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1 ARTÍCULO ORIGINAL Valoración diagnóstica de la función autónoma cardiovascular en el paciente con diabetes mellitus Manlio F. Márquez* Ayax Sobrino** Maite Vallejo* Antonio G. Hermosillo* Carlos Guzmán*** Sergio M. Férez-Santander* Jáuregui-Renaud**** Manuel Cárdenas* * División de Investigación Clínica del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez México D.F. ** Universidad Juárez Autónoma de Tabasco. División Académica de Ciencias de la Salud. Villahermosa Tab. México. *** Clínica La Concepción Saltillo Coah. México. **** Unidad de Investigación Médica Hospital General Centro Médico La Raza IMSS. Diagnostic evaluation of cardiovascular autonomic function in patients with diabetes mellitus ABSTRACT Cardiovascular autonomic neuropathy is a common complication of diabetes mellitus. There are several diagnostic methods currently used. New techniques are described. The purpose of this review paper is to describe and analyze the clinical relevance of all this methods and propose an algorithm for the diagnosis of the cardiovascular autonomic neuropathy at daily medical practice. Key words. Diabetes mellitus. Cardiovascular autonomic neuropathy. Chronic complications. RESUMEN La neuropatía autónoma cardiovascular es una complicación frecuente de la diabetes mellitus. Existen varios métodos para corroborar su existencia. Actualmente han surgido métodos de estudio que contribuyen a conocer la repercusión de esta afección. En la presente revisión se analiza la utilidad de cada uno de estos métodos y se propone un algoritmo útil para el diagnóstico de esta disautonomía en la práctica médica cotidiana. Palabras clave. Diabetes mellitus. Neuropatía autónoma cardiovascular. Complicaciones crónicas. INTRODUCCIÓN La diabetes mellitus (DM) es actualmente la primera causa de muerte en personas en edad productiva en la República Mexicana. Representa 12.1% de la mortalidad en este grupo de edad con una tasa de por habitantes. 1 Entre sus complicaciones se encuentran la nefropatía la oftalmopatía y la neuropatía. La neuropatía diabética (ND) es la afección del sistema nervioso provocada por la DM que ocurre en pacientes diabéticos. Por ello es imprescindible demostrar que no existe otra causa que explique dicha alteración. 23 Desde un punto de vista funcional se divide en dos grandes grupos: somática y autónoma. 4 La neuropatía autónoma puede afectar diferentes órganos y sistemas entre ellos el cardiovascular gastrointestinal y genitourinario. 5 El objetivo de este trabajo es revisar los efectos de la neuropatía autónoma cardiovascular (NACV) en el paciente diabético. Para ello se analizará la fisiología y la fisiopatología del sistema nervioso autónomo (SNA) en la DM y se revisarán las manifestaciones clínicas así como las diferentes pruebas que existen para su diagnóstico. La información se obtuvo mediante la búsqueda sistemática en bases de datos de literatura médica como el Medline para ello se utilizaron las palabras claves: diabetes mellitus neuropatía autónoma (autonomic neuropathy) pruebas de función autónoma (autonomic function tests) los criterios para seleccionar los artículos fueron que estuvieran dirigidos a la disfunción autónoma en pacientes con DM. La búsqueda de artículos comprendió de enero de 1980 a diciembre del Además se revisaron algunos libros de texto en español e inglés sobre ND. 606 Revista de Investigación Clínica / Vol. 55 Núm. 6 / Noviembre-Diciembre Márquez MF et al Neuropatía / pp diabética cardiovascular. Rev Invest Clin 2003; 55 (6): Versión completa de este artículo disponible en internet:

