El papel de las vías aéreas pequeñas en el monitoreo de la respuesta al tratamiento del asma: qué hay más allá del VEF 1? N. Scichilone et al.

Transcripción

1 El papel de las vías aéreas pequeñas en el monitoreo de la respuesta al tratamiento del asma: qué hay más allá del VEF 1? N. Scichilone et al. Allergy 2009 La definición de asma evolucionó en las últimas décadas: en los años sesenta, el asma se consideraba como una enfermedad episódica caracterizada por la obstrucción reversible de las vías respiratorias; hoy en día, el asma se considera como una enfermedad crónica basada en una condición de inflamación crónica de las vías respiratorias, junto con hiperreactividad de las vías aéreas, con obstrucción de las vías respiratorias al menos parcialmente reversible. Los cambios de inflamación y remodelación de las vías respiratorias explican las características clínicas de la enfermedad, y contribuyen así al fenotipo asmático. La caracterización de los fenotipos inflamatorios y clínicos tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas importantes ya que puede predecir el curso del asma y orientar el enfoque farmacológico. Desde 2002, las guías GINA reconocieron que la inflamación aguda y crónica se distribuye irregularmente a lo largo las vías respiratorias y que las vías aéreas más pequeñas (<2 mm) también se involucran. Este hallazgo tiene implicaciones para el problema de distribución de medicamentos inhalados a las zonas adecuadas de los pulmones y para el seguimiento de la respuesta al tratamiento. En el esfuerzo por satisfacer las necesidades de los pacientes y de los médicos, el tratamiento del asma progresó y se trasladó del banco a la cabecera, más que perseguir terminar con la inflamación, el objetivo del tratamiento es el mejor control posible del asma, definido como ausencia de síntomas, sin exacerbaciones y sin ninguna limitación de las actividades, junto con la función pulmonar normal. En consecuencia, el control ahora se considera como el determinante principal en la evaluación de la severidad del asma, ya que la clasificación propuesta previamente basada únicamente en los síntomas y la función pulmonar aplicaba sólo para los pacientes no tratados. Varios estudios en los últimos años demostraron que el control óptimo del asma se puede obtener en la mayoría de los pacientes con esteroides inhalados solos o en combinación con B2 agonistas de acción prolongada. Sin embargo, estudios epidemiológicos que representan más cercanamente la situación en tiempo real, muestran claramente que, en general, el asma no se controla adecuadamente, probablemente porque los pacientes estudiados en cohortes de población se comportan de manera diferente a los reclutados en ensayos controlados aleatorizados. Una publicación reciente evaluó el control del asma en los países europeos; la prevalencia del asma no controlada osciló entre 20% a 67% entre los diferentes países, lo que confirma las observaciones anteriores. Se hace alusión a varias explicaciones posibles para explicar el fracaso del control del asma; desde el punto de vista fisiopatológico, la participación de los distritos periféricos del árbol bronquial, una vez definida la zona de silencio, y su respuesta al tratamiento ganan cada vez más evidencia y no deben ignorarse cuando se monitorea el asma. Monitoreo en respuesta al tratamiento del Asma Un control eficaz de prevención del asma y del mantenimiento de la función pulmonar óptima es crítico para el manejo a largo plazo de pacientes con asma persistente con un grado de severidad que varía de leve a severa. El uso de los corticosteroides inhalados como primera línea del tratamiento para el manejo de los pacientes con todos los niveles de la severidad del asma persistente, se establece firmemente por las guías actuales y es de la práctica clínica diaria común. Sin embargo, muchos pacientes tratados con corticoesteroides inhalados todavía sufren de los síntomas de asma y de exacerbaciones que requieren el uso de medicación de rescate. La evidencia sólida sugiere el tratamiento con la

