Calidad de vida de mujeres climatéricas histerectomizadas con o sin tratamiento estrogénico en dosis bajas

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1 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2007; VOL 2 (1): ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN Calidad de vida de mujeres climatéricas histerectomizadas con o sin tratamiento estrogénico en dosis bajas Sócrates Aedo M 1, Arnaldo Porcile J 1. RESUMEN Objetivos. Evaluar la efectividad del estrógeno oral en dosis baja sobre la calidad de vida (CdV) en mujeres de a ños, histerectomiza da s, concurrentes a sus controles preventivos en el Servicio de Salud Metropolitano Oriente (SSMO) de Chile. Material y Método. De un universo de mujeres de esa edad se obtuvo una muestra aleatoria de 844 mujeres a las que se aplicó la versión chilena de la Escala MRS que otorga puntajes que permiten evaluar el deterioro de la CdV; y se consignó además: edad, nivel educacional, edad de menopausa, peso y talla, antecedentes de diabetes mellitus, hipertensión arterial, histerectomía, modalidad y tiempo de uso de terapia hormonal de reemplazo (THR). Se compararon los registros de 81 mujeres histerectomizadas que no usan THR (grupo 1) versus 36 mujeres histerectomizadas usuarias de estrógeno en dosis baja (grupo 2). Resultados. El grupo 1 y el grupo 2 se compararon por medianas de los puntajes obtenidos en la versión chilena de la escala MRS, demostrando diferencias estadísticamente significativas en los dominios: somático (8/4), dominio psicológico (5/3) y en el puntaje total (16/10). Conclusión. La terapia con estrógeno oral en dosis bajas se asocia a una mejor CdV de las mujeres en climaterio histerectomizadas, concurrentes a sus controles preventivos de sa lud en el SSMO de Chile. Palabras clave: Climaterio, Calidad de vida, Histerectomía, Estrógeno en dosis bajas. SUMMARY Objectives. To evaluate the effectiveness of the oral estrogen in low dose on the quality of life (QoL) in hysterectomized women, with years old attending programmed health preventive controls in the East Metropolitan Health Service (EMHS) of Chile. Material and Method. From a universe of it was obtained a random sample of 844 women of that age to which Chilean version of MRS Scale was applied, whose scorers are inversely proportional relation with QoL; and additionally it was consigned: age, educational level, age of menopause, weight and carve, antecedent of diabetes mellitus, arterial hypertension, hysterectomy, modality and time of use of HRT. The registries of 81 hysterectomized women that didn t use HRT (group 1) were compared versus 36 women who used oral estrogen in low 1 Servicio y Departamento de Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina. Campus Oriente. Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. Correspondencia a: Dr. Sócrates Aedo M. E mail: saedo@vtr.net 38