2 FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO CARDIOVASCULAR El SNA regula a través de mecanismos reflejos la actividad automática de diversos órganos entre ellos el corazón y los vasos sanguíneos. El SNA se divide en dos componentes principales: el sistema simpático y el parasimpático. 6-8 Ambos tienen retroalimentación negativa de tal manera que cuando uno se excita el otro se inhibe. Las fibras simpáticas son denominadas adrenérgicas puesto que sus mediadores químicos son la adrenalina (epinefrina) y noradrenalina (norepinefrina) (aminas liberadas en las terminaciones nerviosas autónomas). Los receptores para estas sustancias se dividen en dos tipos principales: alfa (α) y beta (β). En los vasos sanguíneos hay receptores alfa y β2 son mediadores del tono vascular que al ser estimulados principalmente por norepinefrina producen vasoconstricción mientras que los receptores localizados en el corazón son del tipo β1 que al ser estimulados principalmente por la epinefrina producen aumento del cronotropismo y del inotropismo. El sistema nervioso parasimpático está constituido por fibras llamadas colinérgicas ya que su mediador químico es la acetilcolina. Su acción sobre el nodo sinusal disminuye su automatismo que produce bradicardia. En el bulbo raquídeo existen grupos de células llamadas núcleos a donde llegan impulsos nerviosos a través de fibras nerviosas parasimpáticas provenientes de los nervios vago y glosofaríngeo. De esos mismos núcleos parten vías eferentes simpáticas y parasimpáticas que regulan la función cardiaca y vascular. Los núcleos reciben además influencias de sitios hasta ahora no bien identificados de la corteza cerebral. De esta manera este sistema responde a estímulos que se producen en barorreceptores situados en el arco aórtico y el cuerpo carotídeo y que son activados por estiramiento. Además de los barorreceptores el sistema responde de una manera semejante a estímulos que se originan en los receptores cardiopulmonares a través de impulsos aferentes y eferentes vagales y simpáticos a través de fibras nerviosas que alcanzan el núcleo del tracto solitario por las astas medulares posteriores. Un aumento de la actividad de los barorreceptores por un incremento de la presión arterial desencadena una inhibición refleja de la actividad simpática y activación de la parasimpática. La disminución de la presión arterial tiene el efecto inverso con activación del simpático e inhibición del parasimpático si se activan receptores vagales aferentes mecanosensitivos para distensión cardiaca provocada por aumento del volumen sanguíneo central se inhibe por vía refleja la actividad simpática renal y la secreción de vasopresina con aumento de la excreción de sodio y agua y retorno del volumen sanguíneo a niveles normales. En sentido inverso la disminución del volumen sanguíneo disminuye la actividad de estos aferentes vagales y aumenta la reabsorción de sodio y agua. Estas funciones reflejas son reguladoras del volumen sanguíneo por un servo-mecanismo de retroalimentación. La activación de los mecanorreceptores cardiopulmonares produce efectos semejantes a los de los barorreceptores además tienen quimiosensibilidad a varias sustancias químicas como prostanoides bradicininas superóxidos serotonina adenosina y ATP. Algunos de estos factores son responsables de la activación de fibras nerviosas terminales sensoriales que producen la sensación de dolor en los cuadros de angina de pecho. ETIOPATOGENIA Las hipótesis para explicar la neuropatía diabética 9 sugieren una etiología vascular un origen metabólico 10 y la existencia de daño por radicales con oxígeno libre 11 (Cuadro 1). Cuadro 1. Mecanismos involucrados en el desarrollo de la neuropatía diabética. Alteraciones que sugieren una etiología vascular Glucosilación de la pared vascular. Engrosamiento de la membrana basal. Edema de las células endoteliales y degeneración de pericitos. Trombosis. Disminución de la actividad del óxido nítrico endotelial. Alteraciones que sugieren una etiología metabólica Acumulación de sorbitol. Reducción de la síntesis y transporte de proteínas intraaxonales. Reducción en la ATPasa de sodio-potasio. Alteraciones en la proteincinasa C. Metabolismo anormal del mioinositol. Glucosilación no enzimática de proteínas. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Alteraciones de la frecuencia cardiaca La frecuencia cardiaca en reposo está aumentada en estos sujetos en los que además hay una disminución de la respuesta cronotrópica al ejercicio signos de un menor tono vagal en reposo con una po- Márquez MF et al. Neuropatía diabética cardiovascular. Rev Invest Clin 2003; 55 (6):

