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1 Hipertensión Hipertensión, hiperintensidades de sustancia blanca y deterioros concurrentes de movilidad, función cognitiva y estado de ánimo El Cardiovascular Health Study Ihab Hajjar, MD, MS; Lien Quach, MPH, MS; Frances Yang, PhD; Paulo H.M. Chaves, MD, PhD; Anne B. Newman, MD, MPH; Kenneth Mukamal, MD, MPH; Will Longstreth, Jr, MD, MPH; Marco Inzitari, MD, PhD; Lewis A. Lipsitz, MD Antecedentes Nuestro objetivo fue investigar la asociación entre hipertensión y deterioros concurrentes de la movilidad, la función cognitiva y el estado de ánimo; el papel de las hiperintensidades de la sustancia blanca cerebral en esa asociación; y las repercusiones de esos deterioros en la discapacidad y mortalidad de los ancianos hipertensos. Métodos y resultados Se efectuaron determinaciones anuales ( ) de presión arterial, velocidad de la marcha, prueba de sustitución de símbolos por dígitos (Digit Symbol Substitution Test) y la escala Center for Epidemiological Studies Depression Scale en participantes del Cardiovascular Health Study (edad: 74,7, 58% de mujeres, 17% de raza negra, 68% con hipertensión, tenían una resonancia magnética cerebral en el periodo , datos de supervivencia de ). Con el empleo de un análisis de perfil latente en la situación basal, observamos que 498 (11%) individuos presentaban deterioros concurrentes y (66%) mostraban una ausencia de alteraciones en los 3 parámetros evaluados. Entre 1992 y 1999, 651 (21%) presentaron un deterioro en los 3 dominios. Los individuos hipertensos tuvieron una mayor probabilidad de presentar un deterioro en la situación basal (odds ratio 1,23, intervalo de confianza del 95% 1,04 a 1,42, p = 0,01) y de desarrollar un deterioro durante el seguimiento (razón de riesgos = 1,3, intervalo de confianza del 95% 1,02 a 1,66, p = 0,037). Un mayor grado de hiperintensidades de sustancia blanca se asoció a deterioros en los 3 dominios (p = 0,007) y explicaba la asociación con la hipertensión (p = 0,19 para la hipertensión tras introducir un ajuste en el modelo para las hiperintensidades de sustancia blanca, cambio de razón de riesgos 21%). Los deterioros en los 3 dominios aumentaron la posterior discapacidad con la hipertensión (p < 0,0001). La mortalidad por hipertensión aumentó también en los individuos con un deterioro (en comparación con los hipertensos sin deterioro: HR = 1,10, intervalo de confianza del 95% 1,04 a 1,17, p = 0,004). Conclusiones La hipertensión aumenta el riesgo de deterioros concurrentes de movilidad, función cognitiva y estado de ánimo, lo cual eleva la discapacidad y la mortalidad. Esta asociación se produce en parte a través de la lesión cerebral microvascular. (Traducido del inglés: Hypertension, White Matter Hyperintensities, and Concurrent Impairments in Mobility, Cognition, and Mood. The Cardiovascular Health Study. Circulation. 2011;123: ) Palabras clave: El efecto adverso de la hipertensión sobre la salud y el envejecimiento va más allá de su efecto sobre la morbimortalidad cardiovascular. Los individuos hipertensos presentan un aumento del riesgo de demencia, depresión, discapacidad física y caídas 1 3. La hipertensión puede afectar también al rendimiento obtenido en pruebas de la función física, la capacidad Recibido el 16 de agosto de 2010; aceptado el 8 de diciembre de Institute for Aging Research (I.H., L.Q., L.A.L., F.Y.), Hebrew SeniorLife, Harvard Medical School, Boston, MA (I.H., L.A.L., F.Y., K.M.); Division of Gerontology, Department of Internal Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA (I.H., F.Y., K.M., L.A.L.); Center on Aging and Health, Johns Hopkins University, Baltimore, MD (P.H.M.C.); Department of Epidemiology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA (A.B.N.); Division of Neurology, University of Washington, Seattle, WA (W.L.); Hospital Pere Virgili, Instituto del Envejecimiento de la Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España (M.I.); y Department of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, EEUU El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en CIRCULATIONAHA /DC1. Remitir la correspondencia a Ihab Hajjar, MD, MS, Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, Associate Scientist, Institute for Aging Research/Hebrew SeniorLife, Division of Gerontology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston MA. Correo electrónico 2011 American Heart Association, Inc. Circulation se encuentra disponible en DOI: /CIRCULATIONAHA

