9 ENDOCRINOLOGÍA DIABETES MELLITUS. Insulinas: véase la tabla 8 Hipoglucemiantes orales sulfonilureas tolbutamida biguanidas metformina

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1 ENDOCRINOLOGÍA 9 ENDOCRINOLOGÍA DIABETES MELLITUS Insulinas: véase la tabla 8 Hipoglucemiantes orales sulfonilureas tolbutamida biguanidas metformina La diabetes mellitus es uno de los principales factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y una de las primeras causas de morbimortalidad. La diabetes de tipo 1 generalmente empieza en edades jóvenes; la de tipo 2 se suele iniciar en edades más avanzadas. En la diabetes de tipo 2 puede haber una disminución de la secreción de insulina, pero también puede haber hiperinsulinemia secundaria a una resistencia periférica a la acción de ésta. Muchos pacientes diabéticos son a la vez obesos, y la obesidad incrementa la resistencia a la insulina. La nefropatía es la complicación tardía más frecuente de la diabetes. Otras complicaciones microvasculares son la retinopatía y la neuropatía periférica. Además, la diabetes se asocia a un riesgo cardiovascular más elevado que el de la población general, y en definitiva disminuye la esperanza de vida. Actualmente se acepta que para reducir el riesgo cardiovascular es tan importante normalizar los parámetros metabólicos como regular las cifras de presión arterial y abandonar el tabaco. Un parámetro muy útil es la hemoglobina glicosilada (HbA 1c ), la cual da información sobre las cifras de glucemia en los 2-4 meses previos y se correlaciona con la aparición de complicaciones microvasculares y macrovasculares a largo plazo. Con cifras inferiores al 8% estas complicaciones son menos frecuentes. El objetivo del tratamiento es prevenir las complicaciones a largo plazo con el fin de disminuir la morbimortalidad asociada a la diabetes. Otros objetivos son mejorar los síntomas agudos y evitar los 141

2 ÍNDEX FARMACOLÒGIC episodios de hipoglucemia. Sin embargo, estos objetivos se deben individualizar según las características de los pacientes. En los pacientes con una mayor esperanza de vida hay que ser más estricto al regular las cifras de glucemia, mientras que en enfermos mayores o con una esperanza de vida muy limitada no es preciso, e incluso puede ser peligroso, buscar un efecto muy estricto. La alimentación y el ejercicio del paciente diabético son elementos terapéuticos básicos, no sólo para alcanzar la normalidad bioquímica y un buen estado nutritivo, sino para mantener un peso normal y minimizar las fluctuaciones postprandiales de la glucemia y el riesgo de hipoglucemia. Las características fundamentales de la dieta son la restricción de hidratos de carbono de absorción rápida y la distribución regular de los hidratos de carbono en diferentes comidas. El ejercicio debe ser regular y adaptado a la edad y a la capacidad física del paciente. Mejora la sensibilidad a la insulina, favorece la pérdida de peso y reduce el riesgo cardiovascular. Dado que es una enfermedad crónica e incurable, que puede comportar importantes cambios en el estilo de vida de los pacientes, es fundamental su educación sobre la naturaleza de la enfermedad, la conveniencia de la prevención a largo plazo, la importancia de la dieta y la necesidad de hacer ejercicio físico diario moderado, la higiene personal, el tratamiento farmacológico y el reconocimiento y el tratamiento precoces de una crisis de hipoglucemia. Los pacientes con diabetes de tipo 1 deben ser tratados con dieta e insulina. En los pacientes con una diabetes de tipo 2, se recomienda iniciar un tratamiento con dieta y ejercicio físico durante 3-6 meses y, si después de este tiempo no se han regulado las cifras de glucemia, es preciso iniciar tratamiento farmacológico. El tratamiento se puede empezar con un fármaco por vía oral, excepto si hay criterios de insulinización. Para el tratamiento por vía oral de la diabetes de tipo 2 se dispone de diversos fármacos con mecanismos de acción diferentes. Es preciso individualizar el tratamiento según las características del paciente. Las sulfonilureas están especialmente indicadas en los pacientes no obesos porque su uso se asocia a aumento del peso. Las diferencias 142

