Proyecto: Desarrollo de modelos para la intervención terapéutica en. enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple

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María Carmen Coronel Gutiérrez
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1 Proyecto: Desarrollo de modelos para la intervención terapéutica en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple Referencia: 7/12/EK/2005/66 Investigadores Principales: Carlos Matute Almau y María Domercq García Miembros del Equipo Investigador: Alberto Pérez Samartín, Fernando Pérez Cerdá, Elena Alberdi Alfonso y María Victoria Sánchez Gómez Lugar de ejecución del Proyecto: Laboratorio de Neurobiología 1 y Neurotek-UPV/EHU 2 1- Departamento de Neurociencias; Facultad de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibersitatea 2- Parque Tecnológico de Bizkaia Fecha de inicio: 1 de Octubre de 2005

3 RESUMEN La esclerosis múltiple es la enfermedad desmielinizante más frecuente del sistema nervioso central. Afecta a un millón y medio de personas en el mundo, y sus síntomas aparecen en general en adultos jóvenes, por lo que sus consecuencias a nivel personal y socioeconómico son muy graves. Recientemente, hemos identificado varios genes que median la muerte de los oligodendrocitos y, por tanto, la desmielinización que tiene lugar en dicha patología. Entre ellos se encuentran el receptor de ATP P2X7 y la fosfatasa Dusp6/MKP3, enzima clave en la ruta de las MAP quinasas. En el presente proyecto, hemos caracterizado varios aspectos relevantes sobre los mecanismos de señalización de ambas moléculas en la muerte de los oligodendrocitos y desarrollado métodos de intervención farmacológica y de silenciamiento génico que tienen interés terapéutico. Así mismo, se han dado pasos para la obtención de animales transgénicos que sirvan de modelo animal para estudios preclínicos de obtención de fármacos que modulen la actividad de ambas moléculas, y que a su vez prevengan del daño a los oligodendrocitos y la mielina. Los hallazgos se han protegido mediante patentes internacionales que servirán para establecer acuerdos con empresas del sector y en su caso, para fundar una empresa spin-off que capitalice el valor económico de estos desarrollos preclínicos.

4 INTRODUCCIÓN La finalidad del proyecto es obtener información relevante sobre las bases moleculares del daño degenerativo que se produce en el sistema nervioso central afectado por la esclerosis múltiple. El objetivo global del trabajo propuesto es la definición de nuevas dianas terapéuticas de la ruta de señalización de ATP (Figura 1) y de las MAP quinasas (Figura 2) en esta enfermedad y de nuevos procedimientos y agentes que interaccionen con ella. En particular, se examinó los efectos de estas vías en la muerte de los oligodendrocitos y destrucción de la mielina, y en consecuencia, en la etiología de la esclerosis múltiple. Estos hallazgos constituyen la base del desarrollo preclínico y el soporte fundamental para la obtención de nuevos tratamientos que mejoren los actuales y por tanto, la calidad de vida de los pacientes afectados de esclerosis múltiple. Además, los resultados tienen interés comercial y generarán conocimientos patentables y transferibles a medio y largo plazo. ATP AMP ADO U P2Y G P2X CD3 5 - P1 G Figura 1. Receptores que median las señales iniciadas por ATP y sus metabolitos AMP adenosina (ADO).

5 Figura 2. Ruta de señalización de las MAP quinasas con varios de los intermediarios moleculares más significativos. LOGROS MÁS RELEVANTES ALCANZADOS 1- Se han caracterizado los mecanismos y moléculas que intervienen en las señales iniciadas por ATP y que producen muerte de los oligodendrocitos y desmielinización. 2- Se han caracterizado rasgos importantes de la señalización de la ruta de las MAP quinasas, incluida la fosfatasa Dusp6, y su papel en la viabilidad de los oligodendrocitos. 3- Se ha descubierto que varias moléculas de la señalización por ATP y la cascaa de las MAP kinasas tienen una expresión elevada en la esclerosis múltiple.

6 4- Se han descubierto sondas y fármacos neuroprotectoras que bloquean de forma eficiente el daño en la sustancia blanca y que tienen interés terapéutico. 5- Se ha fabricado una construcción génica para la generación de un ratón transgénico que eleva la expresión Dusp6 más elevados y que por tanto presente síntomas neurológicos exacerbados tras la inducción de encefalomielitis experimental autoinmune, una enfermedad animal que comparte muchos de los rasgos propios de la esclerosis múltiple. 6- El constructo génico generado es útil para ensayos en modelos celulares in vitro con objeto de realizar cribaje de fármacos protectores de oligodendrocitos. COLABORACIONES CON AGENTES EXTERNOS DE INVESTIGACIÓN - Con el Netherlands Brain Bank de Ámsterdam (Holanda), que ha proporcionado tejido nervioso humano postmortem de controles y enfermos de esclerosis múltiple. La colaboración ha sido sumamente fructífera y provechosa. - Con Progenika Biopharma SL (Parque Tecnológico de Bizkaia) y la Unidad de Animales Transgénicos del Centro de Biotecnologia Animal y Terápia Génicade la Universitat Autònoma de Barcelona, que nos han asistido a la hora de diseñar las construcciones génicas para los ensayos de sobreexpresión de Dusp6, y también para la generación de un ratón transgénico. - Con el Servicio de Neurología del Hospital de Basurto (Bilbao) y el Centro de Investigaciones Médicas Aplicadas (CIMA; Pamplona).

7 Patentes - Extensión de la patente a los EEUU Autores: Matute, C., Alberdi, E., Domercq, M., Sánchez-Gómez, M.V., Vallejo- Illarramendi, A., Simón, A., Martínez, A., Osaba, L., Ariz, U. Título: Methods for the in vitro diagnosis and in vitro prognosis of demyelinating diseases, and for the development of drugs against demyelinating diseases Nº registro: Entidad titular: Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibersitatea y Medplant Genetics SL. Países: Unión Europea (extended to the USA) Autores: Matute, C., Alberdi, E., Domercq, M., Pérez-Cerdá, F., Pérez-Samartín, A., Sánchez-Gómez, M.V., Torre, I. Título: Compuestos para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes y autoinmunes Nº registro: P Entidad titular: Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibersitatea Países: España (extended to the USA and the European Union) Se patentarán el transgénico generado como modelo de enfermedad, los fármacos que sean eficaces en este modelo y las sondas inhibidoras de Dusp6.

8 Publicaciones Internacionales - Alberdi E, Sanchez-Gomez MV, Torre I, Domercq M, Perez-Samartin A, Perez- Cerda F, Matute C (2006) Activation of kainate receptors sensitizes oligodendrocytes to complement attack. J Neurosci 26: Matute C, Domercq M, Sanchez-Gomez MV (2006) Glutamate-mediated glial injury: mechanisms and clinical importance. Glia 53: Matute C Alberdi E, Sanchez-Gomez MV, Domercq M, Perez-Samartin A, Rodríguez-Antigüedad A, Perez-Cerda F (2007) Excitotoxic damage to white matter. J Anat (en prensa).

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