2 Hajjar y cols. Hipertensión, el celebro, deterioros de movilidad y mortalidad 7 cognitiva y el estado de ánimo, en ausencia de síntomas subjetivos 4 6. En un estudio transversal previo, demostramos que la velocidad de la marcha lenta, el deterioro cognitivo ejecutivo y los síntomas depresivos se producían de forma agrupada en los individuos de edad avanzada 7. Esta agrupación de deterioros estaba intensamente relacionada con la hipertensión y la discapacidad 7. Dado que la presión arterial en sí puede verse afectada por la función cognitiva y el estado de ánimo, la interpretación de nuestro estudio transversal previo es limitada 8,9. En este estudio, nuestro objetivo fue confirmar la observación previa del estudio longitudinal e investigar la trascendencia que tenía la presencia de esta triada de deterioro sobre la supervivencia y la pérdida funcional, utilizando una cohorte amplia, la del estudio Cardiovascular Health Study (CHS). Véase Perspectiva Clínica en pág. 14 Nuestra hipótesis fue que un bajo rendimiento en los 3 dominios de movilidad, función cognitiva ejecutiva y estado de ánimo constituye una tríada de deterioros específica que refleja una lesión microvascular en las regiones subcorticales frontales del cerebro 10. No se conoce el mecanismo a través del cual la hipertensión puede conducir a esos deterioros concurrentes. La hipertensión se asocia a una enfermedad microvascular cerebral que se manifiesta en forma de hiperintensidades de sustancia blanca (HSB) en los estudios con técnicas de imagen cerebrales 11. Anteriormente se pensó que las HSB tenían poca trascendencia clínica. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que se asocian a una mala función cognitiva, síntomas depresivos y posiblemente a alteración de la marcha 12,13. Planteamos, pues, la hipótesis de que la vía que va de la hipertensión a los deterioros concurrentes de los 3 dominios pasa en parte por las HSB. Los objetivos de este estudio fueron: (1) investigar la asociación entre la hipertensión y la tríada de deterioro de la movilidad, de la función cognitiva (función ejecutiva y rapidez cognitiva) y del estado de ánimo; (2) aclarar el papel de las HSB en esta asociación entre la hipertensión y la tríada de deterioros; y (3) determinar el impacto de esta triada de deterioros en la discapacidad y la mortalidad global de los individuos hipertensos. Métodos Muestra El CHS es un estudio longitudinal de base poblacional, realizado en adultos de edad igual o superior a 65 años. La cohorte inicial de varones y mujeres fue reclutada entre 1989 y 1990, reclutándose, entre 1992 y 1993, a un grupo adicional de 687 individuos de raza negra. Para este análisis, tomamos los datos de la evaluación de como datos basales. Para el análisis longitudinal, utilizamos los datos de Para el análisis de supervivencia, utilizamos los datos de seguimiento hasta Parámetros evaluados En la situación basal ( ) y durante las visitas de seguimiento anuales se obtuvo información sobre las características demográfica (edad en años, sexo y raza), peso (en kilogramos), altura (en metros) y parámetros sociales (antecedentes de tabaquismo: actual, previo o nunca; nivel de estudios en años; y gasto de energía relacionado con la actividad física en kilocalorías). Se transcribió la información de todos los recipientes de medicamentos y se codificó por categorías en función del efecto terapéutico 14. La movilidad se evaluó con la velocidad de la marcha, medida con el número de segundos que el participante necesitaba para caminar un trecho de 15 pies 15. La medida de la función cognitiva utilizada fue la prueba de sustitución de símbolos por dígitos (Digit Symbol Substitution Test, DSST) 16. La DSST evalúa la función ejecutiva, la rapidez cognitiva y psicomotriz y la atención. El fundamento para la elección de esta prueba cognitiva está en las observaciones previas que indican que la función ejecutiva es más vulnerable que otros dominios cognitivos, a los efectos de la hipertensión 4,17. El estado de ánimo se evaluó con la escala Centers for Epidemiological Studies-Depression (CES-D) 18. La velocidad de la marcha < 1 m/s pueden reflejar la presencia de una enfermedad subyacente. Utilizamos la puntuación z estandarizada (media de 0 y desviación estándar (DE) de 1) calculada con la media y DE de la DSST en la muestra, ya que los datos disponibles sobre los valores normales son limitados. Las capacidades funcionales se obtuvieron con los cuestionarios sobre actividades de la vida diaria Activities of Daily Living (ADL) 21 y actividades de la vida diaria instrumentales Instrumental Activities of Daily Living (IADL) 22 que contestan los propios pacientes. Durante las entrevistas anuales, estos cuestionarios fueron completados por informadores especialmente preparados. Se consideró que había una pérdida funcional en los que referían limitaciones en al menos 1 ítem de ADL o IADL. Durante cada visita, se obtuvieron dos lecturas de presión arterial en sedestación, con la aplicación de un manguito del tamaño adecuado al brazo (con el punto medio de la longitud de la bolsa de aire sobre la arteria humeral y la altura media del manguito a nivel del corazón) y la campana del estetoscopio sobre la arteria humeral. En cada visita, identificamos la presencia de hipertensión por una estuviera recibiendo medicación antihipertensiva. Los antecedentes patológicos se determinaron según lo indicado por el propio paciente. Los eventos y diagnósticos vasculares, incluidos los de infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad coronaria (EC), insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) e ictus, fueron adjudicados por un comité de eventos La validez interna de esta adjudicación osciló entre el 60% y el 100% según el diagnóstico 