DIABETES TIPO 2. Curso Libre de Farmacología II Diabetes Mellitus tipo 2. Algo de Historia

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1 DIABETES TIPO 2 Algo de Historia Pocos sucesos en la historia de la medicina son tan notorios como el hallazgo de la insulina. La insulina fue descubierta en el verano 1921 por un joven cirujano Sir Frederick Grant Banting como consecuencia de una serie de experimentos realizados en la cátedra de fisiología del Prof. John J. R. MacLeod, de la Universidad de Toronto. Banting estaba muy interesado en la diabetes y había seguido de cerca los trabajos de Shafer y Scott, entre otros, quienes habían observado que esta enfermedad estaba relacionada con la carencia de una proteína originada en las células de los islotes de Langerhans y que habían denominado insulina (del latín insŭla = Isla, por los islotes). Suponían que la insulina controlaba el metabolismo del azúcar en la sangre y su eliminación por la orina, de tal forma que su carencia ocasionaba una excreción urinaria aumentada de ésta. Sin embargo, los intentos por suplir esta deficiencia de insulina administrando a los pacientes diabéticos extractos de páncreas fracasaron, probablemente debido a la presencia de enzimas proteolíticas. Dándole vueltas al problema, Banting leyó una publicación de un tal Moses Barón en la que se demostraba que la ligadura del conducto pancreático ocasionaba la degeneración de las células productoras de la tripsina, mientras que los islotes de Langerhans permanecían intactos. Banting consiguió convencer a MacLeod para que, durante las vacaciones de éste le asignara un ayudante y le permitiera utilizar sus laboratorios. Charles Best, estudiante de química fue el encargado de aislar la presunta proteína. En tan solo 9 semanas, luchando contra reloj, Banting y Best ligaron el conducto pancreático de varios perros y obtuvieron un extracto de páncreas libre de tripsina. Después, provocaron una diabetes experimental en otros perros y, una vez desarrollada la enfermedad, comprobaron que la administración del extracto de páncreas de los primeros reducía o anulaba la glucosuria de los segundos. Habían descubierto la insulina!!! El primer paciente que recibió los extractos activos fue Leonard Thompson de 14 años de edad, quien presentaba glucemias de 500 mg/dl y a pesar de un control rígido de su dieta, el resultado próximo más probable era su muerte. La administración de inyecciones diarias de los extractos redujo la glucemia y hubo mejorías inmediatas. Incluso el niño se hizo mas listo, tuvo mejor aspecto y dijo que se sentía mas fuerte. Así fue como el tratamiento con insulina interrumpió lo que era claramente un trastorno metabólico por lo demás letal. Como consecuencia de este descubrimiento, MacLeod y Banting recibieron en 1923 el Premio Nobel de Medicina. Banting protestó porque MacLeod compartiera el premio en lugar de Best, y repartió con este último su parte del Nobel. En contraste con los estudios sistemáticos del hallazgo de la insulina, las sulfonilureas (SU) se descubrieron de manera accidental. En 1942, Janbon y cols notaron que algunas sulfonamidas causaban hipoglucemia en animales, y así fue como la Carbutamida se convierte en la primer SU útil en clínica, pero que luego se retira por reacciones adversas en medula ósea; en 1950 se incorpora la Tolbutamida, y luego muchas otras que se utilizan hasta nuestros días. 1 Los extractos de Galega Officinales (lila francesa) han sido utilizados desde la edad media en el tratamiento de la diabetes. 2 A principios del siglo XX se identificó la guanidina como uno de los componentes del extracto, aunque su administración como principio activo puro demostró ser inaceptable debido a una elevada toxicidad gastrointestinal. Algunos derivados de guanidina, como las diguanidinas y las biguanidinas, fueron utilizados durante años pero quedaron desplazados por la insulina en cuanto esta fue descubierta. Con la introducción de las SU en la década de los 50 resurgió el interés por los antidiabéticos orales, comenzándose a hacer estudios clínicos con la fenformina, metformina y butformina. La fenformina, la primera biguanida que alcanzó una amplia aceptación clínica como antidiabético oral, fue retirada del mercado en 1978 debido a un incremento en la frecuencia de acidosis láctica vinculada con su empleo; además de asociarse con un aumento en la mortalidad por ACV (UGPD). Quedando actualmente como única biguanida la metfomina, que fue inicialmente aprobada en Europa en los años 80, y recién en 1995 en los EE.UU por la FDA. 1 1

2 1- Definición del problema: La diabetes mellitus (D.M.) es un síndrome panmetabólico crónico, que forma parte del grupo de enfermedades crónicas no trasmisibles. 3 En Estados Unidos, se ha asociado el consumo de comida rápida con el aumento de la obesidad y de diabetes de tipo 2. 4 Se calcula que en la actualidad hay unos 194 millones de personas en todo el mundo que tienen diabetes, o, lo que es lo mismo, un 5,1% de la población adulta, y que dicha cifra aumentará hasta alcanzar los 333 millones, es decir, el 6,3%, para el año En Latinoamérica y el Caribe, la padecen 20 millones de personas y este número se triplicará para el 2025, si no se ejecutan medidas de prevención, como la detección precoz de trastornos de tolerancia a la glucosa, alteraciones de la glucemia basal y cambios en el estilo de vida 3, 5,6 La diabetes mellitus aumenta el riesgo de muerte prematura principalmente porque está asociada a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares 4, con el agravante que la mitad de las personas que la padecen desconocen su condición. Además, casi un tercio de los enfermos presentan alteraciones renales que llevan a la necesidad de diálisis o trasplantes 1. Otros problemas debidos a diabetes son el pie diabético y la retinopatía.7 Un dato: la prevalencia de muerte por coronariopatía es mayor en mujeres que en hombres con diabetes. En un metanálisis de estudios de cohortes publicado en 2006, se concluye que el riesgo relativo de enfermedad coronaria fatal asociado con diabetes es 50% mayor en mujeres que en hombres. Lo consideran atribuible en parte, a un perfil de riesgos más adverso en mujeres con diabetes que en hombres 6 El 60% de las personas con diabetes padecen alteraciones de la tolerancia a la glucosa (TAG) o de su glucemia basal cinco años antes que se les diagnostique la enfermedad 8. Y además se asocia la existencia de estos trastornos con mayor riesgo de patología macrovascular 8, 9, 10 Según una revisión sistemática de estudios de cohortes, los pacientes con glucemia basal alterada (GBA) tienen un riesgo cinco veces superior de desarrollar diabetes. Su riesgo cardiovascular (IAM, ACV, no fatales) es superior (RR 1,19), y también es superior la mortalidad (RR 1,28). 11 La TAG está asociada con un mayor riesgo que la GBA para desarrollar diabetes. Este riesgo es 6 veces mayor que en los normoglucémicos [RR 6,02 (IC 95%: 4,66 a 7,38)], y hasta 12 veces mayor en caso de asociarse ambas [RR 12,21 (IC 95%: 4,32 a 20,10)]. La TAG también implica un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (RR 1,48) y general (RR 1,66). 11 La Federación Internacional de Diabetes propone que se controlen y traten las alteraciones de glucemia mencionadas, así como la hipertensión, dislipidemia y obesidad y sean clasificados como factores de riesgo tratables. 5 Se puede definir la diabetes mellitus 12 como una enfermedad crónica plurimetabólica que se caracteriza por presentar hiperglucemia debida a resistencia periférica a insulina o déficit de la misma, y se asocia con daños a largo plazo y disfunción y/o insuficiencia de varios órganos con complicaciones específicas comunes a todas sus formas (ver clasificación). Puede presentarse como un síndrome: o metabólico: hiperglucemia, glucosuria, polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el metabolismo lipo-proteico, con hipertrigliceridemia, disminución de HDL-colesterol y elevación de LDL-colesterol 8, 13 o vascular: macroangiopático: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y arteriopatía periférica y microangiopático, (retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas) Fisiología y Fisiopatología La liberación de insulina en el páncreas está sometida a múltiples factores de regulación, químicos, nerviosos y hormonales, pero, como es lógico, son las modificaciones de los principales sustratos energéticos (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos) los que inducen modificaciones inmediatas en la respuesta. A su vez, el azúcar es mas efectiva para desencadenar la secreción de insulina cuando se toma por vía oral que cuando se administra por vía endovenosa. Esto resulta cierto porque la ingestión 2

3 de glucosa (o alimentos) induce la liberación de hormonas gastrointestinales y estimula la actividad vagal. Varias hormonas gastrointestinales favorecen la secreción de insulina. Las más potentes de esas son el péptido inhibidor gastrointestinal y el péptido símil Glucagón-1. El factor clave en el proceso de secreción de insulina es la existencia de canales específicos de K+ que son activados por ATP. Normalmente, a las concentraciones usuales de ATP, estos canales están abiertos y contribuyen de forma sustancial a mantener el potencial de membrana en reposo de las células β. Cuando el nivel de glucosa aumenta y penetra en la célula β a través del transportador GLUT2 y es metabolizada a glucosa-6- fosfato por la glucocinasa, cuyo gen es regulado por la insulina, aumentan posteriormente los metabolitos y, en consecuencia, el nivel intracelular de ATP; este aumento de ATP inhibe el canal de K+ sensible a ATP (KATP) y la salida de este ion, con lo que la célula β sufre una despolarización que activa los canales de Ca2+ voltaje- dependientes, penetra Ca2+ y desencadena los clásicos procesos Ca2+-dependientes, que terminan por favorecer la liberación de los gránulos de insulina (activación de fosfolipasa A2, formación de IP3 y diacilglicerol, etc.). La glucosa en altas concentraciones sensibiliza a la célula de manera que facilita una mayor secreción de insulina provocada por otros estímulos. Pero el aumento de Ca2+ puede producirse también por la activación de otros sistemas de transducción mediados por diversos mediadores que participan en los mecanismos de regulación de la secreción de insulina. El glucagón y el péptido inhibidor gastrointestinal estimulan la adenililciclasa (proteína Gs), incrementan el AMPc y éste activa los canales de Ca2+; en cambio, la somatostatina y la estimulación α2-adrenérgica inhiben la adenililciclasa (proteína Gi) y reducen la secreción de insulina, de forma que los antagonistas α2 la aumentan mientras que los antagonistas β la disminuyen. La acetilcolina y la colecistocinina activan el canal de Ca2+ por mecanismos mediados por otras proteínas G. 1, 14 Factores que regulan la secreción de insulina 2 ESTIMULAN Glucosa Fructuosa Aminoácidos Acidos grasos Estimulantes beta 2 adrenérgicos (salbutamol) Sulfonilureas (SU) Agonistas colinergicos Estimulación vagal Teofilina Pancretina Secretina Glucagon Prostaglandinas INHIBEN Diuréticos tiazídicos Diasóxido Insulina Beta bloqueantes Estimulantes alfa adrenérgicos: Noradrenalina, etilfedrina Somatostatina Colchicina Manoheptulosa Vagotomia Deoxiglucosa 3