3 bre respuesta del tono simpático a los estímulos habituales como el esfuerzo la respiración y el ortostatismo Cuando el daño neurológico es grave puede haber prácticamente una denervación del aparato cardiovascular con una frecuencia cardiaca fija. 14 Alteraciones de la presión arterial: intolerancia ortostática Además de las alteraciones en la frecuencia cardiaca los diabéticos con NACV tienen anormalidades en el control de la presión arterial con caída de la misma al pasar el individuo del decúbito al ortostatismo (intolerancia ortostática); 15 clínicamente se manifiesta con sensación de mareo fotopsias visión borrosa e incluso síncope. 16 A este cuadro contribuye la incapacidad para aumentar la frecuencia cardiaca como respuesta a la hipotensión debida a daño en los barorreceptores. 17 Respuesta autónoma al esfuerzo Los pacientes diabéticos con NACV tienen disminución del gasto cardiaco con alteraciones en la contractilidad y menor capacidad de esfuerzo comparados con los diabéticos sin dicha alteración (Cuadro 2). Cuadro 2. Manifestaciones clínicas del pacientes diabético con NACV. Aumento de la frecuencia cardiaca. Disminución de la respuesta cronotrópica al ejercicio. Disminución de la respuesta simpática habitual. Intolerancia ortostática. Alteración del ritmo circadiano de la actividad simpático-vagal. Alteración del ritmo circadiano de las cifras de presión arterial. Aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores. Alteraciones del ritmo circadiano En los pacientes diabéticos con NACV se altera el ritmo circadiano de la actividad simpático-vagal en el análisis espectral de los intervalos R-R en registros electrocardiográficos de 24 horas realizado por Bernardi et al. 18 demostró una actividad vagal disminuida durante la noche en comparación con pacientes diabéticos sin ella. Con estudios de registro de presión arterial ambulatoria varios autores han mostrado atenuación o inversión del ritmo circadiano de las cifras tensionales con un aumento de las mismas por la noche y valores más altos durante las 24 horas comparados con diabéticos sin neuropatía autonómica y con sujetos normales. Las alteraciones del ritmo circadiano de la presión arterial descritas desde en pacientes con intolerancia ortostática fueron encontradas también en pacientes diabéticos por Liniger et al. 20 recientemente Spallone et al. 21 demostraron que existe una relación entre los cambios de la presión arterial en los diabéticos con un predominio anormal nocturno del tono simpático y disminución del efecto vagal estas alteraciones no estuvieron relacionadas con la presencia de NACV. IMPLICACIONES EN LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD Valensi et al. 23 encontraron que la existencia de NACV se asocia con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares mayores en un seguimiento promedio de 4.5 años con un riesgo relativo de 4.16 el cual se incrementa en forma significativa si se agrega isquemia miocárdica silenciosa este hallazgo fue corregido para otras variables que son factores independientes como la edad el sexo la microalbuminemia y el requerimiento de insulina. La NACV en etapas avanzadas favorece un alargamiento de la sístole eléctrica (intervalo QT) 5 lo que favorece la muerte súbita por arritmias y es un indicador de mal pronóstico ya que un QT prolongado implica una mortalidad de 23% a tres años. 5 La alteración del ritmo circadiano de los diabéticos con NACV hace que en ellos no se observen los patrones de aparición del predominio matutino de los pacientes sin esta afección. Los diabéticos con NACV tienen a largo plazo (10 a 11 años) un mayor deterioro de la función renal que los que no la sufren. Las implicaciones que para el diagnóstico el pronóstico y el tratamiento tienen todas estas manifestaciones clínicas y fisiopatológicas para el paciente y el médico que lo atiende hacen indispensable un conocimiento adecuado del problema en el estado actual de nuestra ignorancia y de los lineamientos generales para su estudio y manejo. MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO Las alteraciones en el funcionamiento del SNA se pueden diagnosticar mediante pruebas sencillas entre las que se encuentran las pruebas de Ewing 13 que pueden realizarse en la consulta médica habitual. También pueden utilizarse métodos complejos más específicos y sensibles pero que tienen las desventajas de requerir equipos sofisticados ser más costosos y de que su disponibilidad generalmente se limita a centros especializados. 608 Márquez MF et al. Neuropatía diabética cardiovascular. Rev Invest Clin 2003; 55 (6):