2 terapia de combinación (corticosteroides inhalados más β2 agonistas de acción prolongada en la modalidad por etapas) para los pacientes con asma no controlada por los corticosteroides solos. La evaluación actual del control del asma se describe en la figura 1. La evaluación de los síntomas respiratorios no representa una tarea difícil y suele alcanzarse con el registro de las quejas de los pacientes, así como mediante el uso de cuestionarios validados para el asma. La evaluación convencional de la función pulmonar es principalmente útil en aquellos pacientes que no perciben sus síntomas, especialmente las personas mayores y en sujetos que experimentaron un episodio casi fatal de ataque de asma. Sin embargo, se demostró la disociación entre la función pulmonar y síntomas respiratorios, calidad de vida y la inflamación de las vías respiratorias. Scichilone et al informaron recientemente la observación que, en un grupo de asmáticos leve a moderada, el VEF 1 de referencia no se correlacionó con severidad de los síntomas asmáticos. Del mismo modo, Moy et al en un análisis retrospectivo de dos ensayos clínicos en asmáticos, en los que se evaluó la función pulmonar y se administró el cuestionario de calidad de vida del asma, concluyeron que la función pulmonar no fue un predictor independiente o determinante de calidad de vida en cualquier nivel de severidad del asma. Por último, Lehtimaki et al encontraron que los sujetos con síntomas asmáticos pero función pulmonar normal tuvieron concentraciones alveolares de NO significativamente más altas que en controles sanos y asmáticos, lo que indica que la función pulmonar no se relacionó con la inflamación periférica. En conjunto, estas observaciones plantean la pregunta si la espirometría convencional es el método adecuado para evaluar el control del asma. Si no, qué hay más allá del VEF 1? Aunque el tratamiento farmacológico es capaz de controlar la enfermedad en la mayoría de los pacientes asmáticos, un subgrupo de individuos experimenta mala calidad de vida, funcionalidad y asma no controlada clínicamente, a pesar del tratamiento óptimo. Poco se sabe acerca de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes de este fenotipo, lo que hace al tratamiento del asma severa una tarea complicada. Un estudio transversal, observacional en asmáticos severos en comparación con asmáticos no severos (el proyecto ENFUMOSA) generó varias hipótesis sobre la comprensión de la fisiopatología y las características del fenotipo de asma severa. Uno de los hallazgos más interesantes y desafiantes fue la identificación de atrapamiento de aire, por medio de una proporción significativamente más grande de volumen residual (VR) sobre la capacidad pulmonar total (CPT), lo que sugiere que los cambios estructurales y funcionales de las vías aéreas periféricas contribuyen a la patogénesis del asma severa. En un estudio reciente de Sorkness et al en 287 pacientes con asma severa y 382 asmáticos no severos, la relación VR/CPT fue significativamente más alta en el primero a cualquier nivel de obstrucción de las vías respiratorias, que se expresa por la relación VEF 1 /CFV. Una tendencia paralela se observó para la CVF, que fue significativamente menor en el grupo severo, lo que puede asumirse como una medida indirecta de retención de aire. La evidencia acumulada confirma que, en el asma, la inflamación crónica se distribuye irregularmente a lo largo de las vías respiratorias, incluidas las más pequeñas y el parénquima. La conciencia de esta condición conlleva implicaciones terapéuticas, en que la entrada de los medicamentos inhalados a las áreas apropiadas del pulmón asume un papel fundamental para el logro de los objetivos del tratamiento del asma. En este sentido, debe resaltarse el papel de las anormalidades de las vías aéreas pequeñas en la presencia de los síntomas del asma. Se demostró que el cierre temprano de las vías aéreas más pequeñas, tal vez debido a la inflamación incontrolada, caracteriza a los sujetos con asma de difícil control. Estudios basados en tomografía