4 La secreción de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes, incluso durante el ayuno. Después de una comida se libera insulina en forma de un elevado pico secretorio (primera fase), seguido de una segunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración. Aunque el efecto más visible de la insulina es la reducción de la glucemia, su influencia real es la de promover el almacenamiento de las fuentes energéticas (glucosa y lípidos) y su utilización en las correspondientes células especializadas. Es, pues, un factor anabólico de primera clase. Los efectos de la insulina, que resultan en hipoglucemia y mejoría del metabolismo, se deben a los siguientes mecanismos: 1- Incremento del transporte y consumo celular periférico de glucosa. 2- Incremento de la glucogenogénesis (estimula glucógeno sintetasa). Aumento de la glucólisis. 3- Inhibición de la gluconeogénesis. 4- Incremento de la lipogénesis, e inhibición de la lipólisis, disminuyendo la cetogénesis y la acidosis. 5- Incremento del anabolismo proteico, transporte e incorporación celular de aminoácidos y estímulo a la síntesis de proteínas. Inhibe degradación metabólica. 6- Incremento de la concentración celular de K, Ca, y Mg. 7- Inhibe la actividad y los niveles del AMPc y aumenta los de GMPc (el AMPc, activa las lipasas, las fosforilasas, e inhibe la glucógenosintetasa). 8- Estimulan la síntesis de DNA y RNA. 2 La relativa disminución de la secreción de insulina pancreática asociada a una variable disminución de la acción de ésta o insulino resistencia en los órganos-blanco, principalmente a nivel muscular y hepático resultan en un complejo desorden metabólico: Diabetes tipo 2. El conocimiento de la patogénesis de la DM2 es importante para comprender el rol de las diferentes clases de fármacos a utilizar. La insulino resistencia se evidencia primero en el músculo esquelético, donde se hacen necesarias altas concentraciones de insulina para permitir la entrada de glucosa en la célula. La resistencia periférica a la insulina predice el desarrollo de DM2 y es detectada aún cuando los pacientes presentan glucemias normales. Se han propuesto varios mecanismos de la resistencia a la insulina, como incremento de los ácidos grasos no esterificados, citocinas inflamatorias, adipocinas y disfunción mitocondrial, y la glucotoxicidad, la lipotoxicidad y la formación de amiloide para explicar la disfunción de las células ß. Es importante destacar que existe un fuerte componente genético de base sobre el cual influye el estilo de vida para que estas alteraciones se manifiesten o no. 10 La insulino resistencia habitualmente ofrece una constelación de alteraciones que incluye obesidad visceral, dislipemia, hipertensión, hiperinsulinemia, fibrinolisis, disfunción endotelial, hiperuricemia, inflamación vascular y aterosclerosis prematura. Se denomina síndrome metabólico. 9 Inicialmente, en la fase de insulino resistencia, el incremento compensatorio de la secreción de insulina es el responsable del mantenimiento de la concentración normal de glucosa. Sin embargo, en tanto la enfermedad progresa la producción de insulina disminuye; conduciendo a un estado progresivo de hiperglucemia. La hiperglucemia aparece inicialmente en el período post-prandial debido a que el músculo esquelético es la vía metabólica final de la mayoría de los hidratos de carbono. Como la secreción de insulina disminuye, la producción hepática de glucosa, atenuada por ella, aumenta. Este aumento es el principal responsable de la elevación de los niveles de glucosa en los pacientes con DM2. La superposición de estos mecanismos produce un efecto deletéreo sobre la sensibilidad y la secreción de la insulina. El tejido adiposo juega un rol importante en la patogénesis de la DM2. La insulino resistencia también se produce a nivel del adipocito, conduciendo a una lipólisis incontrolada y elevación de ácidos grasos circulantes libres. El aumento de los ácidos grasos libres y la respuesta disminuida del músculo esquelético a la insulina llevan a una alteración en la secreción pancreática de insulina, como así también el aumento de la producción hepática de glucosa. Así, se producen alteraciones en múltiples órganos: la resistencia a la acción de la insulina en el músculo, el defecto en la secreción pancreática de insulina, una descontrolada producción 4

5 hepática de glucosa; todo esto exacerbado por el defecto en la acción de la insulina sobre el tejido adiposo. Estas lesiones son las responsables del desarrollo y progresión de la hiperglucemia. Ellas también son objetivo de la terapia farmacológica. Clasificación: 4, 8, 16, 17 Actualmente, se proponen las siguientes denominaciones: 1. Diabetes tipo 1 Es de origen autoinmune en general, se produce la destrucción de las células β del páncreas, llevando generalmente a la deficiencia absoluta de insulina. Frecuentemente se detecta en la infancia o la juventud. Puede haber una forma llamada idiopática en la que no puede identificarse la causa. La DM tipo 1 representa entre el 5 y 10% de los casos diagnosticados 15 La Federación Internacional de Diabetes estima que por lo menos de personas en el mundo tienen diabetes tipo Diabetes tipo 2 (DM2) Constituye el 90 al 95% de los casos 9, 10, 15 suele iniciarse de forma progresiva después de los 40 años en general y a menudo cursa con obesidad. Varía desde un predominio de resistencia a la insulina con una deficiencia relativa de ésta hasta un defecto predominantemente secretor con insulino-resistencia. Nota: En etapas tempranas de la enfermedad pueden encontrarse concentraciones elevadas de insulina (hiperinsulinemia) 18 La Federación Internacional de Diabetes estima que por lo menos de personas en el mundo tienen diabetes tipo 2. Podemos diferenciar en ella dos grupos: DM tipo 2 asociada a obesidad (En los países de occidente el 90% de los casos de diabetes tipo 2 son atribuibles al exceso de peso) 13 DM tipo 2 no asociada a obesidad 3. Diabetes gestacional (entre 1 a 14% de las embarazadas) 8 4. Otros tipos específicos (1 a 2% de los casos) 8 con defectos genéticos en la función de las células β, defectos genéticos en la acción de la insulina, enfermedades del páncreas exócrino (pancreatitis, fibrosis quística, etc.), endocrinopatías (acromegalia, Cushing, hipertiroidismo, etc.), secundaria a fármacos (glucocorticoides, interferón, antiretrovirales), por infecciones (rubéola congénita, citomegalovirus) 5. Curva de tolerancia a la glucosa alterada y glucemia en ayunas alterada En este grupo se encuentran niveles de glucosa en ayunas 100 mg/dl (5.6 mmol/l) pero <126 mg/dl (7.0 mmol/l) o a las 2 hs en la prueba de tolerancia a la glucosa 140 mg/dl (7.8 mmol/l) pero <200 mg/dl (11.1 mmol/l). Ambas categorías, consideradas actualmente como pre-diabetes, son factores de riesgo para presentar diabetes futura y para las enfermedades cardiovasculares (ECV), como se ha comentado previamente. 17 Criterios diagnósticos: 16, 17, 19 Los criterios diagnósticos aprobados por la Asociación de Diabetes Americana (ADA) en 1997 y por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1999 pretenden evitar el retraso en el diagnóstico mediante tres vías posibles; cada una, en ausencia de una hiperglucemia inequívoca, debe ser confirmada en los días siguientes 5

6 Síntomas de diabetes* más el hallazgo casual de glucemias 200 mg /dl (11.1 mmol / L) Casual significa en cualquier momento del día sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última comida. Glucemias en ayunas** 126 mg /dl (7.0 mmol / L) Glucemias 200 mg /dl (11.1 mmol / L) luego de 2 hs de una prueba de tolerancia oral a la glucosa. La prueba debe realizarse como describe la OMS, usando una carga de glucosa que contenga el equivalente de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. *Síntomas clásicos: poliuria, polidipsia, polifagia y una inexplicada pérdida de peso. ** En ayunas (sin ingesta calórica por lo menos 8 hs antes) No se recomienda una tercera prueba de tolerancia a glucosa como rutina en la práctica clínica. Cuando se utiliza la prueba de tolerancia a la glucosa oral estas son las categorías: TOLERANCIA A GLUCOSA NORMAL: 2 h luego de la carga de glucosa oral glucemia <140 mg/dl (7.8 mmol/l) TOLERANCIA A GLUCOSA ALTERADA : 2 h luego de carga: glucemia mg/dl ( mmol/l) DIAGNÓSTICO PROVISIONAL DE DIABETES: 2 h luego de carga glucemia 200 mg/dl (11.1 mmol/l) El uso de la HEMOGLOBINA GLICOSILADA (A1C) para diagnóstico de diabetes no se recomienda. 8 La HbA1c refleja la media de las concentraciones de glucemia en los últimos dos-tres meses en una sola medición y puede realizarse en cualquier momento del día, sin preparación previa ni ayuno. Es la prueba recomendada para el control evolutivo en diabetes. 19 Control glucémico: La incidencia de complicaciones clínicas de la diabetes está relacionada con los niveles basales de HbA1c. Los resultados de un metaanálisis de estudios prospectivos de cohorte realizado en pacientes con DM 2 concluyeron que, por cada 1% de incremento en la HbA1c, el riesgo cardiovascular se incrementaba en un 18% [RR 1,18 (IC 95%: 1,10-1,26)]. 20 Por otro lado, ensayos clínicos aleatorizados han mostrado que el mejor control de la glucemia está asociado con una disminución sostenida de retinopatía, nefropatía y neuropatía. 10, 21, 22, 23, 24 Sin embargo, es incierto si en la diabetes tipo 2 la regulación intensiva de la glucemia reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular y la mortalidad. Para establecer estos efectos, se han llevado a cabo, entre otros, dos estudios (ACCORD y ADVANCE), recientemente publicados, que coinciden con los anteriores en que el control intensivo de la glucemia puede reducir los eventos microvasculares pero no los macrovasculares, al menos a corto plazo. 23, 25, 26 En el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), los participantes fueron aleatorizados a tratamiento intensivo para alcanzar una HbA1c de 6,0%, o bien a tratamiento estándar (HbA1c de 7,0% a 7,9%). La variable principal fue una compuesta de infarto de miocardio (IAM), ictus o muerte cardiovascular. Ambas modalidades de tratamiento, pero sobre todo el intensivo, requirieron el empleo de varios fármacos: metformina, glimeprida, repaglinida, rosiglitazona, acarbosa, exenatida, insulina y análogos, a criterio de los investigadores. La hipótesis principal era que entre pacientes con diabetes de tipo 2 la regulación de la glucemia evaluada a través de la HbA1c, independientemente de los fármacos utilizados, reduciría la morbimortalidad cardiovascular. Pero el ensayo fue detenido al cabo de 18 meses porque se registró una mayor mortalidad total asociada al tratamiento intensivo. 27 En el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) participaron pacientes, que fueron aleatorizados a tratamiento estándar o intensivo con gliclacida más otros fármacos. Tras un seguimiento mediano de 5 años se registró una 6

7 reducción del riesgo de una variable compuesta de enfermedad micro y macrovascular [HR=0,90 (IC95%, 0,82-0,98)], debida principalmente a una reducción del riesgo de nefropatía. También se observó una reducción del riesgo de una variable compuesta de morbimortalidad macrovascular asociada al tratamiento intensivo [HR=0,94 (IC95%, 0,84-1,06)]. Pero todo esto a costa de un exceso de riesgo de eventos hipoglucémicos. 25, 26, 28, 29 Teniendo en cuenta los últimos resultados, pero sobre la base de dos grandes ensayos controlados (UKPDS - United Kingdom Prospective Diabetes Study y DCCT/EDIC - Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications), junto con estudios más pequeños y numerosos informes epidemiológicos, la American Diabetes Association (ADA) recomienda un objetivo de HbA1C < 7% para la mayoría de los adultos con diabetes, reconociendo que objetivos más o menos estrictos pueden ser apropiados solo para determinados pacientes. 23,24 En general, las GPC también recomiendan unas cifras objetivo menores del 7% de HbA1c (entre 6,5% y 7,5%) 30. E igualmente aclaran que el objetivo debería estar basado en la evaluación individualizada del riesgo de complicaciones de la diabetes, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes. Se recomienda un control más estricto para las personas con riesgo cardiovascular elevado o con microalbuminuria en el contexto de una intervención multifactorial para la reducción del RCV 31. Asimismo, pueden ser apropiados objetivos menos estrictos en pacientes con esperanza de vida limitada, ancianos e individuos con condiciones de comorbilidad, con historia previa de hipoglucemias o en pacientes con diabetes de larga evolución. 2- Objetivos terapéuticos: Serán desarrollados en la clase práctica 3- Estrategias terapéuticas: Tratamiento no farmacológico Las personas con diabetes deben recibir ayuda de un equipo terapéutico coordinado por un médico. Por quiénes debe estar integrado este equipo de salud? Por especialistas en endocrinología, cuidados de los pies, oftalmología, neurología, nefrología, nutrición, farmacéuticos y profesionales de salud mental con experiencia en pacientes con diabetes. El plan de tratamiento debe ser llevado a cabo con cada paciente incluyendo a la familia como participante y todo el equipo de salud. 32 Es muy importante la educación para el manejo del problema por el mismo enfermo y se deben tener en cuenta las costumbres, la cultura y el ambiente. Antes de iniciar cualquier tratamiento será de fundamental importancia valorar la existencia de complicaciones u otras enfermedades coexistentes ya que esto permitirá seleccionar la terapéutica y los cuidados adecuados. 33 Las medidas orientadas a modificar el estilo de vida, constituyen un paso crítico en el manejo del paciente con diabetes. La dieta, el ejercicio y, la pérdida de peso son el centro del programa terapéutico. Estas modificaciones del estilo de vida no sólo disminuyen las concentraciones de glucosa sanguínea, sino que también modifican muchos factores de riesgo co-existentes para la enfermedad cardiovascular9, 18, 21 Medidas no farmacológicas 19 Dieta: La dieta es el pilar básico del tratamiento de la DM 2. Sin embargo, la evidencia sobre el tipo de dieta (calorías totales, composición por principios inmediatos, menús, raciones, intercambio, etc.) y la forma de conseguir la adhesión por parte del paciente a la misma continúa siendo un área que requiere evidencias sólidas para poder realizar recomendaciones firmes. Las GPC recomiendan una reducción de peso para mantener un peso deseable 34. En general, se recomiendan valores de IMC del kg/m2. En pacientes obesos y con sobrepeso, se aconseja una pérdida de peso del 5%-10% del peso actual 35 y de forma gradual (0,5-1 kg por semana)