4 Pruebas sencillas (incluye las pruebas de Ewing y la medición del intervalo QT) Hemos denominado a estas pruebas como sencillas ya que se pueden realizar en una consulta médica habitual. La prueba de esfuerzo isométrico se basa en el incremento del gasto cardiaco con el ejercicio debido al aumento de la frecuencia cardiaca con elevación de la presión arterial sin aumento de las resistencias periféricas se realiza con el empuñamiento de un dinamómetro con una presión de 30% de la capacidad de contracción máxima. Un incremento de la presión arterial diastólica de 16 mm Hg se define como normal de 11 a 15 mm Hg se define como limítrofe los valores menores o iguales a 10 mm Hg se consideran anormales. La prueba de agua fría se realiza después de que el paciente ha estado en reposo en decúbito dorsal por 10 minutos se registra un ECG por dos minutos después de los cuales se sumerge una mano en agua fría a 5 o C durante dos minutos con registro electrocardiográfico continuo. La presión arterial se registra antes y al final de la inmersión en los sujetos normales provoca un aumento de la frecuencia cardiaca de ocho a 14 latidos por minuto y un aumento de la presión arterial sistólica de 11 a 16 mm Hg y diastólica de 16 a 21 mm Hg. 24 Esta prueba se utiliza poco por lo molesta que resulta ser para el paciente. Las pruebas de Ewing son fundamentalmente la maniobra de Valsalva la prueba de respiración profunda y el reto ortostático. Para la maniobra de Valsalva se hace espirar al paciente que se encuentra sentado en un tubo de hule conectado a un esfigmomanómetro. Debe mantener una presión espiratoria capaz de sostener la columna de mercurio del esfigmomanómetro a 40 mm Hg durante 15 segundos. Simultáneamente se hace un registro electrocardiográfico continuo. Se establece la relación del intervalo R-R (en mseg) más largo al final de la maniobra y el más corto durante la misma. Se utiliza como resultado el promedio de tres maniobras de Valsalva sucesivas. En esta prueba se puede registrar la presión arterial de manera continua si se cuenta con el equipo adecuado (Portapress Finapress). Durante la maniobra la presión arterial aumenta al mismo tiempo que ocurre bradicardia al final de la prueba la presión arterial disminuye y la frecuencia cardiaca aumenta. Esta modalidad con determinación continua de la presión arterial durante la maniobra de Valsalva se usa poco en la clínica ya que en general basta con considerar los cambios de la frecuencia cardiaca. En la prueba de la respuesta a la respiración profunda el paciente sentado realiza seis ciclos respiratorios por minuto cinco segundos para inspirar y cinco segundos para espirar se registra un ECG continuo durante los tres últimos ciclos respiratorios; se obtiene la frecuencia cardiaca más rápida durante la inspiración y se le resta la frecuencia cardiaca más lenta durante la espiración de cada uno de los tres ciclos respiratorios y se obtiene un índice del promedio de las tres diferencias (índice E:I). Muchos investigadores consideran a este índice como el más importante 25 para el diagnóstico y aún para algunos 26 es el único que utilizan. La prueba de la respuesta al ortostatismo consiste en registrar un ECG continuo y al mismo tiempo medir la presión arterial con el paciente en decúbito dorsal después se le hace adoptar la posición de pie sin ayuda se determina la presión arterial durante los tres primeros minutos del ortostatismo. Esta determinación se puede hacer con el esfigmomanómetro convencional. La disminución normal durante el ortostatismo debe de ser 10 mm Hg. En el ECG continuo se mide el intervalo R-R en mseg al latido 30 de haberse adoptado el ortostatismo y se divide entre el intervalo R-R del latido 15 (relación 30:15). A partir