24. Identificamos mg/dl, o por el hecho de que los pacientes recibieran tratamiento con medicación hipoglucemiante o insulina. Se obtuvieron datos de supervivencia durante las visitas anuales y las entrevistas telefónicas realizadas cada 6 meses hasta el 20 de junio de 2005 (13 años después de las evaluaciones basales). Se obtuvieron otros datos adicionales a partir de necrológicas, registros médicos, entrevistas con otras personas relacionadas y certificados de defunción. El comité de eventos se encargó también de la adjudicación de los eventos mortales. Los datos de supervivencia fueron completos al 100% para la muestra incluida en nuestro análisis. Exploraciones con técnicas de imagen cerebrales En un total de individuos se obtuvo una resonancia magnética cerebral en la situación basal ( ). El protocolo de la resonancia magnética incluyó imágenes de localizador con ponderación T1 sagitales, e imágenes T1 axiales, de densidad de espín y con ponderación T2. Todas las imágenes axiales tuvieron un grosor de 5 mm y sin separaciones entre cortes 26. Los datos de las técnicas de imagen se archivaron y se enviaron a un único centro de evaluación para que fueran interpretados por neurorradiólogos formados en el protocolo del CHS y que no tenían información sobre los participantes a los que correspondían las exploraciones. Se utilizó un protocolo estándar para el análisis que se ha descrito ya con anterioridad 27. De forma resumida, los neurorradiólogos

3 8 Circulation Enero, 2012 estimaron el volumen total de anomalías de señal de la sustancia blanca periventricular y subcortical en las imágenes axiales con ponderación de densidad de espín, mediante la comparación de lo observado en una determinada imagen con series de imágenes completas que mostraban cambios sucesivamente crecientes, que iban de la ausencia de alteraciones, apenas detectables hasta las amplias y confluentes (grados 0 a 9). Las anomalías que se interpretaron como áreas correspondientes a infarto de vasos grandes o pequeños se excluyeron de la valoración por grados de la sustancia blanca. El grado de afectación atribuido a la sustancia blanca fue fiable, con un coeficiente de correlación intraclase e interevaluadores de 0,76 y un coeficiente intraevaluador de 0, Métodos estadísticos Utilizamos un análisis de perfil latente para clasificar a los individuos en función de los resultados obtenidos en las pruebas de velocidad de la marcha, DSST y CES-D. Se ha publicado una descripción detallada del análisis de perfil latente en otra publicación 7. De forma resumida, el análisis de perfil latente es una variante del análisis de agrupaciones tradicional, basado en un modelo, que parte del supuesto de que la población está formada por diversos subgrupos no observados denominados grupos o perfiles latentes basados en los valores de variables continuas (velocidad de la marcha, DSST y CES-D). Utilizamos este método para identificar el número de grupos en la población, en función de los resultados obtenidos en los 3 parámetros de valoración. Utilizamos una secuencia de 5 modelos de perfil latente con la agregación de la población del CHS basal en 2 a 6 grupos. Los modelos que dividían la muestra en > 6 grupos incluían a muy pocos participantes en algunos de los grupos y por tanto se descartaron. Seleccionamos el modelo que tenía mejores estadísticas de ajuste y una mejor interpretabilidad clínica 29. Con el empleo de este modelo, identificamos los criterios para el rango de resultados en la velocidad de la marcha, la DSST y la CES-D (puntuación media del resultado ±2 desviaciones estándar) en el grupo con deterioros concurrentes en las 3 medidas (grupo de deterioro) y el grupo con el mejor resultado (grupo control) en la situación basal. Así pues, nuestra definición del deterioro funcional se basó en métodos analíticos y no en un valor de corte previamente definido. Estos criterios basados en datos nos permiten identificar a los individuos que presentan niveles subclínicos de deterioros, que no son detectables con un valor de corte predefinido. Basándonos en estos criterios, asignamos a los participantes en el CHS al grupo de deterioro o al grupo control en cada visita realizada entre 1992 y Los individuos que no se encontraban en ninguno de estos dos rangos en la situación basal o durante el seguimiento, se consideró que correspondían a un grupo de otros o restante. Utilizamos el programa M-plus v.5 (Meuthen and Meuthen, Los Angeles, CA) para realizar el análisis de perfil latente. Para el análisis destinado a evaluar la relación entre la hipertensión y la posterior aparición de la tríada de deterioros, limitamos nuestra muestra a los individuos del grupo control en la situación basal. Utilizamos modelos de riesgos proporcionales de Cox en los que censuramos a los participantes en el momento en el que desarrollaban un deterioro, se perdía su seguimiento o fallecían. La variable predictiva fue la hipertensión (en la situación basal o bien durante el periodo de seguimiento previo a la censura) y la variable de valoración del resultado fue el desarrollo de un deterioro en las 3 medidas de movilidad, función cognitiva