8 Existen diferentes revisiones sistemáticas de EC 37, 38 que han estudiado la eficacia de las intervenciones no farmacológicas 37,38,39 sobre la pérdida de peso en diabéticos adultos tipo 2. Las revisiones no pueden evaluar morbimortalidad por la corta duración de los ECA incluidos. Se recomienda distribuir la ingesta de hidratos de carbono a lo largo del día con el objetivo de facilitar el control glucémico, ajustándola al tratamiento farmacológico. La proporción de los alimentos en la dieta para las personas diabéticas, no son diferentes de las de la población general, y es de de 50%-60% de aporte de las necesidades energéticas en forma de hidratos de carbono, un 15% en forma de proteínas y menos del 30% en forma de grasas. Hábitos alimenticios: De igual forma que a la población general, se recomienda limitar la ingesta de sal a menos de 6 g/día. Para personas con hipertensión arterial puede ser apropiada una mayor restricción de sal. Una reciente RS ha examinado el efecto del alcohol sobre la morbimortalidad total y coronaria. Para ello clasifica el consumo de alcohol g/día en cuatro categorías: abstemio, <6 g, 6-17 y 18 g. El consumo inferior a 6 g se asocia con una disminución de la morbimortalidad total y coronaria mientras que en el resto de categorías se observa disminución en la morbimortalidad coronaria pero no en la total 40. Este efecto protector del alcohol sobre la morbimortalidad coronaria es mayor en la diabetes que en la población general. Ejercicio: De acuerdo a los resultados de una RS, los programas de ejercicio físico se mostraron eficaces en la mejora del control glucémico, con disminuciones de HbA1c de 0,6% (IC 95%: 0,3 a 0,9), en la mejora de la respuesta a insulina (un único ECA) y en la reducción de los niveles de triglicéridos (TG). (H) Los efectos del ejercicio sobre la morbimortalidad han sido valorados en varios estudios de cohorte de larga duración y poblaciones amplias 41, 42. La realización de ejercicio físico aeróbico de forma continuada durante más de 120 minutos por semana reduce el riesgo de enfermedad coronaria y cerebrovascular, tanto en mujeres 43 como en hombres 42. Una mejor condición física global, asociada a una mayor intensidad del ejercicio, disminuye el riesgo de muerte 44, con independencia del grado de obesidad 41. Las modificaciones dietéticas, el ejercicio y los cambios de conducta son eficaces en la disminución de peso y control glucémico de la DM 2, y su combinación aumenta la eficacia 39, 45. Aunque es difícil alcanzar el control glucémico adecuado sólo con los cambios en el estilo de vida, éstos son imprescindibles en el tratamiento no farmacológico, ya que el cumplimiento del programa higiénico-dietético aumenta la efectividad del tratamiento farmacológico cuando éste es necesario. 18, 32 Tratamiento farmacológico: Si tras un periodo de al menos tres a seis meses con tratamiento no farmacológico no se consigue un adecuado control glucémico, se debe plantear el inicio de tratamiento farmacológico. 12, 19 Los tratamientos hipoglucemiantes deberían prescribirse en monoterapia con un periodo de prueba y supervisar su respuesta, utilizando como medida la HbA1c. 19 Dentro de los fármacos a utilizar encontramos: - ANTIDIABÉTICOS ORALES: 1- Sulfonilureas (SU) 2- Biguanidas 3- Inhibidores de la alfa glucosidasa (IAG) 4- Tiazolidinedionas (TZD) ó Glitazonas 5- Secretagogos no sulfonilureas, Meglitinidas o Glinidas 6- Inhibidores de la DPP4 (Gliptinas) - INYECTABLES 1- Inulinas 2- Análogos de GLP-1 8

9 A- ANTIDIABÉTICOS ORALES: 1. Sulfonilureas (SU) Como se ha comentado anteriormente, son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante. Las SU se dividen en dos grupos o generaciones, en el primer grupo se encuentran clorpropamida, tolbutamida y acetoexamida, que han sido desplazadas en su uso por las de segunda generación, glibenclamida, glipizida, glimepirida y gliclazida, entre otras, debido a tener estas últimas mejor perfil riesgo/beneficio. 1, 9, 10, 14 Farmacodinamia: Mecanismo de acción: se ligan al receptor en la superficie de la célula β del páncreas bloqueando canales de K + sensibles a ATP, reduciendo su conductancia y originando despolarización de la membrana con flujo de Ca ++ hacia adentro por canales de Ca ++ sensibles a voltaje con la posterior secreción de insulina. Para ello es necesario que las células β sean funcionantes. 1, 14 Por tanto son secretagogos, contrarrestando el déficit de secreción de insulina propio de esta patología. Inicialmente aumentan los niveles de insulina, pero con el tratamiento crónico los 9

10 valores vuelven al nivel basal. Pese a todo la glucemia permanece baja. Se atribuye a que al reducir los niveles de glucosa aumenta el efecto de la insulina en los tejidos periféricos, y aumentaría también los receptores de insulina y los transportadores de glucosa. Sin embargo no se conoce aún si esto es consecuencia de un efecto directo de la droga o por un aumento de la sensibilidad de los tejidos a la insulina. 1, 14, 47 Farmacocinética: Absorción: Distribución: Metabolismo: Eliminación: Todas las SU se absorben muy bien por vía oral, en los tramos altos del intestino delgado. Se fijan fuertemente a proteínas, entre el 88-99%, principalmente albúminas, lo cual puede producir interacciones con otras drogas que utilicen el mismo transportador, provocando el incremento de la fracción libre de la SU y la posibilidad de una hipoglucemia. A ello también son más susceptibles quienes tienen un volumen de distribución pequeño (clorpropamida y glipizida). Además, atraviesan la barrera placentaria y pasan a leche materna. Se metabolizan en hígado, en proporción variable; en algunos casos los metabolitos mantienen cierta actividad hipoglucemiante. Sus metabolitos se eliminan por orina. La diferencia principal entre las distintas SU es su T ½ y la duración del efecto, las cuales se detallan en la tabla siguiente. Fármaco T ½ (hs.) Duración del efecto Dosis (mg/día) (hs.) Clorpropamida mg (dosis única) Glibenclamida ,5-15 mg (1 a 3 dosis) Gliclazida mg (1 a 3 dosis) Glimepirida 9, mg (dosis única) Glipizida ,5-20 mg (1 a 3 dosis) Reacciones Adversas: Como es de esperarse, las SU pueden causar hipoglicemias, que pueden ser muy graves, y son mas frecuentes en ancianos y en pacientes con disfunción hepática o renal. Pueden producir trastornos gastrointestinales como nauseas y vómitos, ictericia colestásica y reacciones de hipersensibilidad generalizadas y dermatológicas como exantemas. Raramente se han visto agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica. Particularmente, glipizida presenta menor frecuencia de hipoglucemias que glibenclamida. Además tiene menor incidencia de efectos adversos serios. Los más comunes son las alteraciones GI y las erupciones. Entre los riesgos de las SU se encuentra el aumento de peso, típicamente de 2 a 5 Kg. En dos estudios (un ECC y un estudio de cohortes) 46, 48 se encontró una posible asociación entre el uso de SU y mortalidad, probablemente vinculada con dosis elevadas; pero estos datos fueron encontrados con tolbutamida y aún permanecen en controversia. Clorporpamida puede presentar efecto tipo disulfiram inducido por alcohol, y provocar hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurética. 1 Interacciones: El uso simultaneo con salicilatos o anticoagulantes orales aumenta los niveles en sangre de SU por desplazamiento de estas de su unión a las proteínas plasmáticas. 47 También pueden presentar interacciones de importancia con fluconazol, miconazol, etc, por vía oral o vaginal. Éstos elevan la disponibilidad de la misma por inhibición del CYP2C9 del sistema citocromo P450 que media en la biotransformación, incrementando el riesgo de hipoglucemia. 10

11 Con glimepirida, se ha constatado un aumento del riesgo de hipoglucemia con fluconazol en forma equivalente a dosis 2 a 3 veces superiores. 49, 50 Los betabloqueantes, por su parte, pueden enmascarar una hipoglucemia. 47 Otras interacciones de tipo farmacodinámicas son con tiazidas, furosemida y diasóxido, que inhiben la liberación de insulina; glucocorticoides y anticonceptivos aumentan la gluconeogénesis, por lo que se oponen a la acción de las SU. La ingestión aguda de alcohol puede aumentar la hipoglucemia al inhibir la gluconeogénesis. Contraindicaciones y precauciones: Contraindicaciones absolutas: diabetes dependiente de insulina, cetacidosis diabética y embarazo. Contraindicaciones relativas: enfermedad hepática severa, nefropatía e infecciones graves. Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: cuando se comparan con placebo, las sulfonilureas provocan una disminución media de la HbA1C en aproximadamente un 1%-2%. Cabe destacar que el descenso de la HbA1C, si bien es un dato de laboratorio importante para el seguimiento de la enfermedad, es considerada una variable subrogada. 2. Biguanidas La fenformina y la metformina se introdujeron en el Mercado en 1957, se utilizaron muchos años hasta que la primera fue retirada en los años 70 debido a su asociación con acidosis láctica. 1 Por esta razón se desarrolla únicamente Metformina. Farmacodinamia: Mecanismo de acción: A diferencia de las sulfonilureas, la metformina es considerada un fármaco antihiperglucemiante, ya que no estimula la secreción de insulina por elpancreas, ni produce hipoglucemia aun en dosis elevadas. 1 La metformina reduce los niveles de glucemia principalmente reduciendo la producción hepática de glucosa y aumentando la acción de la insulina en el músculo y la grasa. El mecanismo por el que la metformina reduce la producción hepática de glucosa es controvertida, pero la mayoría de los datos indican un efecto en la reducción de la gluconeogénesis. La metformina también puede disminuir la glucosa en plasma por la reducción de la absorción de glucosa desde el intestino, pero esta acción no se ha demostrado que tienen relevancia clínica. 1 Farmacocinética: Absorción: Distribución: Metabolismo: Eliminación: T ½ Dosis (mg/día) Se absorbe bien por vía oral, principalmente a nivel de intestino delgado No se fija a proteínas plasmáticas No sufre biotransformación Se elimina casi por completo por orina en forma activa (el 90% de una dosis oral en 12 horas) Es de 1,5 a 3 horas mg (1 a 3 dosis) Reacciones Adversas: En relación con su seguridad los efectos adversos más comunes son nauseas, anorexia vómitos, malestar gastrointestinal y diarrea dosis dependientes. Estos efectos se observan en un 20-30% de los casos, y en general se minimizan al incrementar lentamente la dosificación y al tomar el fármaco con las comidas. 1 La acidosis láctica es muy poco frecuente (0.03 por 1000) pero es grave