3 ENDOCRINOLOGÍA entre sí son farmacocinéticas. La tolbutamida (dosis inicial 500 mg al día; máximo 2 g al día) tiene un efecto más corto y se asocia a episodios de hipoglucemia menos prolongados. La clorpropamida tiene un efecto más prolongado y en general hay que evitarla, porque los episodios de hipoglucemia son prolongados. Otras sulfonilureas con duración de efecto intermedio son la gliclacida (160 mg al día) y la glipicida (10 mg al día). En los pacientes con obesidad importante (IMC>30; el IMC índice de masa corporal es el peso en kg dividido por la altura en metros elevada al cuadrado) se recomienda una biguanida como la metformina (1.700 mg al día; máximo 3 g al día). El tratamiento con metformina se ha asociado a acidosis láctica, con una incidencia de 1-8 casos por pacientes-año y una letalidad de entre 30 y 50%. Los casos descritos han sido sólo en pacientes con insuficiencia renal y por eso está contraindicada en esta situación (creatinina >150 µmol/litro). Los inhibidores de la α-glucosidasa, como la acarbosa o el miglitol (300 mg al día), asociados con dieta y, eventualmente, con otros antidiabéticos orales e insulina, reducen las concentraciones de hemoglobina glucosilada y la glucemia postprandial. La repaglinida (3 mg al día) tiene un mecanismo de acción y unos efectos similares a los de las sulfonilureas, pero es estructuralmente diferente y su duración de acción es breve. No se ha demostrado que prevengan las complicaciones asociadas a la diabetes. Los hipoglucemiantes orales están contraindicados en la gestación y la lactancia, en caso de hepatopatía crónica y la insuficiencia renal. La administración concomitante de salicilatos, IECA, cimetidina, ranitidina y alcohol, entre otros, puede potenciar sus efectos y causar hipoglucemia. El uso de bloqueadores ß-adrenérgicos puede enmascarar los síntomas de hipoglucemia. En la diabetes de tipo 2 el tratamiento con insulina se debe considerar cuando han fracasado la dieta y los hipoglucemiantes orales, o en situaciones especiales. En la tabla 8 se indican los principales tipos de insulina utilizados. La insulinización definitiva está indicada en caso de persistencia de cetonurias y pérdida de peso, y presencia de complicaciones microvasculares y cifras altas de hemoglobina glucosilada. 143

4 ÍNDEX FARMACOLÒGIC La indicación de la insulinización es transitoria en situaciones de estrés (cirugía, tratamiento con corticoides sistémicos) o de enfermedad intercurrente (infección febril, traumatismo grave, infarto agudo de miocardio) y durante la gestación y la lactancia. En general el uso de combinaciones de insulinas rápidas e intermedias permite evitar mejor las hiperglucemias postprandiales. Si se puede, es preferible usar pautas de dos inyecciones al día (2/3 de la dosis antes de desayunar y 1/3 antes de cenar) por vía s.c. En pacientes de edad avanzada puede bastar con una sola dosis diaria y en gente joven pueden ser necesarias pautas con tres dosis. El tratamiento con insulina debe iniciarse con 0,3 unidades (UI) por kg de peso y día de insulina de acción intermedia (0,2 UI en personas de edad avanzada y en pacientes que recibían dosis altas de sulfonilureas). Las variaciones de las dosis no deben ser superiores a 2-4 unidades al día y sólo se modificará una de las dosis cada vez. Antes de hacer una nueva modificación deben transcurrir 3 o 4 días. Las necesidades diarias habituales de insulina son de 0,3-0,7 UI/kg; aumentan con la evolución de la enfermedad y pueden llegar a ser de 1,5 UI/kg al día en los pacientes obesos. Los sistemas de autoinyección con pluma y las jeringas precargadas son más aceptadas por los pacientes y garantizan una mejor precisión de la dosis administrada. Tabla 8.- Farmacocinética de las insulinas. Tipos de insulina Inicio de acción Acción máxima Duración de acción insulina lispro min min. 4-5 h de acción rápida min. 2-5 h 6-8 h de acción intermedia isofánica (NPH) 1,5-3 h 4-12 h h no NPH 2,5-4 h 4-12 h h de acción retardada 4 h h h Hay poca información sobre los beneficios de la regulación rigurosa de las cifras de glucemia en la diabetes de tipo 2 y la prevención de complicaciones a largo plazo. En 1998 se publicaron algunos resultados del estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), en el que se evaluó el tratamiento riguroso de la hiperglucemia (< 6 mmol/litro) 144