y estado de ánimo según los criterios que desarrollamos en el análisis de perfiles latentes. Las covariables relevantes incluidas en los modelos fueron los posibles factores de confusión (edad, sexo, raza, índice de masa corporal [IMC = peso/ altura 2 ], nivel de estudios, actividad física y tabaquismo). Estos factores se incluyeron como covariables dependientes del tiempo si cambiaban durante el periodo de seguimiento. Nuestros criterios para la selección de las covariables en el análisis multivariado fueron los siguientes: una relación estadísticamente significativa con la variable de resultado/predictora o evidencia previa indicativa de que constituía un factor de confusión. Incluimos el ictus en todos nuestros modelos, ya que estábamos interesados en identificar la asociación independiente de la relación entre hipertensión e ictus (en la situación basal y durante el seguimiento). Utilizamos modelos de riesgos proporcionales de Cox para nuestro análisis de la supervivencia. Comparamos la mortalidad por todas las causas de los individuos que se encontraban en el grupo de deterioro con la de los que se encontraban en el grupo control para los hipertensos y los normotensos por separado. Evaluamos la posible interacción entre hipertensión y estado de deterioro mediante la inclusión en el modelo de un parámetro de interacción (hipertensión grupo). Realizamos también una comparación de 4 grupos para la mortalidad por todas las causas: grupo control normotenso (grupo de referencia), grupo control hipertenso, grupo de deterioro normotenso y grupo de deterioro hipertenso. Los modelos de supervivencia se ajustaron para las variables de edad, sexo, raza, IMC, tabaquismo, ictus, diabetes, ICC y EC. Se utilizaron también métodos de Kaplan-Meier para generar curvas de supervivencia ajustadas respecto a las covariables, con el empleo del procedimiento PHREG y la representación gráfica de dos variables. Para los análisis de pérdida funcional transversal (prevalente), utilizamos una regresión logística. Para el análisis longitudinal (pérdida funcional incidente), utilizamos modelos de riesgos proporcionales de Cox. Censuramos a los participantes cuando indicaron al menos una limitación en el cuestionario de ADL o IADL (análisis por separado para cada uno), cuando fallecieron o cuando se perdió su seguimiento. Excluimos a los individuos con limitaciones en la ADL o la IADL en la situación basal. Todos los modelos se ajustaron respecto a edad, sexo, raza, IMC, tabaquismo, ictus, diabetes, EC e ICC. Con objeto de evaluar el papel de las HSB en esta asociación, realizamos el análisis con y sin las HSB como covariable en los modelos. Si el valor de probabilidad pasaba a ser no significativo 30 y el cambio de la razón de riesgos (HR) era > 10% 31 tras la inclusión de las HSB en el modelo, considerábamos que las HSB intervenían en la asociación. Utilizamos la estadística de ajuste de modelo (función de probabilidad parcial para el modelo de Cox, criterio de información de Akaike y criterio bayesiano de Schwarz) para comparar los modelos con y sin las HSB (valores más bajos = mejor ajuste del modelo) 32. Consideramos también otros indicadores vasculares, como diabetes, ICC y EC como predictores. Presentamos estos resultados en nuestro Suplemento de Datos disponible solamente online. Utilizamos el programa SAS, versión 9.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC) para realizar este análisis. Resultados Análisis de perfiles latentes En la situación basal, en de los participantes en el CHS faltaban datos respecto a velocidad de la marcha, DSST o CES-D, con lo que quedaban participantes en los que realizar nuestro análisis. Los individuos para los que faltaban datos eran de mayor edad (75 frente a 79 años, p < 0,0001), tenían un IMC más bajo (26,91 frente a 26,16 kg/m 2 ), p = 0,02), y era más probable que fueran blancos (83% frente a 87%, p < 0,0001) y que fueran varones (46% frente a 55%, p = 0,0006). El análisis de perfiles latentes mostró que, al dividir la población en 6 grupos en función de sus resultados en los 3 parámetros evaluados (modelo de 6 grupos) se obtenía el mejor ajuste estadístico (Tabla 1). Según este modelo de 6 grupos que se muestra en la Tabla 1, el grupo 1 tenía una velocidad de la marcha baja (media [DE] = 0,6(0,2) m/s), unas puntuaciones de DSST bajas (22,4[9,8]; puntuación z = -1,15[0,71]) y un aumento de los síntomas depresivos (CES-D = 10,7[1,6]) y lo