12 Interacciones: Las biguanidas descienden la concentración del inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y puede como consecuencia incrementar la actividad fibrinolítica. 32 Contraindicaciones y precauciones: Las contraindicaciones son las situaciones que aumentan el riesgo de acidosis láctica: insuficiencia renal (creatinina sérica mayor de 1,5 mg % en varones y 1,4 mg % en mujeres), insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, shock o sepsis. Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: puede disminuir la HbAc1 en forma similar a las SU (1-2%). 3. Inhibidores de la alfa glucosidasa (IAG) El único inhibidor de alfa glucosidasa disponible en nuestro país es acarbose. Farmacodinamia: Su mecanismo de acción es diferente del resto de los antidiabéticos, y no tiene como blanco un defecto específico de la fisiopatología de la DM2. La acarbosa, reduce la absorción intestinal de almidón, dextrina y disacáridos, al inhibir el efecto de la alfa-glucosidasa del borde en cepillo intestinal. La inhibición de esta enzima torna lenta la absorción de carbohidratos; el aumento postprandial de la glucosa plasmática disminuye tanto en sujetos normales como en diabéticos. 1 Farmacocinética: La acarbosa apenas se absorve en el intestino (<2%), pero es metabolizada por enzimas digestivas y sus metabolitos son absorbidos y eliminados por riñón y por heces. 14 Reacciones Adversas: Los efectos adversos de los IAG incluyen flatulencias, molestias abdominales y diarrea que llevan frecuentemente a discontinuar el tratamiento, provocados por la fermentación de los carbohidratos no absorbidos. 49, 50 Interacciones: Las interacciones de acarbose pueden ser una disminución de las concentraciones plasmáticas de digoxina, y de ácido valproico (no ha sido evaluada su importancia clínica). Contraindicaciones y precauciones: Cerca del 4% de los pacientes puede mostrara elevación de transaminasas hepáticas, por lo que debe evitarse en casos de insuficiencia hepática, así como en presencia de resección intestinal o de enfermedad inflamatoria intestinal. Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: la eficacia de los IAG es considerablemente menor que las sulfonilureas y metformina, con una disminución de la HbAc1 de 0.5-1% comparada con los sujetos tratados con placebo9, Tiazolidindionas (TZD) La primera TZD en el mercado fue troglitazona que se introdujo en enero de 1997 y fue retirada en diciembre de ese mismo año en Inglaterra, quedando en EEUU hasta que la FDA anunció su retiro en marzo del 2000, debido a una hepatopatía idiosincrásica detectada por biopsia hepática, y síntomas de hepatotoxicidad como ictericia, nausea, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, coluria, pruebas hepáticas alteradas (enzimas y bilirrubinemia). En el año 2002 ingresan nuevamente a mercado las TZD, y en la actualidad se encuentran únicamente rosiglitazona y pioglitazona 9,

13 Sin embargo en noviembre de 2008, Public Citizen ha solicitado a la FDA la retirada de rosiglitazona del mercado, a causa de hepatotoxicidad. Este efecto indeseado se une a los cardiovasculares (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, mortalidad) descritos recientemente. 51 Farmacodinamia: Mecanismo de acción: son antihiperglucemiantes, al igual que las biguanidas, no causan hipoglucemias. Se ligan a un receptor nuclear conocido como receptor gamma activador-proliferador de peroxisoma (PPAR-gamma). Cuando se activa el receptor ligado produce una respuesta en el ADN, alterando la trascripción de varios genes de enzimas que normalmente son inducidos por insulina que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Por ende, estos fármacos exigen la presencia de insulina ya que, en definitiva, van a facilitar o incrementar su acción al disponer de un sustrato enzimático mas abundante. Aumenta la sensibilidad a la insulina, en el músculo esquelético y el hígado 10, donde se encuentran los PPAR; sin embargo estos receptores intervienen en muchos otros procesos orgánicos, y se desconocen las consecuencias potenciales de su estimulación, sobre todo a largo plazo. 52 Además disminuyen la lipólisis, 47 suprimen la liberación de ácidos grasos no esterificados (AGNE), producen redistribución de las grasas (visceral a subcutánea) y modulan la liberación de adipokinas 10. Farmacocinética: Rosiglitazona y pioglitazona se toman una vez al día. Ambos agentes son absorbidos dentro de aproximadamente 2 horas, pero el máximo efecto clínico se observa recién luego de 6 a 12 semanas. Las tiazolidindionas son metabolizadas por el hígado y pueden ser administradas a pacientes con insuficiencia renal, pero no debe usarse si hay enfermedad hepática activa o elevaciones importantes de las transaminasas hepáticas. Rosiglitazona se metaboliza por el citocromo hepático P450 (CYP) 2C8, mientras que la pioglitazona se metaboliza por el CYP3A4 y CYP2C8. 54 Reacciones Adversas: Sus efectos adversos incluyen aumento de peso, el cual puede ser tanto o mayor que el producido por las sulfonilureas. Éste parece estar relacionado con los sitios periféricos subcutáneos por una redistribución del depósito de grasa visceral. Rosiglitazona aumenta los niveles de LDL-colesterol. 55 Incrementan el volumen plasmático, lo que da origen a un aumento de peso y a una mayor probabilidad de edema pulmonar y periférico, elevando el riesgo en pacientes con insuficiencia cardiaca. El edema es más probable que ocurra cuando estos agentes se combinan con insulina. Se genera una hemodilución que, por lo general, no produce síntomas de anemia. 54, 56 Varios metanálisis indican que las glitazonas incrementan el riesgo de IC, por ejemplo En el ensayo DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) que evaluó el efecto de la rosiglitazona, frente a placebo, se registró una mayor incidencia de IC siete veces más elevada en el grupo tratado con rosiglitazona (0,53%) que con placebo (0,07%). Además, los tratados con rosiglitazona presentaron un aumento de peso de 2,2 kg más que los del grupo control. 52 Un metanálisis de Nissen y cols sobre 42 ensayos clínicos de 24 semanas o más de duración, comparativos de rosiglitazona con placebo o con otro tratamiento, reveló un aumento significativo del riesgo de IAM de 40% con rosiglitazona, y un incremento de 60% de la mortalidad cardiovascular, de significación estadística en el límite. Por otro lado, en un metanálisis de cuatro ensayos clínicos de como mínimo 12 meses de duración, en más de pacientes, en los que el protocolo preveía evaluar los acontecimientos cardiovasculares, la rosiglitazona aumentó el riesgo de IAM en un 42%. También se observó más del doble de riesgo de IC con rosiglitazona, pero sin un aumento significativo de la mortalidad cardiovascular. 52 Un estudio de casos y controles anidados realizado por el laboratorio fabricante de rosiglitazona muestra que el riesgo de infarto de miocardio asociado a glitazonas en tratamientos de menos de doce meses no difiere del observado para otros antidiabéticos orales, pero la exposición de más de 12 meses se asocia con un 15 y un 13% de mayor riego de IAM para rosiglitazona y pioglitazona, respectivamente

14 Presentan un riesgos de efectos indeseados impredecibles y potencialmente graves como la hepatotoxicidad 11 (M) por lo que están recomendados controles frecuentes de función hepática 49, 53 Según diversos ECA y una RS, a largo plazo, el uso de TZD duplica el riesgo de fracturas óseas en mujeres con Diabetes tipo 2 (este efecto no se ha observado en hombres). La mayoría de estas fracturas se presentaron en extremidades (no en vértebras ni cadera), desconociéndose el mecanismo involucrado en este efecto. 52, 28, 58 Se ha descrito la aparición o el empeoramiento del edema macular diabético, con disminución de la agudeza visual tanto con rosiglitazona como con pioglitazona, por lo que conviene considerar esta posibilidad cuando el paciente refiera alteraciones de la agudeza visual. 28 Interacciones: Con insulina, puede aumentar el riesgo de IC. 52 Contraindicaciones y precauciones: Puede exacerbar o desencadenar una insuficiencia cardiaca (IC) por lo que las glitazonas están contraindicadas en pacientes con IC NYHA I-IV, y en los tratados con insulina, porque aumentan el riesgo de IC. 28, 52 Aquellos pacientes con daño hepático no deben recibirlas. 54 Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: La disminución de la HbAc1 que producen es del 1 al 1.5 %, sin diferencias entre las TDZ que se encuentran el mercado actual Secretagogos no sulfonilureas (meglitinidas) Los compuestos disponibles en este grupo de hipoglucemiantes son: repaglinida, un derivado del ácido benzoico aprobada por FDA en 1997, y nateglinida, un derivado de la fenilalanina y aprobado en el año Farmacodinamia: El mecanismo de acción es similar a las sulfonilureas: interactúan con los canales de K + dependientes de ATP, en las células β, pero en un sitio diferente de las SU. 9, 49, 54 Farmacocinética: Ellas se distinguen de las sulfonilureas por un inicio de acción más rápido y su corta vida media, la cual produce una breve estimulación de la secreción de insulina. Las consecuencias de esta diferencia son que las variaciones de glucemia post-prandial se atenúan, y hay menor secreción de insulina varias horas después de las comidas. Hay menor riesgo de hipoglucemia durante la fase post-prandial tardía. Se absorben rápidamente en el tracto gastrointestinal. La vida media del fármaco es de aproximadamente 1 hora, lo cual es una desventaja al momento de evaluar su conveniencia ya que deberá ser administrada con cada comida principal. 19 Repaglinida y nateglinida son metabolizadas en el hígado, por la isoenzima CYP 3A4 del citocromo P 450, y eliminadas por riñón. 50 Reacciones Adversas: Los efectos adversos más frecuentes son la hipoglucemia, problemas digestivos, reacciones de hipersensibilidad cutánea y alteraciones hepáticas. 50, 54 Interacciones: POTENCIAN SU ACCIÓN IMAO Beta bloqueantes no selectivos IECA AINES y salicilatos Alcohol Esteroides anabolizantes REDUCEN SU ACCIÓN Anticonceptivos orales Tiazidas Corticosteroides Danazol Hormonas tiroideas Simpaticomiméticos 14

15 Contraindicaciones y precauciones: Deberían ser usadas con precaución cuando la función hepática o renal están alteradas. 50 Eficacia en reducir la Hemoglobina Glicosilada: Repaglinida disminuye entre un 0,1-2,1% de la HbA1c frente a placebo, mientras que nateglinida lo hace entre un 0,2 y un 0,6%. En comparación con metformina, repaglinida consigue una disminución similar, pero con un aumento de peso mucho mayor (hasta 3 kg en tres meses) 19 B- INSULINAS: La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos (5,8 kd) sintetizado preferentemente por las células β del páncreas. Desde que hace más de 80 años se aislara la molécula de insulina hasta la actualidad, se han desarrollado numerosos y diversos tipos con diferente origen y duración de acción. Hasta hace pocos años, la insulina utilizada clínicamente procedía de la extracción de páncreas bovinos y porcinos. Muchas de las insulinas existentes en el mercado actual se obtienen en su por tecnología de ADN recombinante y generalmente a una concentración de 100 UI/ml diferenciándose entre ellas en el perfil farmacocinético que presentan. Por otro lado, se han desarrollado los denominados análogos de insulina humana, con el objetivo de mejorar las características farmacocinéticas de las insulinas convencionales y superar las limitaciones que éstas presentaban en algunos pacientes para mantener un control glucémico adecuado: la hiperglucemia postprandial (por comienzo de acción lento en el caso de la insulina soluble o regular de acción corta), o la hipoglucemia nocturna (debido a los picos de acción en el caso de insulina intermedia o NPH). 59 La clasificación de las insulinas las veremos mas adelante. (Tabla I) Farmacodinamia: Para no caer en redundancias, remitirse a la Fisiología y fisiopatogénia de la enfermedad. Farmacocinética: Tipos y formas de insulina La insulina se caracteriza por actuar rápidamente y durante un espacio de tiempo corto. Su semivida de eliminación plasmática es de 2-5 min, aunque la acción biológica se prolonga mucho más tiempo. El jugo gástrico hidroliza la cadena polipeptídica de la insulina, por lo que es necesario administrarla por vía parenteral. Se prepara en solución cristalina que puede ser inyectada por cualquier vía, incluida la IV. Para retrasar su absorción y prolongar su acción se han utilizado diversas técnicas: a) adicionar cantidades equimolares de protamina, lo que origina la insulina NPH; b) obtener cristales de insulina y cinc de diverso tamaño, dependiendo la velocidad de absorción del tamaño de los cristales: insulinas ultralente, y c) combinar fracciones diversas de insulina regular y retardada, con el fin de que el comienzo sea rápido y la duración prolongada: insulinas bifásicas. Todas estas modificaciones originan preparados en suspensión que no se pueden administrar por vía IV