5 ENDOCRINOLOGÍA con insulina, sulfonilureas, metformina, o combinaciones de ellas. Los resultados mostraron que la regulación rigurosa de las cifras de glucemia reduce las complicaciones microvasculares, pero los beneficios sobre las complicaciones macrovasculares son menos concluyentes y, además, este tratamiento se asocia a un aumento del riesgo de hipoglucemia. La morbimortalidad cardiovascular de los pacientes diabéticos aumenta con la presencia de otros factores de riesgo como el hábito tabáquico, la hipertensión arterial y las dislipemias. Es preciso actuar sobre todos ellos para reducir la morbimortalidad cardiovascular. Estudios recientes muestran que la regulación rigurosa de las cifras de presión arterial ( 140/85 mm Hg) en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 reduce la morbimortalidad cardiovascular y la progresión de la nefropatía diabética. Sobre los fármacos antihipertensivos de elección en los pacientes diabéticos, véase el cap. 2, tabla 4. El ensayo clínico HOPE incluyó a pacientes de ambos sexos mayores de 55 años y con riesgo cardiovascular elevado (antecedente cardiovascular o diabéticos con algún factor de riesgo cardiovascular adicional) pero sin disfunción ventricular izquierda ni insuficiencia cardíaca. El tratamiento de los pacientes diabéticos con ramipril (10 mg al día), además del tratamiento para su patología de base, se asoció a una reducción de la incidencia de infarto de miocardio (en un 22%), de AVC (33%), de nefropatía (24%) y de la mortalidad cardiovascular (37%) y de la global (24%). Conclusiones El tratamiento de elección de la diabetes de tipo 1 se basa en la dieta y la insulina. En los pacientes con diabetes de tipo 2 es preciso iniciar tratamiento dietético acompañado de ejercicio físico. Si después de 3 a 6 meses no hay buena respuesta, hay que iniciar tratamiento farmacológico con un antidiabético oral. Las sulfonilureas son los fármacos de primera línea. Dado que las distintas sulfonilureas tienen una eficacia similar, hay que seleccionar una según las características farmacocinéticas que se ajusten mejor a las necesidades de cada paciente. La metformina estaría indicada en los pacientes obesos (IMC > 30). La acarbosa o el miglitol pueden estar indicados en los pacientes con diabetes de tipo 2 en los cuales la hiperglucemia no se normaliza 145

6 ÍNDEX FARMACOLÒGIC con dieta y una sulfonilurea. En caso de diabetes de tipo 2, el tratamiento con insulina está indicado cuando ha fracasado el tratamiento con dieta y antidiabéticos orales y, de manera transitoria, durante la gestación y la lactancia, así como en situaciones de estrés físico. Algunos datos han mostrado que en la diabetes de tipo 2 la regulación rigurosa de las cifras de glucemia reduce las complicaciones microvasculares, pero no queda claro si también disminuye las macrovasculares. En pacientes diabéticos, la regulación rigurosa de la hipertensión arterial se ha asociado a una reducción de la morbimortalidad cardiovascular. El tratamiento con ramipril mejora el pronóstico de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular adicionales. BOCIO Y ENFERMEDADES TIROIDEAS Cuando se diagnostica un hipotiroidismo o un hipertiroidismo, es preciso averiguar si existe una causa curable. Ambos pueden ser reacciones adversas a fármacos. El tratamiento prolongado con algunos fármacos (litio, yoduro potásico usado como expectorante, benciodarona y raramente PAS, etionamida y fenilbutazona) puede producir bocio, generalmente hipotiroideo. En nuestro medio la amiodarona es el fármaco implicado con mayor frecuencia en alteraciones tiroideas, con o sin bocio. El objetivo del tratamiento es normalizar la función tiroidea y mantener al paciente eutiroideo. Hipertiroidismo Antitiroideos carbimazol Bloqueadores ß-adrenérgicos propranolol El hipertiroidismo puede tener muchas causas. La más frecuente es la enfermedad de Graves. Se puede tratar con fármacos, con yodo radioactivo o con cirugía. Los antitiroideos están indicados en el tratamiento del hipertiroidismo de cualquier causa. También se utilizan para alcanzar un estado de eutiroidismo en los pacientes candidatos a cirugía. En algunos casos se pueden asociar con yodo radioactivo. 146