4 Hajjar y cols. Hipertensión, el celebro, deterioros de movilidad y mortalidad 9 Tabla 1. Estadística de ajuste de los modelos de 2 a 6 grupos y medias ±DE de los resultados en el modelo con mejor ajuste, dividiendo la población en 6 grupos Estadística de ajuste de los modelos dividiendo la población en 2, 3, 4, 5* o 6 grupos 2 Grupos 3 Grupos 4 Grupos 5 Grupos 6 Grupos Criterios de información de Akaike 42751, , , , ,804 Criterios de información bayesianos 42816,821 Log de probabilidad 22032, , , , ,092 Prueba de proporción de probabilidad k-1 frente a k perfiles 0,0001 0,0001 0,0001 0,0097 0,0095 Puntuaciones de resultado, media ± DE en los 6 grupos basados en el modelo que divide la población en 6 grupos Grupos en el modelo de 6 perfiles DSST 22,4 9,8 23,5 9,9 43,7 11, , ,2 32,6 13,6 Puntuación z de DSST ,71 1,08 0,71 0,39 0,82 0,04 0,93 0,26 0,81 0,42 0,98 CES-D 10,7 1,6 3,9 2 2,1 1,7 15 1,8 7,8 1,6 21,9 2,5 Velocidad de la marcha, m/s 0,6 0,2 0,6 0,2 1 0,2 0,8 0,2 0,9 0,2 0,7 0,3 DSST indica Digit Symbol Substitution Test; CES-D, Center for Epidemiological Depression Scale. *Los resultados en los modelos de 2 a 5 perfiles se presentan en un suplemento online. Una estadística de ajuste del modelo inferior indica un mejor ajuste de los datos. Indica el grupo de deterioro. Indica el grupo control. consideramos el grupo de deterioro. El grupo 3 tenía valores más altos de velocidad de la marcha (1,0[0,2] m/s) y de DSST (puntuación z = 0,39[0,82]) y puntuaciones inferiores de la CES-D (2,1[1,7]) y se consideró el grupo control. Los otros 4 grupos tenían o bien puntuaciones más altas de la CES-D solamente (grupos 4, 5 y 6) o bien una combinación de marcha lenta y una puntuación baja de la DSST (grupo 2). Se consideraron el grupo de otros. Tal como se muestra en la Figura 1, en la situación basal 498 (11%) participantes se encontraban en el grupo de deterioro, (65%) en el grupo control, y (24%) en el grupo de otros. De los individuos del grupo control en la situación basal, 651 (21%) pasaron a formar parte del grupo de deterioro durante el periodo de seguimiento. En la Tabla 1 del Suplemento de Datos disponible tan solo online, se indican otras características del análisis de perfiles latentes. En la Tabla 2 se describen las características basales de los 3 grupos. Los individuos del grupo de deterioro eran de mayor edad y era más probable que fueran mujeres, individuos de raza negra, fumadores y más sedentarios y que tuvieran un menor nivel de estudios. La duración del seguimiento fue similar en los grupos control y de deterioro. Hipertensión y la tríada de deterioros La prevalencia de la hipertensión fue máxima en el grupo de deterioro (75% frente a 64% en el grupo control y 69% en el grupo de otros, p < 0,0001). Además, los individuos que se encontraban en el grupo de deterioro en la situación basal fueron los que presentaban un valor más alto de presión arterial sistólica (Tabla 2). Los supuestos del modelo de riesgos proporcionales de Cox se satisfacían en todos nuestros análisis. Tras introducir un ajuste respecto a las covariables en la situación basal, la hipertensión se asociaba de forma independiente a la pertenencia al grupo de deterioro (odds ratio [OR] 1,23, IC del 95% [1,04 a 1,42], p = 0,01) pero no a la pertenencia al grupo de otros (OR 1,0, IC del 95% [0,90 a 1,12], p = 0,94). Al limitar nuestra muestra al grupo control en la situación basal, el 22% de los individuos hipertensos frente al 14% de los normotensos pasaron a formar parte del grupo de deterioro (p = 0,0002) a lo largo del periodo de seguimiento. Los individuos que pasaron a formar parte del grupo de deterioro tenían también la presión arterial sistólica más alta en la situación basal (media de presión arterial sistólica ± error estándar = 135,4 ± 0,5 mmhg frente a 137,4 ± 0,8 mmhg, p = 0,021). El hecho de ser hipertensos aumentaba de forma significativa Figura 1. Clasificación basal y en el seguimiento de la población del Cardiovascular Health Study en los grupos control, de deterioro y otros.

5 10 Circulation Enero, 2012 Tabla 2. Características vasculares y no vasculares basales de los grupos control, de deterioro y otros en el estudio Cardiovascular Health Study Muestra total (n 4700) Grupo control (n 3086) Grupo de deterioro (n 498) Grupo de otros * (n 1116) Edad (años), media (DE) 74,7 (5,2) 74,1 (4,7) 76,7 (5,9) 74,9 (5,4) 0,0001 Nivel de estudios (años), media (DE) 14,3 (4,6) 14,8 (4,4) 12,3 (4,5) 14,1 (4,7) 0,0001 Varones, n (%) (41,5) (46,6) 201 (40,4) 693 (35,8) 0,0001 Negros, n (%) 787 (16,7) 273 (12,1) 139 (27,9) 375 (19,4) 0,0001 Índice de masa corporal (kg/m 2 ), media (DE) 26,9 (4,8) 26,8 (4,4) 27,2 (5) 27 (5,1) 0,11 Tabaquismo, n (%) 0,008 Exfumadores (44,7) (45) 213 (43,8) 846 (44,6) Fumadores actuales 449 (9,7) 180 (8,1) 56 (11,4) 213 (11,2) Gasto energético (kcal), mediana (Q1, Q3) 842,5 (270, 1.890) 975 (382, 2.081) 540 (120, 1.432) 613,8 (157, 1.556) 0,0001 Factores vasculares Presión arterial diastólica (mmhg), media (DE) 71,3 (11,4) 71,4 (11) 70,9 (11,6) 71,3 (11,9) 0,74 Presión arterial sistólica (mmhg), media (DE) 136,3 (21,5) 135,5 (20,8) 138 (22,8) 136,9 (21,9) 0,021 Colesterol (mg/dl), media (DE) 208,8 (38,5) 207,9 (36,2) 208,8 (39,9) 209,9 (40,9) 0,24 LDL (mg/dl), media (DE) 127,4 (33,8) 127,3 (32,2) 128,7 (36,3) 127,2 (35) 0,71 Medicación antihipertensiva, n (%) (51) (47,2) 310 (62,3) (52,6) 0,0001 Hipertensión, n (%) (67,5) (64,4) 377 (75,7) (69,0) 0,0001 Enfermedad coronaria, n (%) (21,7) 443 (19,6) 145 (29,1) 432 (22,3) 0,0001 Insuficiencia cardiaca congestiva, n (%) 275 (5,9) 103 (4,6) 42 (8,4) 130 (6,7) 0,0001 Ictus, n (%) 236 (5) 60 (2,7) 52 (10,4) 124 (6,4) 0,0001 Diabetes mellitus, n (%) 716 (15,9) 293 (13,3) 110 (23,7) 313 (17,1) 0,0001 Pérdida funcional Basada en ADL, n (%) 487 (10) 171 (6) 115 (23) 201 (18) 0,0001 Basada en IADL, n (%) (25) 571 (18) 200 (41) 397 (36) 0,0001 ADL indica actividades de la vida diaria; IADL indica actividades de la vida diaria instrumentales; LDL, lipoproteínas de baja densidad. *El grupo otros está formado por todos los individuos que no estaban incluidos en el grupo de deterioro ni en el grupo control. Valor de p el riesgo de pasar a formar parte del grupo de deterioro (HR 1,55, IC del 95% [1,22 a 1,98], p = 0,0003; HR ajustada 1,29, IC del 95% [1,01 a 1,66], p = 0,037) (Tabla 3). De manera similar, los individuos con diabetes, ICC y EC presentaban un aumento del riesgo de pasar a formar parte del grupo de deterioro (Tabla 2 del Suplemento de Datos disponible únicamente online). El papel mediador de las hiperintensidades de sustancia blanca En el periodo se practicaron resonancias magnéticas cerebrales a participantes en el estudio: 319 del grupo de deterioro y del grupo control. En la situación basal, los individuos del grupo de deterioro tenían un grado de HSB superior (media [DE] = 2,68[1,6]) al de los individuos del grupo control (2,08 [1,3]) y los del grupo de otros (2,46[1,6], p < 0,0001). Tanto transversal como longitudinalmente, los individuos con un grado de HSB superior presentaban un aumento del riesgo de estar incluidos en el grupo de deterioro o de pasar a estarlo (transversalmente: OR ajustada 1,19, IC del 95%: [1,07 a 1,52], p = 0,0009; longitudinalmente: HR 1,09, IC del 95% [1,02 a 1,16], p = 0,007) (Tabla 3). Tal como se muestra en la Tabla 3, cuando incluimos las HSB en el modelo multivariado final de riesgos proporcionales de Cox que relacionaba la hipertensión con la tríada de deterioros, la asociación dejó de ser estadísticamente significativa. La HR de la hipertensión sin HSB fue de 1,29, IC del 95% (1,01 a 1,66), p = 0,037, mientras que la HR de la hipertensión con HSB fue de 1,20, IC del 95% (0,91 a 1,16), p = 0,19 (cambio de la HR del 21%). Las HSB se asociaron significativamente a la tríada de deterioros en ese modelo (p = 0,04). Esto no fue así para la diabetes, la EC ni la ICC (Tabla 2 del Suplemento de Datos disponible únicamente online). Análisis de la discapacidad y la mortalidad Tal como se muestra en la Tabla 4, los individuos hipertensos con deterioros en los 3 dominios presentaron un aumento del riesgo de mostrar una pérdida funcional de ADL y IADL tanto transversal como longitudinalmente, tras introducir un ajuste respecto a las covariables relevantes (p < 0,0001). A lo largo del periodo de estudio, se dispuso de datos de años-persona para el análisis de la mortalidad. De los individuos que formaban parte del grupo de deterioro en la situación basal o durante el seguimiento, el 61% fallecieron hasta el año 2005 (13 años después de la evaluación basal) en comparación con el 44% de los del grupo control y el 53% de los del grupo de otros (p < 0,0001). La mortalidad por hipertensión fue diferente según el nivel de deterioro. Tras introducir un ajuste respecto a características demográficas, IMC, ictus, tabaquismo, diabetes, EC e ICC, la tríada de deterioros

6 Hajjar y cols. Hipertensión, el celebro, deterioros de movilidad y mortalidad 11 Tabla 3. Asociación de la hipertensión y las hiperintensidades de la sustancia blanca cerebral con el riesgo de formar parte del grupo de deterioro en el CHS Sin ajustar Ajustada* HR Valor de p HR Valor de p Modelos separados Hipertensión (n = 3086) 1,55, 95% IC (1,22-1,98) 0,0003 1,29, 95% IC (1,01-1,66) 0,037 Grado de HSB (n = 2325) 1,17, 95% IC (1,1-1,24) 0,0001 1,09, 95% IC (1,02-1,16) 0,007 Modelos combinados Hipertensión (n = 2325) 1,37, 95% IC (1,05-1,8) 0,0184 1,2, 95% IC (0,91-1,59) 0,19 Grado de HSB (n = 2325) 1,16, 95% IC (1,09-1,24) 0,0001 1,08, 95% IC (1-1,16) 0,04 HSB indica hiperintensidades de sustancia blanca cerebral; HR, razón de riesgos; IC, intervalo de confianza. *Ajustada para edad, sexo, raza, nivel de estudios, consumo de cigarrillos, ictus y kcals totales de actividad física (antihipertensivos en el modelo de HSB). Los modelos combinados incluyen las HSB y la hipertensión en el mismo modelo, mientras que el modelo separado incluye solamente las HSB o la hipertensión. La estadística de ajuste fue mejor para el modelo de hipertensión con HSB: probabilidad parcial, frente a 5.685; criterio de información de Akaike, frente a 5.822; y criterio bayesiano de Schwarz, frente a se asoció a una mayor mortalidad tan solo en el grupo de individuos hipertensos (HR ajustada 1,10, IC del 95% [1,02 a 1,16], p = 0,009 en los individuos hipertensos frente a 1,04, IC del 95% [0,87 a 1,24], p = 0,67 en los normotensos). Además, el análisis de supervivencia, que se muestra en la Figura 2, puso de manifiesto que el hecho de ser hipertenso y presentar un deterioro en los 3 dominios se asociaba a la peor supervivencia, en comparación con lo observado en los individuos hipertensos sin deterioro o en los normotensos con deterioro (el valor de probabilidad para la interacción entre hipertensión y deterioro en los 3 dominios es < 0,0001). Por último, no identificamos una interacción significativa de la edad o el sexo para ninguna de nuestras variables de valoración. Discusión Los resultados de este estudio indican que los individuos hipertensos presentan un aumento del riesgo de desarrollar una tríada de deterioros de movilidad, función cognitiva y estado de ánimo. Cerca de una cuarta parte (22%) de los individuos hipertensos acabarán desarrollando deterioros de este tipo. El mecanismo a través del cual la hipertensión puede conducir a estos deterioros, se produce probablemente a través de las HSB que se observan a menudo en las exploraciones con técnicas de imagen cerebrales de los individuos hipertensos. Se producen aumentos significativos del riesgo de discapacidad y de la mortalidad en los individuos hipertensos que presentan estos deterioros concurrentes. Los individuos hipertensos presentan un aumento del riesgo de discapacidad, de manera independiente de otras complicaciones cardiovasculares y del ictus 5. No se conoce el curso de la progresión desde la ausencia de discapacidad a la aparición de ésta. Este estudio sugiere que este curso incluye el desarrollo de deterioros leves y subclínicos de la movilidad y la función cognitiva, así como de una sintomatología depresiva leve. Nuestro estudio respalda la conclusión de que la función ejecutiva y la rapidez cognitiva son especialmente vulnerables Tabla 4. Riesgo transversal y longitudinal de pérdida funcional de ADL y IADL en relación con el hecho de pertenecer al grupo de deterioro en comparación con el grupo control, según el estado de hipertensión en el CHS Prevalente Normotensión (n = 1525) Hipertensión (n = 3162) Odds ratio* Valor de p Odds ratio* Valor de p ADL 2,54,95% (1,54 4,18) 0,0002 2,85, 95% IC (2,14 3,80) 0,0001 IADL 1,68,95% (1,20 2,36) 0,0027 2,22, 95% IC (1,82 2,70) 0,0001 Incidente Normotensión (n = 676) Hipertensión (n = 3537) Razón de riesgos* Valor de p Razón de riesgos* Valor de p ADL 1,39, 95% CI (1,15 1,68) 0,0008 1,40, 95% IC (1,29 1,51) 0,0001 IADL 1,40, 95% CI (1,14 1,72) 0,001 1,43, 95% IC (1,32 1,55) 0,0001 ADL indica actividades de la vida diaria; IADL, actividades de la vida diaria instrumentales; IC, intervalo de confianza. *Modelos con un ajuste para edad, sexo, raza, IMC, tabaquismo, ictus, diabetes, EC e ICC.

7 12 Circulation Enero, 2012 Figura 2. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para los grupos de control y de deterioro hipertensos y normotensos en el estudio Cardiovascular Health Study. a los efectos de la hipertensión. Un reciente estudio de Elias y cols. 33 con el empleo de un análisis de trayectorias sugiere que el deterioro cognitivo en cuanto al dominio de la función ejecutiva desempeña un papel importante en la relación entre hipertensión y discapacidad. Nuestro estudio añade la velocidad de la marcha y un aumento leve de la sintomatología depresiva, en combinación con un deterioro leve de la función ejecutiva y de la rapidez cognitiva, a esta trayectoria que va de la hipertensión a la discapacidad. Este estudio sugiere que la hipertensión sólo se asocia a la presencia de deterioros en los 3 dominios, pero no a los deterioros de 2 de ellos (grupo de otros ). También observamos que el aumento de la mortalidad asociado a los deterioros de 3 dominios sólo fue significativo en los individuos hipertensos. Considerados conjuntamente, estos datos sugieren que la tríada de deterioros en los 3 dominios puede constituir un patrón de deterioro y discapacidad específico de la hipertensión. Así pues, la medida de los resultados del paciente en los dominios de movilidad, función cognitiva y estado de ánimo es una parte importante de la evaluación de los individuos hipertensos ancianos. Además, los individuos del grupo de deterioro tenían una mayor probabilidad de ser mujeres, de raza negra, fumadores y más sedentarios, así como de tener un nivel de estudios inferior. Estas características aumentan también el riesgo global y deben integrarse asimismo en el manejo general de los adultos hipertensos de edad avanzada. Los rangos de resultados obtenidos en las 3 pruebas no corresponden a valores de corte predefinidos y pueden corresponder a deterioros subclínicos. Así pues, los individuos con una velocidad de la marcha de 0,8 m/s o inferior, los que tienen una puntuación de 42 o menos en la DSST, y los que alcanzan un valor > 7 en la CES-D presentan un aumento del riesgo de pérdida funcional y requieren una monitorización más estrecha. Los mecanismos a través de los cuales la hipertensión puede conducir a estos deterioros no se conocen. En este estudio observamos que la enfermedad microvascular cerebral puede desempeñar un papel. Esto fue específico de la hipertensión y no se observó con otros factores vasculares como EC, ICC o diabetes. Las HSB identificadas en los estudios por técnicas de imagen cerebrales están estrechamente asociadas con la hipertensión 34 y se han relacionado con los deterioros de la movilidad, la demencia y la depresión 12,13,35. La patogenia de las HSB no se conoce bien, pero es probable que esté relacionada con la desmielinización isquémica y la gliosis 36 como consecuencia de áreas de hipoperfusión en zonas limítrofes entre distintos territorios vasculares 37. Las regiones frontales y subcorticales del