16 Tabla I: Clasificación y vidas medias de insulinas. TIPO INICIO DE ACCION (h) EFECTO MÁXIMO (h) DURACION DE ACCION (h) RAPIDA Regular, normal o soluble 0, Aspartica 0,15-0, LisPro 0,25 0,5-1,2 2-5 INTERMEDIA NPH ó Isofánica 1-1, LisPro protamina MEZCLAS Regular/NPH , RAPIDA/INT Aspart/aspart protamina 0,15-0, ERMEDIAS Lispro/lispro protamina ,25 0,5-1,2 2-5 Lispro/lispro protamina 50-0,25 0,5-1, PROLONGA Glargina DA Determir , 59 Perfiles aproximados de concentraciones plasmáticas de la insulina y sus análogos. Adaptado de Butlleti Groc Vol 19 nº Insulinas de acción rápida Insulina Humana o Regular Tiene como inconveniente que presenta una absorción demasiado lenta desde el lugar de administración, lo que retrasa su inicio de acción a los minutos y obliga a administrarla minutos antes de las comidas. El efecto máximo se consigue a las 1-3 horas y la duración es de 5-8 horas, lo que aumenta el riesgo de hipoglucemias postprandiales Análogos de insulina de acción rápida En la actualidad existen comercializados tres análogos de insulina de acción rápida. La insulina aspart se diferencia de la insulina humana regular en que tiene el doble de velocidad de absorción (inicio a los 5-15 minutos), alcanza un pico de concentración dos veces mayor y más rápido ( minutos), con una duración de acción más breve (2-4 horas). La insulina lispro tiene intercambiada la secuencia de aminoácidos prolina-lisina de las posiciones 28 y 29 de la cadena B a lys-pro. Esto le confiere unas características farmacocinéticas similares a las de insulina aspart. La insulina glulisina es el último análogo de insulina rápida, con comercialización prevista en el año Tiene características farmacocinéticas similares a los otros dos anteriores y se diferencia estructuralmente de la insulina humana en dos posiciones de la cadena B. Las características farmacocinéticas de los análogos de insulina permiten su administración inmediatamente antes de las comidas (5-10 minutos). Es importante asegurarse que el paciente entiende esta información. 16

17 No se dispone de datos suficientes acerca del uso de estos análogos en niños menores de 6 años, ancianos, embarazadas ni en lactancia. No existen estudios de seguridad a largo plazo, sugiriéndose por el momento una respuesta cautelosa frente a la promoción enérgica de los análogos de insulina. 59 Insulinas de acción intermedia y prolongada Insulina Isofánica ó NPH Con el fin de retrasar la absorción de la insulina humana y prolongar su acción, se han utilizado diversas técnicas. La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) es insulina humana con cantidades equimolares de protamina, lo que provoca que su comienzo de acción se retrase 1-2 horas desde su administración. Insulina Lispro-Protamina Es una formulación de insulina lispro protamínica, a la que se suele denominar NPL dado que tanto su farmacocinética como su farmacodinamia es comparable a la de la insulina NPH. Análogos de insulina de acción prolongada La insulina glargina (IG) es un análogo de insulina de larga duración que puede ser utilizado en DM tipo 1 y tipo 2. Tiene un perfil farmacocinético más estable que la insulina NPH y puede administrarse una dosis única diaria. Los resultados de los ensayos realizados en comparación con la NPH muestran que la eficacia de la IG es similar a la insulina NPH en el control de la glucosa plasmática. Su perfil de seguridad parece semejante al de la NPH. En los ensayos clínicos disponibles se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de administración con IG. Los resultados comparativos son variables en cuanto a la incidencia global de hipoglucemia, pero la mayoría de los ensayos coinciden en demostrar una menor frecuencia de episodios nocturnos con IG respecto a la NPH. Como inconveniente, dado su ph ácido, no puede ser mezclada con otras insulinas, pues precipitaría, por lo que se necesitan un mayor número de inyecciones. La IG puede ser de utilidad en pacientes seleccionados que requieran insulina de acción intermedia más de una vez al día y no alcanzan un control glucémico adecuado y/o presentan frecuentes episodios de hipoglucemia sintomática, especialmente nocturna. La insulina detemir (ID) es un análogo de acción lenta que presenta gran afinidad por la albúmina tisular subcutánea y plasmática, lo que condiciona una lenta absorción y una acción prolongada. No se dispone de estudios de eficacia comparativos con IG. De los estudios comparativos disponibles frente a insulina NPH puede deducirse una eficacia comparable en el tratamiento de la DM tipo 1 en cuanto al control global de la glucemia excepto en uno de ellos, en el que los valores de HbA1c al finalizar el estudio fueron significativamente inferiores en el grupo tratado con ID (7,88% vs 8,11%, p<0,001). En DM tipo 2 las evidencias disponibles son más limitadas y tampoco permiten establecer ventajas frente al tratamiento con insulina NPH. En comparación con IG tiene menor duración de acción. Su perfil de efectos adversos es similar al de la insulina NPH, excepto en que la ID produce menor incremento de peso, aunque las diferencias son de escasa relevancia clínica. También parece producir menor riesgo de hipoglcemia nocturna. Las reacciones en el punto de inyección parecen más frecuentes con ID. 59 Formulaciones premezcladas Se componen de mezclas en proporciones fijas de insulina de acción rápida y de acción intermedia. Son usadas en la terapia insulínica convencional, actuando tanto como insulinas basales como preprandiales. El inicio de acción de las mezclas de análogos es más rápido que con la insulina regular. Se suelen administrar antes del desayuno y la cena. Frecuentemente los pacientes tratados con este tipo de insulinas requieren un aporte dietético a media mañana, ya que es cuando coincide el efecto de ambos tipos de insulinas y pueden aparecer hipoglucemias. Las mezclas prefijadas tienen el inconveniente de su limitada flexibilidad: dosis que son idóneas habitualmente, pueden ser incorrectas por cambios puntuales en las actividades o comidas habituales. Los análogos no deben mezclarse con insulina NPH ya que la interacción entre las mismas afecta a las propiedades farmacocinéticas. Por ello, las mezclas de análogos contienen el análogo en sí, junto con una fracción protamínica del mismo

18 Insulina inhalada (retirada) La insulina inhalada se comercializó en 2006 en Gran Bretaña y en España en junio de 2007 y el laboratorio fabricante decidió suspender su comercialización pocos meses después, alegando razones de tipo comercial. Posteriormente el laboratorio ha notificado la aparición de un aumento de casos de cáncer de pulmón en los ensayos clínicos, aunque considera que son pocos casos para determinar si están relacionados con la insulina inhalada ya que todos los pacientes tenían historial previo de consumo de tabaco. 28 Reacciones Adversas: El efecto adverso más común e importante es la hipoglucemia. Se manifiesta inicialmente por palpitaciones, temblor, ansiedad, sudoración y parestesias, producto de la secreción de hormonas contrarreguladoras (glucagón, somatotrofina, catecolaminas y cortisol). Más serios son los síntomas ocasionados por la caída de la glucemia a nivel del SNC como sensación de calor, dificultad de concentración, mareos, visión borrosa y pérdida del conocimiento. Las hipoglucemias nocturnas pueden pasar inadvertidas, sin embargo ocasionan hipoerglucemias matinales de rebote que llevan a falsas interpretaciones de mal control metabólico del paciente. Esto se denomina efecto Somogyi. Puede haber reacciones alérgicas, menos frecuentes actualmente debido al uso de insulinas purificadas y/o insulinas humanas, aunque pueden producirse por los componentes utilizados para estabilizar la fórmula, como el zinc, fenol, etc. Son mediadas por IgE y pueden ser locales (eritema, induración y prurito) o mas raramente sistémicas (edema angioneurótico, anafilaxia o urticaria generalizada) La lipodistrofia puede aparecer con el uso crónico, y adoptar una forma atrófica o hipertrófica. Pueden producirse edemas por la aplicación de insulina y trastornos en la acomodación por cambios en el cristalino. 47 Interacciones: El alcohol puede aumentar el efecto hipoglucemiante de la insulina debido a que inhibe la glucogenogéneis hepática. Adrenalina, furosemida y diuréticos tiazídicos son hiperglucemiantes, por lo que aumentan los requerimientos de insulina. Cloranfenicol, tetraciclinas y salicilatos aumentan la duración de los niveles séricos de insulina, pudiendo provocar hipoglucemias. Los IMAO y los anabólicos potencian efectos hipoglucémicos. Los beta bloqueantes pueden enmascarar las hipoglucemias e impedir la respuesta a las mismas. Las hormonas de actividad opuesta a la insulina son: glucocorticoides, hormona de crecimiento, adrenalina, estrógenos, progesterona y glucagón. 47 Contraindicaciones y precauciones: Los preparados en suspensión no deben administrarse por vía endovenosa. 47 Datos de eficacia: Los análogos de insulina de acción rápida no presentan diferencias significativas respecto a la insulina regular en el control glucémico o la incidencia de hipoglucemias totales en DM tipo 2. Los análogos de acción prolongada proporcionan un control glucémico similar a la NPH, aunque con menor incidencia de hipoglucemias nocturnas en DM 1 y en DM 2 (sólo glargina). 59 C- NUEVOS HIPOGLUCEMIANTES RELACIONADOS CON INCRETINAS Hace más de cuatro décadas, McIntyre y sus colegas informaron que la administración oral de glucosa produce una mayor liberación de insulina en comparación con la administración por vía intravenosa. Esto es producido debido a dos hormonas: GLP-1 (Glucagón-like peptide 1) y el GIP (Glucose-dependent insulinotropic polipeptide) que se liberan de la parte superior e inferior del intestino que aumentan la secreción de insulina dependiente de glucosa. Estas hormonas se denominan incretinas y estimulan la secreción de insulina. Es el llamado efecto incretinas El GIP tiene poco efecto sobre el aumento de la secreción de insulina en DM tipo 2, mientras que el GLP-1 aumenta significativamente la secreción de insulina dependiente de glucosa. En 18

19 consecuencia, GLP-1 se ha convertido en una meta atractiva para el desarrollo terapéutico en DM tipo 2. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón, retarda el vaciamiento gástrico y disminuye el apetito. Por lo tanto, el compuesto podría tener propiedades únicas para reducir la glucosa postprandial y también para inducir la pérdida de peso. 54 En desventaja, el GLP-1 es rápidamente inactivada por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), en 1 a 2 minutos; por lo tanto, GLP-1 debe ser infundido continuamente para tener beneficios terapéuticos. 54 Existen dos enfoques para incrementar el efecto del sistema incretina: Fármacos análogos del receptor de GLP-1: exenatida y liraglutida (este último en fase III de su desarrollo, no comercializado), que interactúan con el receptor del GLP-1 y son resistentes a la degradación por la DPP4. Estos fármacos requieren administración parenteral. 28 Inhibidores de la DPP4: sitagliptina y vildagliptina; que se administran por vía oral. Estos fármacos, al aumentar el efecto del sistema incretina, producen un aumento de la secreción de insulina y reducen los niveles de glucagón (con un comportamiento glucosa dependiente), con el consiguiente descenso de la glucemia, por lo que «per se» no producen hipoglucemias. 28 Exenatide: Se ha comparado frente a placebo en terapia añadida a metformina, sulfonilurea o la combinación cuando no se alcanzaba el control glucémico con estos fármacos a dosis máximas. La variable principal de eficacia empleada en los estudios fue la reducción en los niveles de HbA1c con respecto a los valores basales, y exenatida fue significativamente más eficaz que placebo (modesta reducción de HbA1c). No existen comparaciones directas frente a antidiabéticos orales (ADO). También se ha comparado la eficacia de exenatida frente a insulina glargina y aspartica en dos estudios en los que exenatida mostró una eficacia no inferior en cuanto a la reducción de la HbA1c. La indicación aprobada es en el tratamiento de la DM2 en combinación con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no han alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales. En ensayos a corto plazo (30 semanas) las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas (40-50%), vómitos y diarrea. La incidencia de hipoglucemias es alta en pacientes en tratamiento concomitante con sulfonilureas por lo que se recomienda considerar reducir la dosis de estos fármacos para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los análogos del GLP-1 producen ligera pérdida de peso (frente a placebo e insulina). Recientemente se han notificado casos de pancreatitis aguda relacionados con la utilización de exenatida en estudios de postcomercialización. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y persistente, acompañado de náuseas y vómitos. 19 Se requieren ensayos adicionales con variables de morbimortalidad y seguridad a largo plazo para establecer el papel de estos análogos en la DM2. Algunos autores establecen que exenatida se puede considerar una alternativa a la insulina u otra terapia de tercera línea en pacientes obesos que no han alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas de ADO. Sin embargo, se debe considerar que la exenatida no ha mostrado más eficacia que insulina y sí más efectos adversos, ya que no hay que olvidar la amplia experiencia de utilización de insulina a diferencia de exenatida, no conociéndose los efectos del tratamiento con ésta a largo plazo sobre las complicaciones de la DM2 y mortalidad. La evidencia en pacientes con IMC < 25 Kg/m2 es limitada. No hay comparaciones directas de exenatida con ningún ADO y no está autorizada su utilización con glitazonas. El tratamiento debe ser iniciado con una dosis de 5 µg de exenatida administrada dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis puede luego aumentarse a 10 µg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. Puede ser administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más). No debe ser administrado después de la comida. Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo. 19