7 ENDOCRINOLOGÍA El tratamiento con antitiroideos (carbimazol, metimazol y propiltiouracilo), se suele iniciar con dosis altas (por ej., mg al día de carbimazol), hasta que se alcanza un estado de eutiroidismo (al cabo de 1-2 meses); la dosis de mantenimiento de carbimazol es de 5 a 15 mg al día por vía oral. El hipertiroidismo leve cede en 6 a 24 meses de tratamiento. Es preciso vigilar la función tiroidea, para comprobar si la remisión se mantiene (las recurrencias son más frecuentes en el primer año). En pacientes con hipertiroidismo grave o recurrente, se debe proceder a la ablación después de alcanzar el eutiroidismo. En caso de enfermedad de Graves es preciso mantener dosis altas de antitiroideos, con el fin de reducir las recurrencias; hay que asociar tiroxina, para evitar el hipotiroidismo. Además del hipotiroidismo, los antitiroideos pueden producir erupciones cutáneas, artralgias, diarrea, hepatitis y agranulocitosis. En el tratamiento de las manifestaciones periféricas del hipertiroidismo también pueden ser útiles los bloqueadores ß-adrenérgicos, como el propranolol (10-40 mg, 3-4 veces al día). Están indicados sobre todo para el tratamiento sintomático inicial, cuando se espera un diagnóstico o tratamiento definitivos, o al inicio de un tratamiento con antitiroideos. Pueden producir bradicardia, hipotensión, insomnio, impotencia, síntomas gastrointestinales, broncospamo y bloqueo auriculoventricular. Están contraindicados en caso de asma y bronquitis crónica con broncospasmo y de bloqueo auriculoventricular. En hepatópatas es preciso reducir la dosis de propranolol. Hipotiroidismo Hormonas tiroideas levotiroxina El preparado de sustitución de elección es la levotiroxina (T 4 ), porque da resultados más reproducibles y da lugar a oscilaciones limitadas de los niveles plasmáticos de hormonas. Hay que ajustar la dosis según la respuesta clínica. Se suele empezar con 50 µg al día por vía oral y se aumenta en 50 µg cada 2-3 semanas hasta que se obtiene una respuesta adecuada (habitualmente con 100 a 200 µg al día). Aunque la glándula tiroides también produce liotironina (T 3 ), no es preciso administrarla excepto si es necesaria una reposición urgente 147

8 ÍNDEX FARMACOLÒGIC como en el caso del coma mixedematoso; la liotironina se forma por metabolismo de la T 4 circulante. Los preparados de tiroides pueden producir hipertiroidismo, palpitaciones, taquicardia, diarrea, pérdida de peso, arritmia cardíaca, aumento de la sudoración, fiebre y debilidad muscular. Están contraindicados en caso de infarto de miocardio y de insuficiencia suprarrenal no compensada. Durante la gestación es preciso mantener el tratamiento con levotiroxina; a menudo hay que ajustar la dosis. Conclusiones Antes de iniciar el tratamiento de una enfermedad de la glándula tiroides, es preciso hacer un diagnóstico preciso y averiguar la causa. El objetivo del tratamiento es alcanzar y mantener un estado eutiroideo; hay que vigilar regularmente la función tiroidea. Los antitiroideos están indicados en el tratamiento del hipertiroidismo de cualquier causa y también para conseguir un estado de eutiroidismo en los pacientes que deben recibir tratamiento quirúrgico. Para el tratamiento de las manifestaciones periféricas del hipertiroidismo también pueden ser útiles los bloqueadores ß-adrenérgicos. El tratamiento sustitutivo del hipotiroidismo se hace con levotiroxina (T 4 ). BIBLIOGRAFÍA Diabetes mellitus Anónimo. Non-insulin-dependent diabetes mellitus (part 1). MeReC Bull 1996;7:21-4. Anónimo. Non-insulin-dependent diabetes mellitus (part 2). MeReC Bull 1996;7: Grupo de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de Salud (GEDAPS). Guía para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en atención primaria. Madrid: Harcourt; Anónimo. Avances en el tratamiento de la diabetes. Butll Inf Ter SCS 1999;11:

9 ENDOCRINOLOGÍA UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317: UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes UKPDS 39. BMJ 1998;317: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352: Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO- HOPE substudy. Lancet 2000;355: Bocio y enfermedades tiroideas Vanderpump MPJ, Ahlquist JAO, Franklyn JA, Clayton RN. Consensus statement for good practice and audit measures in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism. BMJ 1996; 313: Lazarus JH. Hyperthyroidism. Lancet 1997;349: Lindsay RS, Toft AD. Hypothyroidism. Lancet 1997;349:

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