3 computarizada, biopsias transbronquiales y muestras de autopsia confirman el papel central de las vías aéreas periféricas en asma severa o fatal. Así, la pregunta es: podemos mirar más allá de VEF 1 para una evaluación más completa de la severidad (diagnóstico) y control (la respuesta al tratamiento) del asma en todo el pulmón? Monitorización de la respuesta al tratamiento del asma: qué procedimiento? Incluso si la inflamación y remodelación ocurren a nivel de las vía aéreas cuyo diámetro interior es menor que 2 mm relacionado con fenotipos clínicos de asma, los cambios en la función de las vías respiratorias pequeñas son difíciles de evaluar con la espirometría convencional; por lo tanto, las pruebas de función pulmonar pueden no ser suficientes para evaluar adecuadamente y supervisar el control del asma. Varios parámetros funcionales y marcadores inflamatorios están disponibles para controlar la respuesta al tratamiento del asma, se resumen en la Tabla 1, cada procedimiento tiene ventajas y limitaciones, que pueden impedir su uso en entornos clínicos. Los métodos no invasivos son preferibles para evaluar las vías respiratorias, los cambios del parénquima y para el seguimiento en el tiempo de los pacientes con asma. Entre ellos, el índice de espirometría que se propuso clásicamente para indicar la participación del pulmón distal es la capacidad vital (CV). Dado que la obstrucción de las vías aéreas pequeñas a menudo conduce a la obliteración completa, la CV se puede reducir más que el VEF 1. Como se discutió anteriormente, un estudio observacional que comparó asmáticos severos y no severos indicó que la capacidad vital forzada (CVF) se redujo significativamente en cualquier nivel de la obstrucción de las vías respiratorias y, como se relaciona con el volumen residual, puede utilizarse como una medición fisiológica de retención de aire. Del mismo modo, se estableció la caída de la CVF durante las pruebas de provocación con metacolina que sugiere la reducción exagerada de las vías respiratorias debido al cierre de las vías aéreas a nivel de las vías aéreas periféricas, se demostró que el porcentaje de reducción de la CVF por la prueba de provocación de la metacolina que causa la caída del 20% en el VEF 1 (PD20) se incrementa en el asma moderada a severa, lo que confirma la contribución de la disfunción las vías aéreas pequeñas del asma severa. Otra técnica fisiológica, la oscilometría de impulso, mide los cambios en la resistencia de las vías respiratorias durante la respiración corriente: por variación en la frecuencia, diferentes distritos del árbol bronquial que pueden ser evaluados, y frecuencias de oscilación bajas (5 Hz) que se suponen que miden la resistencia al nivel de las vías aéreas pequeñas. Mediciones más complejas de la función de las vías aéreas pequeñas, tales como la capacidad de distensión dependiente de la frecuencia y estudios del flujo de gas dependientes de la densidad, sólo están disponibles en los centros de investigación. Entre las mediciones funcionales disponibles, la prueba de respiración única de nitrógeno (sbn 2 ) proporciona información útil para establecer cambios que se producen en el pulmón distal. Después de analizar la curva de lavado de sbn 2, el incremento del volumen de cierre o la capacidad de cierre reflejan el atrapamiento de aire debido a la obstrucción de las vías aéreas pequeñas, y la curva del lavado del N 2 se asocia con la severidad del asma. Un estudio que comparó la severidad de varios asmáticos, pero con VEF 1 normal, con voluntarios sanos, demostró que la ventilación desigual expresada por la pendiente de la fase III de la curva obtenida por la prueba sbn 2 representa un importante indicador de control deficiente del asma y tasa alta de exacerbación. Por otra parte, Battaglia demostró que la pendiente de la fase III y el cierre de volumen correlacionan con la fracción de óxido nítrico (NO) y el 8-isoprostano en el aire exhalado. Estos datos sugieren que los parámetros