de los resultados obtenidos con las pruebas de Ewing se han establecido criterios para el diagnóstico. Si todas las pruebas son normales no hay neuropatía. Si el paciente tiene una prueba anormal o dos limítrofes se establece el diagnóstico de neuropatía. Según Ewing una suma de alteraciones de uno o más puntos establece el diagnóstico de neuropatía. En el cuadro 3 están los criterios para cuantificar las alteraciones de las pruebas y los valores que se consideran como normales. En la figura 1 se propone un algoritmo para facilitar la realización de estas pruebas. Se ha descrito otra prueba sencilla que puede ser de utilidad para el diagnóstico de NACV. En la prueba de encuclillamiento 27 después de estar el sujeto de pie tres minutos se coloca en cuclillas durante un minuto. En esta prueba la frecuencia cardiaca disminuye durante el encuclillamiento al aumentar el tono vagal cuando el sujeto recupera la bipedestación hay taquicardia mediada por el simpático. Los autores del método consideran que podría ser de utilidad para diagnosticar NACV en fases tempranas. Algunos autores 28 han postulado que en la prolongación del intervalo QTc el ECG en sujetos con DM es un indicador de NACV; sin embargo otros investigadores no encuentran esta asociación 29 y otros más señalan que es un índice poco sensible (16%). 30 Márquez MF et al. Neuropatía diabética cardiovascular. Rev Invest Clin 2003; 55 (6):

5 Cuadro 3. Valores normales para las pruebas de Ewing. Prueba Medición Valor Normal Limítrofe Anormal Puntaje Taquicardia en reposo FC en reposo (latidos/min) < 100 NA 100 Maniobra de Valsalva Relación de Valsalva 1.21 NA 1.20 Respuesta de la Relación 30: FC al ortostatismo Respuesta de la FC Índice E:I a la respiración profunda (FC máxima espiración- FC mínima inspiración) Hipotensión postural Disminución de la TA sistólica (mm Hg) NA: no aplicable (en estas pruebas no existen valores limítrofes). Índice de Ewing 1 = neuropatía autónoma cardiovascular. Paciente en decúbito supino Monitoreo ECG continuo TA basal Registro ECG que incluya al latido 30 TA al minuto del ortostatismo Sentar al paciente Realizar tres maniobras de Valsalva Realizar tres ciclos de respiración profunda Realizar el esfuerzo isométrico Figura 1. Algoritmo para la realización de las pruebas de función autónoma cardiovascular. Wei 31 informó que los diabéticos con NACV tienen una mayor dispersión del intervalo QT (dqt) que los individuos normales. Este hallazgo no ha sido confirmado por otros autores quienes no encuentran relación entre la sensibilidad barorrefeja y la dqt. Serán necesarios nuevos estudios para dar su justo valor a la duración del QT en el ECG de superficie en el contexto que nos ocupa. Procedimientos complejos Entre los procedimientos complejos se cuenta a la respuesta vascular cutánea al análisis de la varia- bilidad de la frecuencia cardiaca la centellografía con metayodo 123-bencil guanidina (MIBG) y el estudio del tráfico nervioso. Respuesta vascular cutánea. La prueba de la respuesta vascular cutánea a la respiración profunda 32 se hace con un flujómetro con sistema láser Doppler colocado en el primer dedo del pie derecho. En el sujeto normal hay una disminución franca del flujo con la respiración profunda esta respuesta no se observa en los sujetos diabéticos con NACV lo que da como resultado una curva plana del flujo sanguíneo. En México Estañol et al. 33 han utilizado la respuesta de flujo sanguíneo cutáneo con la maniobra de respiración rítmica inspiración profunda y respiración espontánea para el diagnóstico de padecimientos del SNA. Para ello utilizan un fotopletismógrafo en un dedo y electrodos de superficie para registrar la respuesta simpática cutánea. Variabilidad de la frecuencia cardiaca. La frecuencia cardiaca tiene variaciones circadianas y en relación con diversos estímulos. Estas variaciones son un índice de la actividad del SNA y son la base del estudio de la modulación autónoma por medio del método de la variabilidad de la frecuencia cardiaca. El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) se basa en las diferencias en la duración de los intervalos entre latidos (intervalos NN o RR). Estas variaciones pueden estudiarse de dos maneras: mediante el análisis de distribución por frecuencia (frequency domain) y por el análisis a través del tiempo (time domain) 34 (Cuadro 4). 610 Márquez MF et al. Neuropatía diabética cardiovascular. Rev Invest Clin 2003; 55 (6):

6 Cuadro 4. Índices obtenidos a partir del análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca. En el dominio del tiempo Promedio: promedio de todos los intervalos RR seleccionados. SDNN: desviación estándar de todos los intervalos RR seleccionados. SDNN-i: promedio de la desviación estándar de cinco minutos de los intervalos seleccionados. SDANN-i: desviación estándar de los promedios de cinco minutos de intervalos seleccionados. r-mssd: raíz cuadrada del promedio de las diferencias sucesivas de los intervalos RR elevadas al cuadrado. NN50: número de intervalos RR que difieren al menos 50 milisegundos respecto al intervalo previo. pnn50: porcentaje de intervalos RR que difieren al menos 50 milisegundos respecto al intervalo previo. En el dominio de las frecuencias Banda de ultra-bajas frecuencias. Banda de muy bajas frecuencias. Banda de bajas frecuencias. Banda de altas frecuencias. *El término NN se refiere a intervalos RR normales. Para el análisis de distribución por frecuencia de la variación de los intervalos NN se mide la potencia espectral que se calcula con algoritmos matemáticos. 34 Cuando se desea investigar intervalos de corta duración es preferible que se efectúe el análisis de la variabilidad en el dominio de la frecuencia. El espectro de la variabilidad del ciclo cardiaco puede calcularse a partir de los intervalos RR en un tacograma (expresión gráfica de la duración de los RR en milisegundos contra número progresivo de latidos) a partir de la duración del intervalo entre las ondas R y el número de latidos progresivos o con la interpolación de series discretas de eventos (series temporales) en las que se obtiene una señal continua en función del tiempo. Los dos métodos más comunes para llevar a cabo el análisis espectral de la variabilidad de la frecuencia cardiaca son la transformada rápida de Fourier o el modelo autorregresivo. La principal diferencia entre ambos es la manera en que se analiza la información. Mientras que la transformada rápida de Fourier asume que las series de tiempo contienen solamente componentes determinísticos el modelo autorregresivo asume que la información es una mezcla de componentes determinísticos y estocásticos. 35 Para estudiar la variabilidad en función de las frecuencias se requiere de cuando menos diez veces la duración del periodo más pequeño para evaluar. Una condición necesaria es que el registro se efectúe en condiciones estables. Mediante el análisis de la variabilidad por distribución de frecuencias se han identificado cuatro bandas a saber: las frecuencias ultrabajas (0.003 Hz) las frecuencias muy bajas ( Hz) las frecuencias bajas ( Hz) y las frecuencias altas ( Hz). Desde el punto de vista clínico las más importantes son las dos últimas. Las cifras que se han establecido como normales para las variables de análisis por distribución de las frecuencias son: para las frecuencias bajas 1170 ± 416 ms 2 las frecuencias altas 975 ± 203 ms 2 y en unidades normalizadas 54 ± 4 y 29 ± 3 respectivamente. Se utiliza una relación de frecuencias bajas/altas para establecer el predominio de una u otra. El cociente frecuencias bajas/altas es de 1.5 a (Figura 2). El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca por distribución de las frecuencias brinda información acerca de la modulación simpática y parasimpática del aparato cardiovascular El componente de las frecuencias altas se ha relacionado con la respiración y la actividad vagal eferente. El componente de frecuencias bajas se ha considerado relacionado a factores neurohumorales asociados con el reflejo barorre- A B C Figura 2. A. Esquema de las bandas obtenidas en el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en el dominio de las frecuencias. B. Máximo cociente BF/AF obtenido en un sujeto normal. C. Mínimo cociente BF/AF tomado del mismo sujeto. Márquez MF et al. Neuropatía diabética cardiovascular. Rev Invest Clin 2003; 55 (6):