20 Inhibidores de la DPP4: Dentro de la evidencia de estas drogas existe una revisión de Cochrane 61 donde se incluyeron 25 estudios, con un total de personas; la mayoría de ellos duraron entre 24 y 52 semanas. En comparación con el placebo, el tratamiento con sitagliptina ó vildagliptina mejora el control metabólico, con una reducción de HbA1c de aproximadamente el 0,7% y 0,6%, respectivamente. Los datos sobre las comparaciones con otras drogas fueron limitados, pero indican que no mejora el control metabólico con los inhibidores de DPP-4 en contraste con otros agentes hipoglucemiantes. 61 Hasta el momento, no hay datos publicados sobre parámetros como la mortalidad, las complicaciones de la diabetes, los costes de tratamiento relacionados con la salud y la calidad de vida respecto a estos compuestos. En general, sitagliptina y vildagliptina fueron bien toleradas y no se informaron hipoglucemias graves; ni se observó aumento de peso. (U) Sin embargo sitagliptina aumentó significativamente las infecciones, principalmente del tracto respiratorio (nasofaringitis) y del tracto urinario, pero no alcanzaron una significación estadística con vildagliptina. También se observaron dolor abdominal y cefaleas. 52, 62 No hay datos de su uso en pacientes con IC clase funcional III-IV, por lo que no se recomienda su uso en estos casos. Dado que la DPP4 es una proteína de la membrana celular que se encuentra en muchos tejidos, incluidos los linfocitos, los nuevos inhibidores pueden influir en la función inmunológica por lo que son necesarios datos adicionales a largo plazo sobre la seguridad de estos fármacos. 52, 61, 62 Ha habido informes post-comercialización de anafilaxia, angioedema, erupción cutánea, urticaria y exfoliación de la piel, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, con sitagliptina. Estas reacciones se produjeron dentro de los 3 meses de iniciado el tratamiento, y algunos de los informes fueron después de la primera dosis. Aunque aun no se ha establecido una relación de causalidad, se debe estar atento ante cualquier reacción de hipersensibilidad. 62 Las indicaciones aprobadas por el momento son en combinación con otros hipoglucemiantes como metformina, SU o glitazonas; o en triple terapia con metfromina y SU. La dosis recomendada de sitagliptina es de 100 mg una vez al día, con o sin las comidas. Cuando se combinan sitagliptina con una sulfonilurea, puede ser necesario reducir la dosis de la sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia. Debe reducirse la dosis en insuficiencia renal moderada a grave ya que sitagliptina es eliminada principalmente por el riñón

21 BIBLIOGRAFÍA: 1- Davis, S Insulin, oral hypoglycemic agents and the pharmacology of the endocrine pancreas. En Hardman, JG, Limbird, LE, Goodman Gilman,A. Editors. Goodman and Gilman s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 th. Ed. New Yoerk: McGraw-Hill; Malgor-Valsecia. Temas de Farmacologia. Vol 2 Seccion IV. Cap 25. FARMACOLOGÍA DE LA DIABETES I.INSULINAS II.HIPOGLUCEMIANTES ORALES. Acceso marzo 09 Link: 3- Blanco, S. Diabetes Mellitus Tipo 2. Boletín Proaps Remediar Año 2 num.9 [en línea] en: publicaciones - boletines (acceso febrero/09) 4- Pereira M A, Kartashov A I, Ebbeling C B, Van Horn L, Slattery M L, Jacobs Jr D R, Ludwig D S. Fast-food habits, weight gain, and insulin resistance (the CARDIA study): 15-year prospective analysis. Lancet : Ref. SIETES Bjørnar Allgot, Delice Gan, Hilary King, Pierre Lefèbvre, Jean-Claude Mbanya, Martin Silink, Linda Siminerio, Rhys Williams, Paul Zimmet. Diabetes Atlas. Federación Internacional de Diabetes. 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DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 1, JANUARY (ingreso Febrero 09) 18- Stumvoll, M; Goldstein, B, van Haeften, T. Type 2 diabetes pathogenesis and therapy Lancet; 365: Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2 GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SNS MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO. Edición: 1.ª, julio (Feb/09) 20- Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, Rami T, Brancati FL, Powe NR, et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2004; 141(6): (free full text - Ingreso Marzo/09) 21- The DCCT/EDIC Research Group: Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med : Stratton IM, Adler AI, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. 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22 31- Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348(5): American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care :S15-S UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352: NICE. Clinical Guideline. Management of type 2 diabetes: Management of blood glucose. London: National Institute for Clinical Excellence; IDF Clinical Guidelines Task Force. Guía global para la DM 2. Bruselas: Federación Internacional de Diabetes; NICE. Clinical Guideline. Management of type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. London: National Institute for Clinical Excellence; Mayo Anderson JW, Randles KM, Kendall CWC, Jenkins DJA. Carbohydrate and Fiber Recommendations for Individuals with Diabetes: A Quantitative Assessment and Meta-Analysis of the Evidence. J Am Coll Nutr. 2004;23(1): Norris SL, Zhang X, Avenell A, Gregg E, Brown TJ, Schmid CH, et al. Long-term non-pharmacologic weight loss interventions for adults with type 2 diabetes. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD Nield L, Moore H, Hooper L, Cruickshank J, Vyas A, Whittaker V, et al. Dietary advice for treatment of type 2 diabetes mellitus in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD Koppes LL, Dekker JM, Hendriks HF, Bouter LM, Heine RJ. Meta-analysis of the relationship between alcohol consumption and coronary heart disease and mortality in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2006;49 (4): Church TS, Cheng YJ, Earnest CP, Barlow CE, Gibbons LW, Priest EL, et al. Exercise capacity and body composition as predictors of mortality among men with diabetes. Diabetes Care. 2004;27(1): Tanasescu M, Leitzmann MF, Rimm EB, Hu FB. Physical activity in relation to cardiovascular disease and total mortality among men with type 2 diabetes. Circulation. 2003;107(19): Hu FB, Stampfer MJ, Solomon C, Liu S, Colditz GA, Speizer FE, et al. Physical activity and risk for cardiovascular events in diabetic women. Ann Intern Med. 2001;134(2): Wei M, Gibbons LW, Kampert JB, Nichaman MZ, Blair SN. Low cardiorespiratory fitness and physical inactivity as predictors of mortality in men with type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2000;132(8): Norris SL, Zhang X, Avenell A, Gregg E, Schmid CH, Lau J. Long-term non-pharmacological weight loss interventions for adults with prediabetes. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD Krentz AJ Adverse effects of new treatments for diabetes: part 2. Adv Drug React Bull : Ref SIETES COMRA. Formulario Terapéutico Nacional ª edición. Editorial COMRA 48- Allan S. Brett, MD CMAJ 2006 Jan 17. Las sulfonilureas aumentan la mortalidad? Publicado en Journal Watch feb Niemi M, Backman J T, Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen P J, Kivistö K T. Effects of fluconazole and fluvoxamine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride Clin Pharmacol Ther 69: Ref. SIETES Anónimo. Interactions médicamenteuses. Compredre et décider. La Rev. Prescrire. Suplémmetau nº 270, mars Tanner JH. US consumer group asks FDA to ban drug for diabetes. BMJ 2008; 337:1071. ID SIETES. (Ingreso Febrero/09) 52- N- Bouletí Groc. Glitazonas en la diabetes de tipo 2: una relación beneficio-riesgo desfavorable? Vol 20, nº 4. Julio- Septiembre Hannele Yki-Järvinen, M.D., F.R.C.P. Tiazolidinediones. NEJM : Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11º Edicion. Editorial McGraw-Hill. Cap 60. Año (Edicion en ingles) 55- Anonimo. Pioglitazone, rosiglitazone, and rosiglitazone+metformin. Prescrire Internacional 2005; 14 (78) de Rev. Prescrire 2005; 25 (260): Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlleti Groc 2001; vol 14 (2): Koro CE, Fu Q, Stender M. An assessment of the effect of thiazolidinedione exposure on the risk of myocardial infarction in type 2 diabetic patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008, 17(10): Link abstract: 58- Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ Jan 6;180(1):32-9. Epub 2008 Dec 10. (Review) PMID: (ingreso Feb/09) 59- Almodóvar Mª J, Alonso MA, Álvarez J, Arroyo J, Aylón R, Gangoso A, Martínez H, Mateo C, Morera T, Pérez A,Ruiz J, Saiz LC, Sevillano Mª L, Siguín R. ACTUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO DE LA DIABETES. Salud Madrid. Vol. 14 Núm. 2 Año Servicio Madrileño de Salud - COMUNIDAD DE MADRID Disponible en la intranet 60- Fundación instituto Catalá de farmacología. Butlleti Groc. Análogos de la insulina. Vol 19 nº Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL. Dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4) los inhibidores de la diabetes mellitus tipo 2. Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2008, Número 2. Art. No.: CD DOI: / CD pub Rational Assessmemt of Drugs and Research RADAR. Sitagliptin (Januvia) for type 2 diabetes mellitus. Agosto

23 Resúmenes de artículos Efectos del control intensivo de la glucosa sanguínea con sulfonilureas o insulina comparado con el tratamiento convencional en el riesgo de complicaciones de la diabetes tipo 2. (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet ; 352: Fundamentos del estudio: Mejorar el control de la glucemia en sangre disminuye la progresión de la enfermedad microvascular del diabético, pero no se conoce su efecto sobre las complicaciones macrovasculares. Existía preocupación acerca de que las sulfonilureas pueden aumentar la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y que las concentraciones altas de insulina pueden aumentar la formación de placas de ateroma. Se compararon en un ensayo clínico controlado aleatorizado los efectos del control intensivo de la glucemia con sulfonilurea o insulina con el tratamiento convencional sobre el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 Métodos: se incluyeron 3867 pacientes con reciente diagnóstico de diabetes tipo 2, edad media de 54 años (rango de años), que luego de 3 meses de tratamiento con dieta permanecieron con un promedio de dos glucemias de ayuno de 6,1-15,0 mmol/l, fueron asignados en forma aleatoria a tratamiento intensivo con una sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, o glipizida) o con insulina, o el tratamiento convencional con dieta. El objetivo en el grupo con tratamiento intensivo fue una glucemia en ayunas menor de 6 mmol/l. En el grupo convencional, el objetivo fue la mejor glucemia en ayunas factible con la dieta sola; las drogas se agregaron sólo si había síntomas de hiperglucemia o si había una glucemia en ayunas mayor de 15 mmol/l. Los tres objetivos evaluados entre el tratamiento convencional e intensivo: fueron eventos relacionados con diabetes (muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación [de por lo menos de un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata); la muerte relacionada con diabetes (muerte por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, insuficiencia renal, hiperglucemia o hipoglucemia, y muerte súbita); y mortalidad por todas las causas. Se analizaron estos objetivos y las variables clínicas subrogadas. Todos los datos se analizaron por intención de tratar y la frecuencia de hipoglucemia fue analizada de acuerdo al tratamiento recibido. Resultados: luego de 10 años la hemoglobina glicosilada (HbA1c) fue de 7,0% ( ) en el grupo con tratamiento intensivo comparado con 7,9% ( ) en el grupo con tratamiento convencional. No hubo diferencias en la HbA1c entre los tratamientos en el grupo intensivo. En el objetivo de cualquier evento relacionado con diabetes hubo una reducción del 12% para el grupo intensivo (IC 95% 1-21, p=0.029); un 10% más bajo (IC 95% -11 a 27, p = 0.34) para mortalidad relacionada con diabetes; y 6% mas bajo (IC 95% -10 a 20, p = 0.44) para la mortalidad por todas las causas. El principal beneficio de los eventos relacionados con diabetes fue observado en la disminución del riesgo de la patología microvascular (incluyendo la necesidad de fotocoagulación), se observó una reducción del riesgo del 25% (IC 95% 7-40, p = ). No hubo diferencias para cualquiera de los tres objetivos entre los tres regímenes de tratamientos intensivos (clorpropamida, glibenclamida, e insulina). Los pacientes en el grupo intensivo tuvieron más episodios de hipoglucemia que los del grupo con tratamiento convencional en ambos tipos de análisis (p<0.0001). La frecuencia de episodios de hipoglucemia mayor por año fue 0,7% con el tratamiento convencional, 1,0% con clorpropamida, 1,4% con glibenclamida, y 1,8% con insulina. El aumento de peso fue significativamente más alto en el grupo intensivo (aumento 2,9 kg) que en el grupo (p<0.001 convencional), los pacientes asignados a insulina tuvieron mayor aumento de peso (4,0 kg) comparativamente con clorpropamida (2,6 kg) o glibenclamida (1,7 kg). Interpretación: el control Intensivo de la glucemia con sulfonilureas o insulina disminuye significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares, pero no de enfermedad macrovascular, en pacientes con diabetes tipo