4 funcionales descritos anteriormente reflejan la inflamación de las vías aéreas pequeñas y favorecen su papel como complemento de la espirometría en el control del asma. Entre los marcadores inflamatorios de la enfermedad, el NO en aire exhalado se propone ampliamente. Los niveles de la fracción exhalada del NO (FeNO) se incrementan en el asma, incluso en condiciones leves y asintomáticas. Es probable que el FeNO se origine en las vías respiratorias intrapulmonares en el asma, incluido el pulmón periférico como lo confirma un estudio reciente in vitro en la fase de liberación gaseosa de NO de las células epiteliales de las vías aéreas pequeñas diferenciadas y las células alveolares tipo II. Battaglia demostró que el FeNO se asocia con evidencia funcional de la participación de las vías aéreas pequeñas en asma intermitente/leve persistente, en donde los niveles del FeNO correlacionan positivamente con el vaciado no homogéneo de unidades del pulmón, como se refleja por una pendiente más pronunciada de la fase III de la prueba de sbn 2. Los avances tecnológicos permiten distinguir, in vivo, el FeNO que se origina de las vías aéreas proximales de la fuente alveolar/vías aéreas distales, mediante la medición del FeNO en diferentes niveles de exhalaciones de flujo constante sobre la base del modelo de dos compartimentos (bronquial y alveolar). Lehtimaki encontró niveles más altos de NO alveolar en pacientes con asma nocturna en comparación con asma no nocturna, lo que sugiere una inflamación más periférica en el primero. Otros autores mostraron niveles más altos de NO alveolar en niños sintomáticos versus niños asintomáticos con asma, y en pacientes con asma severa versus leve a moderada. Esta última observación se confirmó por van Veen, quien demostró que el componente alveolar del NO se relaciona estrechamente con los parámetros de la disfunción de la vía aérea periférica en pacientes con asma severa, pero no en pacientes con asma leve a moderada. La precisión del modelo de dos compartimentos se cuestiona recientemente por los más nuevos modelos matemáticos, que tienen en cuenta un proceso de difusión-retrógrada desde los bronquios al compartimento alveolar que puede alterar las mediciones de concentración del NO del pulmón periférico. Se diseñaron estudios en humanos para determinar cuál de estos índices funcionales y/o biológicos refleja mejor la participación de las vías aéreas pequeñas en el asma. Un enfoque común para evaluar las vías respiratorias y los cambios del parénquima es mediante métodos de imagen. La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) es capaz de visualizar estructuras milimétricas con alto contraste natural. Las imágenes axiales son con secciones delgadas, ya sea de 1.0 o 1.5 mm de colimación y las imágenes se reconstruyen con un algoritmo de reconstrucción de frecuencia espacial alta. La TCAR puede permitir grabar imágenes del árbol bronquial in vivo para medir el espesor de la pared de la vía aérea y el área de la luz que se correlacionan con la histología. La TCAR se utiliza para estudiar los cambios en la estructura de la vía aérea en el asma. La evaluación cuantitativa de la distribución de la atenuación del pulmón se realiza mediante el análisis la curva de de la atenuación del pulmón como una medida indirecta de los cambios en las vías aéreas de pequeño calibre. Lee demostró que la TCAR es importante en estructuras centrolobulillares, la cual es un indicador de inflamación peribronquiolar, remodelación de la pared bronquiolar y la impactación mucoide intrabronquial, se representa más significativamente en personas con asma casi fatal, como opuesto a los asmáticos leves y moderados a severos. Para la fecha, la TCAR puede ser propuesta como un procedimiento sensible; sin embargo, se necesitan estudios adicionales para evaluar su utilidad clínica. Más allá del VEF 1 para la evaluación integral de la respuesta al tratamiento.