cerebro, que proporcionan el control central de la movilidad, la función cognitiva y el estado de ánimo, son especialmente vulnerables a la hipertensión 10. En consecuencia, la observación de que las HSB pueden intervenir en la relación entre la hipertensión y la tríada de deterioros tiene un fundamento biológico. Además, proporciona una evidencia adicional indicativa de que la hipertensión afecta significativamente a la función cerebral incluso en ausencia de ictus clínico y de otras complicaciones cardiovasculares. La investigación futura en este campo deberá centrarse en determinar el papel de la reducción de la presión arterial en lo relativo tanto a la aparición como a la mejora de estos deterioros concurrentes y de la discapacidad futura. Están apareciendo nuevas evidencias, aunque contradictorias, que sugieren que el empleo de antihipertensivos reduce el riesgo de deterioro cognitivo 38. Así pues, en futuros ensayos clínicos de fármacos antihipertensivos deberá considerarse la inclusión de medidas de valoración de los 3 dominios. Nuestro estudio tiene limitaciones en cuanto a la posibilidad de generalizar los resultados a grupos de individuos con hipertensión de menor edad, puesto que los participantes en el CHS reflejar la función cognitiva global sino que refleja la función ejecutiva y la rapidez psicomotora. En nuestro estudio previo, solamente las medidas de la función ejecutiva se agruparon con la velocidad de la marcha y el estado de ánimo en cuanto a su relación con la hipertensión 7. En consecuencia, nuestro fundamento para la inclusión de este parámetro está justificado por nuestra hipótesis de que la hipertensión afecta a la rapidez cognitiva a través de sus efectos de lesión cerebrovascular. Otra limitación es la relativa antigüedad de las imágenes de resonancia magnética y el uso de una medida global semicuantitativa de las HSB. No obstante, encontramos una intensa asociación entre la medida disponible y la tríada de deterioros. Hemos incluido a pacientes hipertensos tratados en nuestro grupo de individuos con hipertensión. Dado que es probable que el efecto de las medicaciones antihipertensivas sea protector en cuanto

8 Hajjar y cols. Hipertensión, el celebro, deterioros de movilidad y mortalidad 13 a las medidas de la movilidad, la función cognitiva y el estado de ánimo 39,40, pensamos que la inclusión de la medicación antihipertensiva en la definición de la hipertensión puede reducir de hecho el grado de la asociación entre la hipertensión y el fenotipo. Hemos introducido un ajuste en el análisis de las HSB para la exposición a los antihipertensivos. Conclusión Los individuos hipertensos presentan un aumento del riesgo de desarrollar una tríada de deterioros en la movilidad, la función cognitiva y el estado de ánimo. El mecanismo a través del cual la hipertensión puede conducir a estos deterioros es probablemente a través de las HSB que se observa con frecuencia en las exploraciones de imagen cerebrales de los individuos hipertensos. Los hipertensos que presentan estos deterioros concurrentes tienen un aumento significativo del riesgo de discapacidad y de mortalidad. La evaluación de la movilidad, la función cognitiva y el estado de ánimo es un aspecto importante del manejo del paciente hipertenso anciano. Serán necesarios nuevos ensayos clínicos que evalúen el efecto del tratamiento de la hipertensión sobre estos deterioros, con objeto de identificar intervenciones que puedan prevenir el mayor grado de discapacidad observado en los individuos hipertensos. Fuente de financiación El Dr. Hajjar ha recibido la subvención K23 AG del NIA. El Dr. Yang ha recibido el NARSAD Young Investigator Award y el Harvard Medical School Livingston Award. El Dr. Lipsitz ocupa la Cátedra Irving and Edyth S. Usen and Family de Medicina Geriátrica en Hebrew SeniorLife y ha recibido las subvenciones P01-AG004390, R37-AG25037, y P50 AG del NIA. CHS ha recibido financiación con los contratos números N01-HC a N01-HC-85086, N01-HC35-129, N01 HC-15103, N01 HC-55222, N01-HC-75150, N01-HC-45133, la subvención número U01 HL del NHLBI, y aportaciones adicionales del NINDS. El Dr. Newman ha recibido la subvención R01 AG de CHS-ALL STAR. Puede consultarse una relación completa de los investigadores principales y los centros participantes en el estudio CHS en Ninguna. Declaraciones Bibliografía 1. Terry PD, Abramson JL, Neaton JD. Blood pressure and risk of death from external causes among men screened for the multiple risk factor intervention trial. Am J Epidemiol. 2007;165: Dilsaver SC, Coffman JA. Hypertension and depression: Question of a causal relationship persists. Psychiatry Res. 1988;26: Reinprecht F, Elmstahl S, Janzon L, Andre-Petersson L. Hypertension and changes of cognitive function in 81-year-old men: a 13-year follow-up of the population study Men born in 1914, Sweden. J Hypertens. 2003;21: Saxby BK, Harrington F, McKeith IG, Wesnes K, Ford GA. Effects of hypertension on attention, memory, and executive function in older adults. Health Psychol. 2003;22: Hajjar I, Lackland DT, Cupples LA, Lipsitz LA. 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