24 Efecto del control intensivo de la glucosa sanguínea con metformina en las complicaciones en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso. (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet ; 352: Fundamentos del estudio: en pacientes con diabetes tipo 2, el control intensivo de la glucosa con el tratamiento con insulina o sulfonilureas disminuye la progresión de la enfermedad microvascular y puede reducir también el riesgo de infartos de miocardio. Este estudio investigó si el control intensivo de la glucosa con metformina tiene alguna ventaja o desventaja específica. Métodos: de 4075 pacientes alistados a UKPDS en 15 centros, 1704 con sobrepeso (>20 % del peso ideal) con diagnóstico reciente de diabetes tipo 2, edad media de 53 años, tenían una glucemia en ayunas elevada (6,1-15,0 mmol/l) y no presentaban síntomas de hiperglucemia, éstos fueron incluidos después de 3 meses de dieta. Un grupo de 753 pacientes fueron ingresaron a un ensayo controlado, aleatorizado, con una duración media de 10,7 años. Un grupo tratado (n = 411) sólo con dieta, fue comparado con otro grupo que recibió metformina para mantener una glucemia en ayunas de menor de 6 mmol/l (n = 342). En un análisis secundario se compararon los 342 pacientes que recibieron metformina con 951 pacientes con sobrepeso a quienes se les asignó clorpropamida (n =265), glibenclamida (n = 277) o insulina (n = 409) hasta obtener una glucemia en ayunas menor de 6 mmol/l. Los resultados principales fueron medidos así: variables relacionadas con diabetes (muerte súbita, la muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación [de por lo menos de un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requiera fotocoagulación, ceguera o extracción de la catarata), muerte relacionada con diabetes y mortalidad por todas las causas. En el ensayo clínico aleatorizado suplementario hubo un total de 537pacientes con y sin sobrepeso, con una edad media de 59 años, que ya estaban con dosis máximas de sulfonilureas, pero aún así tenían una glucemia en ayunas de (6.1 a 15mmol/L), fueron asignados un grupo a continuar sólo con sulfonilureas (n =269) y al otro se le agregó metformina (n = 268). Resultados: la HbA1c media fue 7,4% en el grupo de metformina comparada con 8,0% en el grupo convencional. Los pacientes asignados a recibir metformina, comparados con el grupo convencional, tuvieron una reducción del riesgo de 32% (IC 95% 13-47, p = 0.002) para cualquier evento relacionado con diabetes, una reducción del riesgo del 42% respecto a la mortalidad relacionada con diabetes (IC 95% 9-63, p = 0.017), y una reducción del 36% para la mortalidad por todas las causas (IC 95% 9-55, p = 0.011). En el grupo de pacientes asignados a control intensivo de la glucemia la metformina demostró mayor efecto que clorpropamida, glibenclamida, o insulina para cualquier evento relacionado con diabetes (p = ), mortalidad por todas las causas (p = 0.021), y accidente cerebrovascular (p = 0.032). Adición temprana de metformina en los pacientes tratados con sulfonilureas estuvo asociado con un aumento del 96% riesgo de muertes relacionada con diabetes (96% (p = 0.039) comparado con sulfonilurea solo y con un aumento de 60% (p = 0.041) del riesgo de muerte por todas las causas. Un análisis combinado de los principales estudios suplementarios demostró que los pacientes asignados a metformina tuvieron menos eventos relacionados con diabetes (reducción del riesgo 19%, p = 0.033). Una evaluación epidemiológica de la posible asociación de la mortalidad relacionada con diabetes en el grupo con metformina en el total de los 4416 pacientes no demostró un riesgo aumentado para este punto en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado de sulfonilurea y metformina (reducción del riesgo 5% [-33 a 32], p = 0.78). Interpretación: debido a que el control intensivo de la glucemia con metformina parece disminuir el riesgo de las variables clínicas relacionadas con diabetes en pacientes con sobrepeso y se encuentra asociado con menor aumento de peso e hipoglucemias respecto a las sulfonilureas, éste podría ser el tratamiento farmacológico de primera elección en estos pacientes. 24

25 UKPDS and the legacy effect. Chalmers J, Cooper ME.. N Engl J Med 2008;359: SIETES: ID Free full text: Se comentan los estudios de Holman et al (UKPDS 80) y Holman et al (UKPDS 81), de seguimiento a largo plazo de los resultados del ensayo UKPDS sobre historia natural de la diabetes de tipo 2 y su tratamiento. En el primero, el UKPDS 80, se confirma el llamado efecto legado asociado al control intensivo de la glucemia, mucho tiempo después de que cesara la intervención aleatorizada. Los resultados son paralelos a los del DCCT/EDIC Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications) en pacientes con diabetes de tipo 1. En el segundo, el UKPDS 81, se describe una conclusión opuesta relativa al control intensivo de la presión arterial, con el que no se observa este efecto legado: para obtener un efecto preventivo se debe proseguir con la normalización de la cifra de presión arterial. En el ensayo UKPDS original, en el que participaron pacientes con diabetes de tipo 2 de diagnóstico reciente, pacientes fueron aleatorizados a recibir bien tratamiento convencional (dieta sola) o bien tratamiento intensivo con una sulfonilurea o con insulina (o metformina para los que presentaban obesidad), mientras que pacientes que también presentaban hipertensión arterial fueron aleatorizados a tratamientos más o menos rigurosos de la presión arterial. Tras el período de seguimiento propio del ensayo, los pacientes volvieron a ser tratados en forma "habitual" sin que se intentara mantener la intervención aleatorizada [aunque probablemente se mantuvo en una proporción de los participantes]. Fueron visitados a intervalos de 5 años en los centros del UKPDS. La duración mediana del período de seguimiento fue de 17 años, con casi 9 años de seguimiento posterior al ensayo. Un año después de que se detuvieran las intervenciones aleatorizadas, los niveles de hemoglobina glicosilada ya no mostraron diferencias entre los grupos. Las diferencias en las cifras de presión arterial se borraron al cabo de dos años. En los grupos aleatorizados a sulfonilurea o insulina las reducciones relativas del riesgo de cualquier tipo de complicación de la diabetes persistían al cabo de 10 años (9%, p=0,04 para todas, 24% y p=0,001 para las microvasculares). Además, se apreciaron diferencias posteriores al ensayo en mortalidad por diabetes (17%, p=0,01), infarto de miocardio (IAM) (15%, p=0,01) y mortalidad por todas las causas (13%, p=0,007). En el grupo de pacientes con sobrepeso tratados con metformina las reducciones ya observadas persistieron: 21% (p=0,01) para cualquier complicación de diabetes, 33% (p=0,005) para IAM y 27% (p=0,002) para muerte por cualquier causa, pero la ausencia de efecto sobre complicaciones microvasculares ya observada durante el ensayo persistió. Por el contrario, a diferencia de lo que ocurrió durante el ensayo propiamente dicho, tras las intervenciones aleatorizadas no se registró efecto beneficioso a largo plazo de la reducción de la presión arterial. Según los autores, es tentador concluir que dado que los efectos observados en diabetes de tipo 2 en el UKPDS son similares a los observados en diabetes de tipo 1 en el DCCT/EDIC, los mecanismos básicos son similares. No obstante, estos mecanismos no se conocen con detalle. Es posible que la mayor protección del riñón constituya un factor importante que en último término se manifiesta en una protección ulterior sobre el desarrollo de enfermedad cardiovascular asociada a diabetes. Los resultados de otros ensayos, como el ADVANCE o el Steno 2, confirmarían esta hipótesis. Los resultados del ensayo ADVANCE son similares a los del UKPDS. En ambos ensayos se aplicaron pautas de tratamiento hipoglucemiante pragmáticas con sulfonilurea, intensificadas con el tiempo. Los resultados de ambos ensayos indican que un control más estrecho de la glucemia previene las complicaciones microvasculares, pero no las macrovasculares. En ninguno de estos ensayos se apreció un aumento de la mortalidad asociado al tratamiento intensivo, resultado que sí se observó en el ensayo ACCORD. Sin embargo, los tres ensayos coinciden en indicar que un buen control de la glucemia no reduce las complicaciones macrovasculares a corto plazo. Por otra parte, no se sabe exactamente por qué razón la metformina previene las complicaciones macrovasculares pero no las microvasculares en pacientes con diabetes y sobrepeso u obesidad. Los autores indican que este resultado podría explicarse por azar, y añaden que los niveles de creatinina fueron un 15% más altos en el grupo aleatorizado a metformina, comparado con el que recibió tratamiento convencional. 25

26 En cuanto a la falta de efecto a largo plazo de un control riguroso de la presión arterial, es preciso indicar que en el grupo que recibió tratamiento antihipertensivo más intensivo los niveles de hemoglobina glicosilada fueron un 0,8% más altos que en el grupo control, no sólo en el UKPDS, sino también en el ADVANCE. Editorial Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications. A systematic review. Selvin E, Bolen S, Yeh H-C, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, Feldman L, Vassy J, Wilson R, Bass EB, Brancati FL. Arch Intern Med 2008;168: SIETES ID ANTECEDENTES: Actualmente se dispone de una amplia variedad de fármacos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. No obstante, no se conocen bien los efectos cardiovasculares comparativos a largo plazo de estos fármacos. El objetivo de este estudio fue examinar de manera sistemática las publicaciones en revistas con revisión por pares sobre riesgo cardiovascular asociado a antidiabéticos orales (sulfonilureas de segunda generación, biguanidas, tiazolidindionas y meglitimidas) en el tratamiento de pacientes adultos con diabetes de tipo 2. MÉTODOS: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y el Registro Central Cochrane de Ensayos Clínicos desde su fundación en enero de Se identificaron 40 publicaciones de ensayos clínicos que daban información sobre morbimortalidad cardiovascular [principalmente infarto de miocardio (IAM) e ictus (AVC)]. Con protocolos estandarizados, dos revisores resumieron los resultados de cada artículo. En primer lugar los ensayos fueron descritos de manera cualitativa. Para las comparaciones con cuatro o más ensayos independientes, los resultados fueron agrupados de manera cuantitativa mediante el método de Mantel y Haenszel. Los resultados se presentan como valores de OR y sus intervalos de confianza al 95%. RESULTADOS: En comparación con cualquier otro antidiabético oral o con placebo, el tratamiento con clorhidrato de metformina se asoció a una disminución de la mortalidad cardiovascular [OR conjunto=0,74 (IC95%, 0,62-0,89)]. Los resultados relativos a la morbididad cardiovascular y a la mortalidad por todas las causas fueron parecidos, pero estadísticamente no significativos. No se observaron otras asociaciones significativas de hipoglucemiantes orales con morbididad o mortalidad cardiovascular ni con la mortalidad por todas las causas. Cuando fue comparada con cualquier otro tipo de hipoglucemiante oral o con placebo, la rosiglitazona fue el único antidiabético asociado a un aumento de la morbididad y de la mortalidad cardiovascular, pero esta asociación no fue estadísticamente significativa [OR=1,68 (IC95%, 0,92-3,06)]. CONCLUSIONES: Este metanálisis sugiere que, en comparación con otros hipoglucemiantes orales o con placebo, la metformina fue moderadamente protectora y la rosiglitazona posiblemente perjudicial, pero la falta de poder estadístico impidió sacar conclusiones firmes sobre importantes efectos beneficiosos o perjudiciales asociados a los fármacos antidiabéticos. Inhibidores de la alfaglucosidasa para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GEHM, Van Weel C. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación significativa más reciente: 23 de febrero de 2005 RESUMEN Antecedentes: Los inhibidores de la alfaglucosidasa, tales como la acarbosa o el miglitol, tienen el potencial para mejorar el control de la glucemia en la diabetes mellitus tipo 2. El verdadero valor de estos agentes, especialmente con respecto a la mortalidad y morbilidad relacionadas con la diabetes, nunca se ha investigado en una revisión bibliográfica sistemática y un metanálisis. Objetivos: Evaluar los efectos de los inhibidores de la alfaglucosidasa en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en La Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Current Contents, LILACS, las bases de datos de los ensayos en curso y las listas de referencias de las 26