5 Las metodologías descritas anteriormente demuestran que pueden ser más precisas que el VEF 1 en la evaluación de la severidad del asma. La pregunta se plantea tanto en la oportunidad de mirar más allá del VEF 1 como también para una evaluación más integral de la respuesta del asma al tratamiento. La evidencia acumulada de que el asma se caracteriza por mecanismos fisiopatológicos que llevan a la inflamación de las vías respiratorias y la remodelación de todo el árbol bronquial impulsa el desarrollo de formulaciones inhaladas extrafinas con la capacidad de llegar tanto a las vías aéreas grandes y pequeñas. En este escenario, las formulaciones inhaladas extrafinas, que tienen un diámetro aerodinámico mediano de 1 µm, no sólo entregan los medicamentos a las vías aéreas pequeñas, también pueden ser útiles como herramientas para la investigación de los cambios en las vías aéreas pequeñas. La formulación extrafina de flunisolida fue capaz de suprimir la inflamación eosinofílica tanto en la parte central como en la vía aérea periférica de los asmáticos. En un estudio realizado en asmáticos leves a moderados, se demostró de manera significativa por biopsia transbronquial que un curso de 6 semanas de flunisolida extrafina reduce la expresión de actina del músculo liso en las vías aéreas periféricas, pero no en las centrales. Estos hallazgos indican reducción de la masa de músculo liso, que es paralela a la mejoría en la función de la vía aérea pequeña. Una reducción en el atrapamiento de aire, medido por TCAR, se documentó en pacientes asmáticos que recibieron dipropionato de beclometasona extrafino (BDP) en comparación con los pacientes que recibieron BDP no extrafino. El BDP extrafino también se asoció con una reducción significativa en el cierre de las vías respiratorias y ningún cambio en la función pulmonar después de 3 meses de tratamiento en comparación con propionato de fluticasona (FP) no extrafino. Además, un incremento mayor de la CVF se reportó en pacientes asmáticos que recibieron la combinación de BDP/formoterol (F) extrafino versus salmeterol/fp no extrafino, debido al depósito periférico de las partículas extrafinas que caracteriza a la fórmula de BDP/F. Puesto que la mejoría en la CVF puede reflejar una reducción del atrapamiento de aire asociado con la obstrucción de las vías aéreas pequeñas, este hallazgo parece indicar un mayor depósito periférico de las partículas extrafinas que caracteriza la fórmula de BDP/F. Los datos preliminares de un estudio piloto, doble ciego, aleatorizado que comparó BDP/F extrafino con FP/S no extrafino en pacientes con asma, también mostró una reducción significativa en el cierre de las vías aéreas a las 12 semanas desde la línea basal con la combinación extrafina de BDP/F, pero no con FP/S no extrafino. También se demostró mejoría en la función pulmonar distal con otros agentes diferentes a los corticosteroides, por su capacidad para alcanzar el pulmón distal. Los cambios con la prueba sbn 2 se describieron después de la inhalación de formoterol o terbutalina, en asma bronquial no alérgica. En un estudio aleatorizado, doble ciego en pacientes con asma leve, el montelukast oral resultó en cambios significativos en la conductancia específica y el volumen residual, a diferencia del placebo. Curiosamente, estos cambios se asociaron con mejoría en los síntomas asmáticos, independientemente de los cambios modestos del VEF 1. El estudio claramente demostró que, aunque el VEF 1 es una medida importante en los pacientes con asma, no proporciona la información completa sobre la desrregulación fisiológica asociada con asma. Smith investigó si las mediciones del FeNO pueden proporcionar un método de ajuste para la dosis de corticoesteroide inhalado (fluticasona) para los pacientes con asma. Los autores realizaron un estudio prospectivo, aleatorizado, simple ciego, placebo controlado que demostró que la terapia impulsada con el FeNo resulta en dosis de mantenimiento bajas de corticosteroides inhalados necesarias para controlar el asma, en comparación con el uso de