7 ceptor y a mecanismos de control central 3839 es un indicador de las influencias tanto simpáticas como parasimpáticas. La interpretación fisiológica de las oscilaciones de ciclo cardiaco puede depender principalmente de la actividad parasimpática. La utilidad clínica del análisis por distribución de frecuencias se muestra en los trabajos de Bellavere et al. 40 quienes en 1992 informaron que los pacientes diabéticos con NACV tenían disminuidos los componentes de altas y bajas frecuencias lo que traduce un daño simpático y parasimpático temprano y enfatiza el hecho de que las alteraciones simpáticas no se habían diagnosticado mediante pruebas tradicionales de NACV. A pesar de la gran utilidad que representa el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca para la detección temprana de NACV 41 este método tiene a nuestra manera de ver dos grandes inconvenientes el primero que requiere un equipo especializado que no está disponible en todos los centros y segundo que aún no existen estudios sobre el significado pronóstico de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en la DM. El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca a través del tiempo estudia la variación de los intervalos RR mediante métodos estadísticos. 35 Este tipo de examen requiere que el análisis se efectúe en periodos de una hora o más para que los cálculos estadísticos se realicen en una muestra representativa. 33 Existen dos tipos de análisis de la variabilidad a través del tiempo: en intervalos consecutivos y en intervalos no consecutivos. El primero compara la diferencia en la longitud de los intervalos RR sucesivos que representa cambios rápidos en la frecuencia cardiaca característicos de la actividad parasimpática las variables que generalmente se calculan con este análisis son la raíz cuadrada del promedio del cuadrado de las diferencias de los intervalos RR sucesivos (r-mssd) y la proporción del número de diferencias de intervalos mayores a 50 milisegundos dividido entre el total del número de intervalos (pnn50). El análisis de intervalos no consecutivos se basa en la comparación de diferencias en la duración de los intervalos RR no necesariamente sucesivos por lo tanto permite evaluar variaciones rápidas en los RR derivadas de actividad parasimpática como las oscilaciones respiratorias y también oscilaciones lentas o simpáticas-parasimpáticas como el ritmo circadiano las variables en este caso son la desviación estándar de los intervalos RR (raíz cuadrada de la varianza) (SDNN) y el promedio de las desviaciones estándar de los intervalos RR de periodos de cinco minutos (SDANN) Las cifras que se han establecido como normales para las variables de análisis a través del tiempo son: para el SDNN de 141 ± 39 ms para el SDANN de 127 ± 35 ms el rmssd 27 ± 12 ms y para el pnn50 menor de 20%. Existe una alta correlación tanto desde el punto de vista matemático como fisiológico entre las variables de ambos tipos de análisis especialmente cuando se efectúa mediación de 24 horas. Por ejemplo el SDNN está correlacionado con el espectro total de frecuencia el SDANN con las frecuencias ultrabajas el pnn50 y el rmssd con las frecuencias altas. En cuanto a la utilidad de estos índices cabe señalar los trabajos de Ewing et al. quienes en 1981 demostraron que el SDNN distinguía a los pacientes con NACV en 1984 demostraron que el pnn50 de sujetos con NACV tenía valores semejantes a los de los pacientes trasplantados de corazón y finalmente en 1987 demostraron que el pnn50 era más sensible para detectar NACV que las pruebas tradicionales (Figuras 3 y 4). Kontopoulus et al. 45 estudiaron a pacientes diabéticos con neuropatía autónoma y a controles a quienes les efectuó un análisis de variabilidad a través del tiempo y por distribución de frecuencias antes durante y después del tratamiento con inhibidores de la ECA. Después de tres meses de tratamiento los pacientes presentaron una mejoría en el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca reflejado por un incremento del poder de las frecuencias altas y una disminución del poder de las frecuencias bajas en unidades normalizadas. Lo último puede prevenir arritmias ventriculares en dichos pacientes. 