27 revisiones sobre inhibidores de la alfaglucosidasa, y se estableció contacto con los expertos y fabricantes para identificar ensayos adicionales. Fecha de la búsqueda más reciente: Diciembre 2003 (Current Contents) y abril 2003 (otras bases de datos). Criterios de selección: Ensayos controlados aleatorios de al menos 12 semanas de duración, que compararan la monoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa con otras intervenciones en pacientes con diabetes tipo 2, y que incluyeran al menos uno de los siguientes resultados: mortalidad, morbilidad, calidad de vida, control de la glucemia, lípidos, niveles de insulina, peso corporal, eventos adversos. Recopilación y análisis de datos: Dos revisores leyeron todos los resúmenes, evaluaron la calidad y extrajeron los datos independientemente. Las discrepancias se resolvieron mediante consenso o por la opinión de un tercer revisor. Un estadístico revisó la introducción en la base de datos de todos los datos obtenidos. Se intentó establecer contacto con todos los autores para obtener aclaraciones sobre los datos. Resultados principales: Se incluyeron 41 ensayos (8130 participantes); 30 investigaron la acarbosa; siete, el miglitol; uno, la voglibosa; y tres compararon diferentes inhibidores de la alfaglucosidasa. La duración de los estudios fue de 24 semanas en la mayoría de los casos y sólo dos estudios tuvieron una duración de mucho más de un año. Se encontraron pocos datos acerca de la mortalidad, la morbilidad y la calidad de vida. La acarbosa tuvo un efecto claro sobre el control de la glucemia en comparación con el placebo: hemoglobina glucosilada -0,8% (intervalo de confianza del 95%: - 0,9 a -0,7), glucemia en ayunas -1,1 mmol/l (intervalo de confianza del 95%: -1,4 a -0,9), glucemia postcarga -2,3 mmol/l (intervalo de confianza del 95%: -2,7 a -1,9). El efecto de la acarbosa sobre la hemoglobina glucosilada no fue dependiente de la dosis. Se encontró un efecto de disminución sobre la insulina postcarga y ningún efecto clínicamente relevante sobre los lípidos o el peso corporal. Los efectos adversos fueron principalmente de origen gastrointestinal y dependientes de la dosis. Comparada con la sulfonilurea, la acarbosa redujo los niveles de insulina en ayunas y postcarga en -24,8 pmol/l (intervalo de confianza del 95%: -43,3 a -6,3) y -133,2 pmol/l (intervalo de confianza del 95%: -184,5 a -81,8) respectivamente, y causó más efectos adversos. Conclusiones de los autores: Sigue siendo incierto si los inhibidores de la alfaglucosidasa influyen sobre la mortalidad o la morbilidad en los pacientes con diabetes tipo 2. Por otra parte, tienen un efecto significativo sobre el control de la glucemia y los niveles de insulina, pero ningún efecto estadísticamente significativo sobre los lípidos y el peso corporal. Estos efectos son menos seguros cuando los inhibidores de la alfaglucosidasa se utilizan durante más tiempo. Las dosificaciones de acarbosa superiores a 50 mg tres veces por día no produjeron efectos adicionales sobre la hemoglobina glucosilada, pero causaron más efectos adversos. Comparados con la sulfonilurea, los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen los niveles de insulina en ayunas y postcarga, y tienen un perfil inferior con respecto al control de la glucemia y a los efectos adversos. Análogos de meglitinida para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). Black C, Donnelly P, McIntyre L, Royle PL, Shepherd JP, Thomas S. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación significativa más reciente: 20 de febrero de 2007 Antecedentes: Los análogos de meglitinida son una clase de agentes hipoglucémicos orales que aumentan la secreción de insulina, en particular, durante la fase inicial de la liberación de insulina. Objetivos: El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos de los análogos de meglitinida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Estrategia de búsqueda: Se hicieron búsquedas en varias bases de datos, incluyendo The Cochrane Library, MEDLINE y EMBASE. También se estableció contacto con los fabricantes y se realizaron búsquedas en las bases de datos de ensayos en curso y en los sitios web de la American Diabetes Association (ADA) (Asociación estadounidense de diabetes) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) (Asociación europea para el estudio de la diabetes). Criterios de selección: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios, paralelos o cruzados (crossover), que compararon el tratamiento con análogos de meglitinida con placebo, entre sí, con metformina o en combinación con insulina, durante al menos diez semanas. 27

28 Recopilación y análisis de datos: Dos autores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad de los ensayos. Resultados principales: Se incluyeron 15 ensayos con participantes. Ningún estudio informó el efecto de las meglitinidas sobre la mortalidad o la morbilidad. En los 11 estudios que compararon meglitinidas con placebo, tanto la repaglinida como la nateglinida dieron como resultado una reducción de la hemoglobina glucosilada (reducción de 0,1% a 2,1% de HbA1c para repaglinida; de 0,2% a 0,6% para nateglinida). Solo dos ensayos compararon repaglinida con nateglinida (342 participantes) y registraron una mayor reducción de la hemoglobina glucosilada en los pacientes recibieron repaglinida. La repaglinida (248 participantes en tres ensayos) tuvo un efecto similar en la reducción de la hemoglobina glucosilada que la metformina. La nateglinida tuvo un efecto similar, o levemente menos marcado, sobre la hemoglobina glucosilada que la metformina (un estudio, 355 participantes). En general, se observó un mayor aumento de peso en los participantes tratados con meglitinidas en comparación con metformina (hasta 3 kg en tres meses). Se registró menor frecuencia de diarrea y mayor frecuencia de hipoglucemia, aunque rara vez fue tan grave como para requerir atención. Conclusiones de los autores: Las meglitinidas podrían constituir un agente hipoglucémico oral alternativo, de potencia similar a la metformina, y podría estar indicada en casos en que los efectos secundarios de la metformina son intolerables o la metformina está contraindicada. Sin embargo, no hay pruebas que indiquen los efectos de las meglitinidas en medidas de resultado importantes a largo plazo, en particular la mortalidad. Pioglitazona para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Modificación significativa más reciente: 24 de agosto de 2006 RESUMEN Antecedentes: Durante mucho tiempo, la diabetes fue considerada como un factor de riesgo sólido e independiente de enfermedades cardiovasculares, un problema que es responsable de aproximadamente el 70% de toda la mortalidad en las personas con diabetes. Los estudios prospectivos demuestran que en comparación con sus contrapartes no diabéticas, el riesgo relativo de la mortalidad cardiovascular en hombres con diabetes es de dos a tres y en mujeres con diabetes es de tres a cuatro. Los dos ensayos más grandes sobre diabetes tipo 2, el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el estudio University Group Diabetes Program (UGDP) no revelaron una reducción de las variables principales de evaluación cardiovasculares a través de un mejor control metabólico. Los beneficios teóricos de los receptores gamma activados por los proliferadores peroxisomales (PPAR-gamma) como la pioglitazona en la función endotelial y los factores de riesgo cardiovasculares podrían resultar en menos eventos de macrovasculopatía en las personas con diabetes mellitus tipo 2. Objetivos: Evaluar los efectos de la pioglitazona en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estrategia de búsqueda: Los estudios se obtuvieron a partir de las búsquedas electrónicas en MEDLINE, EMBASE y en The Cochrane Library. La última búsqueda se realizó en agosto Criterios de selección: Los estudios se incluyeron si eran ensayos controlados aleatorios en las personas adultas con diabetes mellitus tipo 2 y tuvo una duración del ensayo de al menos 24 semanas. Recopilación y análisis de datos: Dos autores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. La agrupación de los estudios por medio del metanálisis de efectos aleatorios solamente se pudo realizar para los eventos adversos. Resultados principales: Se identificaron 22 ensayos que asignaron al azar a aproximadamente personas al tratamiento con pioglitazona. La duración más prolongada del tratamiento fue 34,5 meses. Los estudios publicados de al menos 24 semanas de tratamiento con pioglitazona en personas con diabetes mellitus tipo 2 no proporcionaron pruebas convincentes de que las medidas de resultado orientadas al paciente, como la mortalidad, la morbilidad, los efectos adversos, los costes y la calidad de vida relacionada con la salud, se vean influidas positivamente por este compuesto. El control metabólico medido con la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) como 28

29 variable de evaluación alternativa no mostró diferencias clínicamente relevantes con respecto a otros antidiabéticos orales. Hubo un aumento significativo de la aparición de edema. Los resultados del único ensayo con variables de evaluación clínicas pertinentes (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events - estudio PROactive) se deben considerar como generadores de hipótesis y deben ser confirmados. Conclusiones de los autores: Hasta contar con nuevas pruebas disponibles, no puede precisarse la relación riesgo-beneficio de la pioglitazona. Las dos grandes instituciones farmacológicas de Estados Unidos y de Europa deberían precisar las diferentes indicaciones terapéuticas de pioglitazona para aclarar algunas dudas entre los pacientes y los médicos. Prevención secundaria de eventos macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 en el estudio PROactive: un ensayo clínico randomizado. Lancet. 2005; 336: SIETES ID Resumen: los pacientes con diabetes tipo 2 tienen mayor riesgo de infarto fatal y no fatal y accidente cerebrovascular. Hay evidencia indirecta que agonistas de los receptores gamma que activan la proliferación de peroxisomas podrían reducir las complicaciones macrovasculares. Nuestro objetivo, por lo tanto, fue determinar si pioglitazona reduce la morbilidad y mortalidad por patología macrovascular en pacientes con diabetes tipo 2. Métodos: se realizó un ensayo clínico controlado, aleatorizado en 5238 pacientes con diabetes tipo 2 con evidencia de enfermedad macrovascular. Alistamos pacientes de centros de atención primaria y hospitales. Asignamos a pacientes a pioglitazone por vía oral en dosis de 15 mg a 45 mg (n=2605) o placebo (n=2633), además de sus otros hipoglucemiantes y otros medicamentos que recibían. El punto final primario estaba compuesto por mortalidad total, infarto de miocardio no fatal (incluyendo el infarto silente), accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención quirúrgica o endovascular de arterias coronarias o de miembros inferiores, y amputación encima del tobillo. El análisis fue realizado por intención de tratar. Resultados: Dos pacientes fueron perdidos en el seguimiento, pero se incluyeron en el análisis. El tiempo promedio de observación fue 34,5 meses. En el grupo con pioglitazona 514 de 2605 pacientes y 572 de 2633 pacientes en el grupo de placebo tuvieron por lo menos un acontecimiento de los incluidos en el punto final primario (HR 0,90, IC al 95% , p=0.095). El punto final secundario principal estaba compuesto por mortalidad total, infarto fatal y no fatal y accidente cerebrovascular. Éstos eventos fueron observados en 301 pacientes del grupo con pioglitazona y 358 del grupo con placebo (0,84, IC 95% , p=0.027). La seguridad y tolerancia general fue buena, no se identificaron cambios en el perfil de seguridad de pioglitazona. Un 6% (149 de 2065) y 4% (108 de 2633) del grupo con pioglitazona y placebo, respectivamente, ingresaron en el hospital con insuficiencia cardiaca; el índice de mortalidad por insuficiencia cardiaca no difirió entre los grupos. Interpretación: Pioglitazona reduce la variable compuesta de mortalidad por todas las causas, IAM no mortal e ictus no mortal en pacientes con diabetes tipo 2 que tiene un riesgo elevado de acontecimientos macrovasculares. 29

30 ANEXO: 30

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