6 dosis ajustables estratégicas basadas en las guías convencionales. Sin embargo, la importancia de estas observaciones disminuyó por otro estudio, que encontró que la estrategia del tratamiento del asma basada en la medición del FeNO no resultó en una reducción de la cantidad total de terapia con corticosteroides inhalados, en comparación con la estrategia basada en guías del asma. Además, un estudio reciente por Szefler encontró que la adición del FeNO como indicador del control del asma resulta en dosis aún más altas de corticosteroides inhalados, sin mejoría clínicamente importante en el control del asma sintomática. Ninguno de los estudios anteriormente citados mostró reducción en la tasa de exacerbación o mejoría en el control del asma. Con respecto a la fuente distal del NO, en pacientes asmáticos leves a moderados, el NO exhalado alveolar disminuyó significativamente con ciclesonida, liberada como corticoesteroide inhalado de partículas pequeñas y esto sugiere que la droga ejerce efectos antiinflamatorios en las vías aéreas pequeñas. En los niños de 6-12 años con asma moderada persistente, la concentración de NO alveolar y el flujo de NO bronquial, fueron similares después de la terapia con hidrofluoroalcano-beclometasona extrafino o fluticasona en inhalador de polvo seco. Por el contrario, en un estudio realizado por Lehtimaki con fluticasona inhalada disminuyó el flujo bronquial de NO de 3.6 ± 0.4 a 0.7 ± 0.1 nl/s (P < 0.01), pero no tuvo efecto sobre la concentración alveolar de NO (antes: 1.2 ± 0.5; después: 1.2 ± 0.1 ppb, P > 0.05) de acuerdo con el perfil de depósito central de esta formulación. Los fármacos administrados por vía oral deben llegar a las vías aéreas pequeñas mediante la circulación sistémica, por lo tanto, se espera la mejoría de los parámetros funcionales de las vías aéreas pequeñas. En esta perspectiva, se trató una muestra pequeña de sujetos con asma con corticosteroides inhalados con un curso corto de prednisona oral y esto dio lugar a disminuciones significativas en la concentración alveolar del NO. Los autores destacaron que a pesar del tratamiento, como los corticoesteroides inhalados, los pacientes con asma pueden tener en curso por separado sitios de inflamación del NO de la vía aérea y alveolares, la última respuesta a los corticosteroides orales. Es importante destacar que la mejoría en los parámetros relacionados con la función de las vías aéreas pequeñas se traduce en mejoría de la calidad de vida (QOL): la BDP extrafina presenta mejoría significativa en la QOL a los 12 meses comparada con BDP no extrafina (P < 0.05) en un estudio no ciego, aleatorizado de 473 asmáticos. Sin embargo, Boulet encontró en una cohorte grande de asmáticos con severidad variable, que la magnitud de mejoría de los síntomas respiratorios tras el tratamiento con BDP extrafina inhalada no correlacionó con las mediciones de la función de las vías respiratorias pequeñas. Esto sugiere que el BDP extrafino en su mayoría actúa a nivel de las vías respiratorias grandes o medianas, o que los efectos en las vías aéreas proximales enmascaran la contribución de las vías aéreas pequeñas a los síntomas asmáticos. También existe la posibilidad de que los cambios en las vías aéreas pequeñas afecten principalmente a otras características clínicas o funcionales, tales como la tolerancia al ejercicio o hiperinflación pulmonar dinámica inducida por el ejercicio. Por último, los cambios en la función de las vías aéreas pequeñas, principalmente la hiperinflación pulmonar, podrían ocurrir durante la broncoconstricción inducida o espontánea, más que en el asma estable. En conclusión, monitorizar el tratamiento del asma debe basarse en un índice compuesto por evaluaciones clínicas y funcionales. En pacientes seleccionados, es decir, aquellos con control de asma incompleto a pesar de una buena respuesta en la función pulmonar, se sospecha la participación de las vías aéreas periféricas, y por lo tanto deben emplearse los procedimientos más sensibles. En este sentido, los tratamientos dirigidos tanto a las vías

7 aéreas grandes y pequeñas pueden ser más benéficos en mejorar el control del asma. Los estudios clínicos sugieren que formulaciones extrafinas capaces de administrar medicamentos inhalados a través de todo el árbol bronquial (vías aéreas grandes y pequeñas) pueden ser efectivas en los parámetros funcionales y/o biológicos medidos tanto directa o indirectamente de atrapamiento de aire y cierre de las vías respiratorias. Se necesitan más estudios a futuro para validar los nuevos procedimientos en el esfuerzo de supervisar el tratamiento del asma más allá del VEF 1. Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC Hospital Universitario Dr. José Eleutério González UANL Monterrey, México Dra. Med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor Dra. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor Dra. María Amelia Manrique López Residente de 2º Año Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor