Metotrexato ev*: 5 g/m 2, infusión en 4 horas (seguida del rescate con ácido folínico, según anexo), día +6 del Bloque B. Asparaginasa im: u/m 2, en día +7 del Bloque B. Triple it: día +6 del Bloque B (tras el bolus inicial de Metotrexato ev). Imatinib oral: se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m 2 /día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica (ver anexo). *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m 2. -BLOQUE C DE CONSOLIDACION- A las 3-4 semanas de finalizar Bloque B y tras alcanzar recuperación hematológica. Dexametasona oral: 20 mg/m 2 /día, en dos o tres tomas diarias, durante 6 días, días +1 a +6 del Bloque C. PROTOCOLO LAL/SHOP

33 Arabinósido de Citosina ev: 1 g/m 2 /12 horas, en infusión de 3 horas, un total de 4 dosis, días +1 y +2 del Bloque C. Asparaginasa im: u/m2, administrada 3 horas después de la última dosis de ARA-C, día +2 del Bloque C VP-16 ev: 100 mg/m 2 /12 horas, en infusión de 2 horas, un total de 5 dosis, días +3 al +5 del Bloque C. Triple it: día +1 del Bloque C. Imatinib oral: se administrará a los pacientes afectos de LAL Philadelphia+, en dosis de 260 mg/m 2 /día en una sola toma, en dosis máxima de 400 mg y con ajuste según toxicidad hematológica (ver anexo). Los pacientes de este grupo de Muy Alto Riesgo que recibirán un alotph, finalizan el tratamiento con los tres Bloques de Consolidación A, B y C y pasan seguidamente a TPH alogénico. Los pacientes de este grupo de Muy Alto Riesgo que recibirán un autotph, siguen el tratamiento con repetición de los Bloques de Consolidación A y B. En total reciben 5 Bloques de Consolidación: A, B, C, A y B. Pasan seguidamente a TPH autólogo. PROTOCOLO LAL/SHOP

34 9.-PROFILAXIS DE LA AFECTACION DEL SNC a) Pacientes de Riesgo Estándar: Se realiza con 10 dosis triple it, administradas durante las fases de Inducción (2), Consolidación (4) y Mantenimiento (4). b) Pacientes de Alto Riesgo: Sin Radioterapia: 14 dosis triple it, administradas durante las fases de Inducción (3), Consolidación (4), Intensificación (3) y Mantenimiento (4). Con Radioterapia: 10 dosis triple it, administradas durante las fases de Inducción (3), Consolidación (4) e Intensificación (3). Radioterapia SNC (12 Gy holocraneal) al inicio del Mantenimiento, en pacientes con edad superior a 3 años y con LAL T + cifra de leucocitos >100 x10 9 /l c) Pacientes de Muy Alto Riesgo: Se realiza con dosis de triple it, administradas durante las fases de Inducción (3), Consolidación (4) y Bloques de Consolidación (de 3 a 5, según el tipo de TPH). Reciben además el acondicionamiento del TPH, preferentemente con radioterapia corporal total, siendo su administración imprescindible si hubieran presentado afectación del SNC. TRIPLE INTRATECAL: Dosis según edad Edad 1-2 años 2-3 años >3años Metotrexato 8 mg 10 mg 12 mg Hidrocortisona 10 mg 15 mg 20 mg ARA-C 16 mg 20 mg 30 mg PROTOCOLO LAL/SHOP

35 10.-TRATAMIENTO DE LA AFECTACION EXTRAMEDULAR AFECTACION DEL SNC: Durante la inducción se realiza tratamiento triple intratecal (it) semanal hasta blanqueo del LCR, con un mínimo de cinco dosis en esta fase. Posteriormente sigue el mismo ritmo de administración de triple intratecal que el resto de pacientes del grupo de Alto Riesgo, hasta llegar a la fase de Mantenimiento en la que se procederá a Radioterapia cráneo-espinal: 18 Gy holocraneal y 6 Gy espinal. Suspensión de las dosis de terapia triple intratecal después de la Radioterapia. AFECTACION TESTICULAR: En el caso de afectación unilateral, la mayoría de autores están de acuerdo en la orquidectomía del teste afecto y en la irradiación del teste contralateral, para preservar la función hormonal. La dosis de Radioterapia testicular es de Gy. Es más discutible la actuación terapéutica en el caso de afectación bilateral, pudiendo optar por tratamiento quirúrgico drástico o bien por irradiación bilateral testicular. PROTOCOLO LAL/SHOP

36 11.-NORMAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS METOTREXATO A ALTAS DOSIS: Condiciones previas para la administración de Metotrexato (MTX): Hemograma adecuado Función renal normal para su edad Función hepática: transaminasas y bilirrubina en nivel <3 de toxicidad ph orina alcalino Suspender medicamentos que puedan interaccionar con el MTX como AINES, aspirina y sulfamidas durante la administración del MTX. Tener en cuenta la monitorización más prolongada en caso de terceros espacios Dosis: 5 g/m 2, en dos esquemas de administración: 1.- en infusión ev de 24 horas, de la siguiente forma 0,5 g en ½ hora 4,5 g en 23 y ½ horas (en bomba de infusión) 2.- en infusión continua ev de 4 horas *En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones del gen de la MTHFR, así como en aquellos pacientes que presenten toxicidad grave atribuible al fármaco, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m 2. Hidratación y alcalinización urinaria: Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del tratamiento de rescate, debe administrarse de forma continuada ml/m 2 /día de una solución bicarbonatada, con el objetivo de mantener un ph en orina alcalino, es decir > 7. La solución puede ser una de las siguientes: Suero Glucosado 5% 500 ml + Bicarbonato Sódico 1M meq + Cloruro Potásico 10 meq + Cloruro Sódico 20% 5 ml o bien PROTOCOLO LAL/SHOP

37 Suero Glucosalino 1/3 500 ml + Bicarbonato Sódico 1 M 25 meq + Cloruro Potásico 10 meq En caso de ph < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 meq. Si se precisa alcalinización rápida puede administrarse una carga de bicarbonato (6 ml/kg de Bicarbonato sódico 1/6 M en minutos) En caso de ph > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 meq. Administración del Acido Folínico: 1.-En el primer esquema de administración de 5 g/m 2 de MTX en 24 horas: A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido Folínico en dosis de 15 mg/m 2 /6 horas, continuando su administración hasta que los niveles séricos de MTX sean inferiores a 0,2 mol/l o < 2 x10-7 M. En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer para la dosis de Acido Folínico a administrar. 2.-En el segundo esquema de administración de 5 g/m 2 de MTX en 4 horas: A las 24 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido Folínico en igual forma que en el anterior esquema. Monitorización del MTX: La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la concentración plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del MTX en 24 horas hace que el tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado por una insuficiente eliminación del fármaco, sea relativamente corto. A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado graves secuelas. Es importante identificar, en las primeras horas de finalizada la administración del MTX, los pacientes con riesgo de presentar toxicidad y así poder instaurar precozmente las medidas terapéuticas encaminadas a minimizar dichas secuelas: aumento de la dosis del Acido Folínico, tratamiento de la insuficiencia renal, etc PROTOCOLO LAL/SHOP