43 Centellografía con metayodo 123-bencil guanidina (MIBG). La MIBG es un marcador de inervación simpática cardiaca. Los pacientes diabéticos con NACV tienen una menor captación del marcador que los diabéticos sin NACV y éstos a su vez captan menos que los sujetos sanos Asimismo se ha encontrado que el grado de captación está en relación con la gravedad del daño neurológico Al parecer este tipo de estudio tiene una mayor sensibilidad que otras pruebas. 50 Estudio del tráfico nervioso. Es un procedimiento complejo que implica una técnica invasora para colocar electrodos en el nervio por estudiar habitualmente el peroneo y registrar el paso de los impulsos nerviosos. Es una técnica que se usa únicamente en laboratorios y unidades especializa- 612 Márquez MF et al. Neuropatía diabética cardiovascular. Rev Invest Clin 2003; 55 (6):

8 A Inicio: 07:05 pm Viernes Duración: 24:37 A Inicio: 10:24 am Jueves Duración: 20:35 NNs: NN (promedio): 779 ms SDNN: 179 ms SDANN: 161 ms SDNNIDX: 84 ms NNs: NN (promedio): 777 ms SDNN: 77 ms SDANN: 62 ms SDNNIDX: 40 ms NNNs: rmssd: 83 ms pnn>50: 30.70% B Inicio: 10:00 am Sábado Duración: 09:42 NNs: NN (promedio): 942 ms SDNN: 171 ms SDANN: 112 ms SDNNIDX: 115 ms NNNs: rmssd: 125 ms pnn>50: 59.15% NNNs: rmssd: 38 ms pnn>50: 5.99% B Inicio: 10:24 am Jueves Duración: 12:36 NNs: NN (promedio): 758 ms SDNN: 75 ms SDANN: 66 ms SDNNIDX: 36 ms NNNs: rmssd: 23 ms pnn>50: 1.21% C Inicio: 11:00 pm Jueves Duración: 17:00 C Inicio: 11:00 pm Viernes Duración: 11:00 NNs: NN (promedio): 722 ms SDNN: 103 ms SDANN: 81 ms SDNNIDX: 65 ms NNNs: rmssd: 51 ms pnn>50: 18.16% NNs: NN (promedio): 803 ms SDNN: 63 ms SDANN: 33 ms SDNNIDX: 44 ms NNNs: Figura 4. Ejemplo de análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en el dominio del tiempo en un sujeto con neuropatía autónoma cardiovascular. Nótese la disminución de la amplitud de los intervalos R-R y de los índices de variabilidad. A. B. y C. igual que en la figura 3. Figura 3. Ejemplo de análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en el dominio del tiempo en un sujeto normal. A. Durante todo el estudio. B. Durante el periodo diurno. C. Durante el periodo nocturno. das dada su complejidad y la necesidad de contar con equipo y personal especializados. Es importante recalcar que con las pruebas de Ewing y sus similares es posible establecer un diagnóstico precoz en un buen número de pacientes y que estas pruebas pueden realizarse por el médico en una consulta habitual ya que basta con contar el número de pulsaciones en un lapso de tiempo prefijado. Aunque siempre es preferible contar con un electrocardiógrafo y medir la presión arterial con esfigmomanómetro. En la actualidad los estudios complejos sólo deben usarse con fines de investigación. En la figura 5 se describe un algoritmo para el diagnóstico de la NACV por medio de las pruebas sencillas y complejas de función autónoma. Márquez MF et al. Neuropatía diabética cardiovascular. Rev Invest Clin 2003; 55 (6):

9 Relación E:I 10? No Índice de Ewing 1? No SDNN < 100 y/o pnn50 < 20%? Figura 5. Algoritmo para diagnóstico de neuropatía autónoma cardiovascular. IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS En la actualidad no existe un tratamiento de eficacia reconocida para disfunción autónoma del diabético sin embargo estudios recientes en pacientes diabéticos con neuropatía autónoma tratados con inhibidores de la ECA demostraron una mejoría en el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca reflejado por un incremento de las bandas de alta frecuencia con disminución de las de baja frecuencia en unidades normalizadas. 40 Por otra parte Lerman et al. 51 han escrito que existe una mejoría en las pruebas para el diagnóstico de disfunción autónoma cardiovascular con un control adecuado de la glucemia en pacientes con DM tipo 1. Estos resultados ofrecen una esperanza para el tratamiento de estos enfermos si se confirman con estudios en grupos más grandes de pacientes. AGRADECIMIENTOS Agradecemos a la Sra. 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