2 CALIDAD DE VIDA DE MUJERES CLIMATÉRICAS HISTERECTOMIZADAS CON O SIN TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN DOSIS BAJAS edad, concurrentes a control preventivo de salud en 15 consultorios de atención primaria del Servicio de Salud Metropolitana Oriente (SSMO) de Chile. Siendo un estudio de calidad de vida (CdV), el instrumento usado fue la escala MRS, desarrollado a partir de la década de los noventa para evaluar específicamente la CdV de las mujeres en climaterio Recientemente los autores validaron este instrumento en una población chilena 30. Esta versión chilena de la escala MRS, al igual que su original, permite evaluar 11 ítems sin interferencia de encuestadores, ya que cada mujer anotó sus respuestas directamente en un formulario en la sala de espera (Figura 1). Se agregó un cuestionario que permitió registrar: si comprendió las preguntas de la escala MRS, nivel educacional, fecha de nacimiento, edad de menopausa, peso, talla, presencia de diabetes mellitus (definida como glicemia en ayunas igual o mayor a 7,0 nmol/l en dos oportunidades, o prueba de sobrecarga de glucosa con 75 grs a las 2 horas igual o mayor a 11,1 nmol/l, y/o uso de hipoglicemiantes) 31, o de hipertensión arterial (definida como presión arterial diastólica/sistólica mayor o igual a 140/90 mm de Hg, y/o usar tratamiento con hipotensores), antecedente y edad de histerectomía, y si estaba usando o no, en ese momento, THR por su climaterio, especificando el fármaco y tiempo utilizado. Se descartaron 83 mujeres por dificultades importantes de visión, analfabetismo, y registros con anotaciones incompletas. Así se obtuvo registros válidos de 844 mujeres de la muestra poblacional. Ésta es una muestra probabilística de una población total de mujeres de esa edad inscritas en el SSMO de Chile que permite un error muestral de 3,35% con un nivel de confianza de 95%. De los 844 registros válidos, se seleccionaron los que tenían el antecedente de histerectomía, obteniéndose 140 registros. En base a estos antecedentes se calculó la prevalencia de histerectomía en la red del SSMO. Los 140 registros de mujeres histerectomizadas son clasificados, de acuerdo al tipo de terapia de reemplazo en: no usa THR, usa THR con estrógenos en dosis baja (EC: 0,3 mg/día o VE 2 : 1 mg/día o E 2 : 1 mg/día), uso de estrógenos en dosis altas (EC: 0,625 mg/día, VE 2 : 2 mg/día o E 2 : 2 mg/ día) y uso de otras terapias hormonales de reempladose (group 2). Results. The group 1/group 2 compared itself by median of the scores of Chilean version of MRS sca les demonstra ting sta tistica lly significa nt differences in dominions: soma tic (8/4), psychological (5/3), and total score (16/10). Conclusion. The oral estrogen therapy in low doses in hysterectomized women is a ssocia ted with better QoL in the concurrent clima cteric women to the health control in the EMHS of Chile. Key words: Menopa use, QoL, Hysterectomy, Estrogen low doses. INTRODUCCIÓN Durante el climaterio ocurre la declinación hasta el cese completo de la función ovárica folicular, con el consiguiente hipoestrogenismo y aparición del síndrome climatérico 1,2, que puede impactar en forma desfavorable la calidad de vida (CdV) de la mujer 3-7. Existen múltiples evidencias de que el empleo de terapia hormonal de reemplazo (THR) oral con fármacos que contienen estrógenos tiene efectos beneficiosos sobre el síndrome climatérico 8-10, influyendo favorablemente en la CdV de esas mujeres 8,11,12 ; pero los riesgos demostrados con los esquemas hormonales tradicionales, habitualmente en combinaciones continuas de estrógenos con progestinas orales 13-17, han generado una comprensible restricción de la hormonoterapia en las mujeres en climaterio. Sin embargo, hay importantes evidencias confirmando que dosis bajas de estrógenos orales es decir: valerianato de estradiol (VE 2 ) 1 mg/día, estradiol micronizado (E 2 ) 1 mg/día, o estrógenos conjugados (EC) 0,3 mg/día, logran efectos beneficiosos en las mujeres peri y posmenopáusicas 8,12,18-20 y con reducción de los riesgos. La eficacia de los estrógenos orales en dosis bajas para aliviar la sintomatología climatérica e incrementar la CdV de esas mujeres ha sido confirmada en ensayos clínicos controlados Es preciso ahora, conocer el efecto de dicha terapia en la CdV de mujeres en climaterio, histerectomizadas, de una población general 21,22. Con esa finalidad se decidió investigar este aspecto en una muestra de una población chilena cuyas mujeres en climaterio, histerectomizadas, son regularmente controladas, y las que solicitan tratamiento hormonal reciben estrógenos orales en dosis bajas. MATERIAL Y MÉTODO Se trata de un estudio observacional, de corte transversal, desarrollado durante el segundo semestre de 2005; se invitó a participar aleatoria y voluntariamente a 927 mujeres de 45 a 64 años de 39

3 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2007; VOL 2 (1): Con el objeto de conocer sus molestias climatéricas le solicitamos responder el siguiente cuestionario marcando el casillero correspondiente. Cuál de las siguientes molestias siente en la actualidad y con qué intensidad? Tipo de molestia Cómo son sus molestias? (Marque la casilla pertinente de cada molestia con No Siente Siente Siente Siente una X. Ejemplo, marque en casilla 0 cuando siente molestia molestia molestia demasiada no tiene molestia y en la casilla 1 a la 4 según molestia leve moderada importante molestia como sienta la intensidad de la molestia) 1) Bochornos, sudoración, calores. 2) Molestias al corazón (sentir latidos del corazón, palpitaciones, opresión en el pecho). 3) Dificultades en el sueño (insomnio, duerme poco). 4) Estado de ánimo depresivo (sentirse deprimida, decaída, triste, a punto de llorar, sin ganas de vivir). 5) Irritabilidad (sentirse tensa, explota fácil, sentirse rabiosa, sentirse intolerante). 6) Ansiedad (sentirse angustiada, temerosa, inquieta, tendencia al pánico). 7) Cansancio físico y mental (rinde menos, se cansa fácil, olvidos frecuentes, mala memoria, le cuesta concentrarse). 8) Problemas sexuales (menos ganas de sexo, menor frecuencia de relaciones sexuales, menos satisfacción sexual). 9) Problemas con la orina (problemas al orinar, orina más veces, urgencia de orinar, se le escapa la orina). 10) Sequedad vaginal (sensación de genitales secos, malestar o ardor en genitales, malestar o dolor con las relaciones sexuales). 11) Molestias musculares y articulares (dolores de huesos y articulaciones, dolores reumáticos). Cálculo puntajes escala MRS versión chilena: Puntaje dominio somático: suma ítems 1 al 3 y 11 Puntaje dominio psicológico: suma ítems del 4 al 7 Puntaje dominio urogenital: suma ítems del 8 al 10 Puntaje total: suma ítems del 1 al 11 Figura 1. Versión chilena de la escala MRS. zo (estrógenos transdérmicos, tibolona o fitoestrógenos) obteniéndose así las frecuencias de uso de las diferentes THR en mujeres histerectomizadas. A partir de la información anterior se seleccionaron 2 grupos de mujeres histerectomizadas: a) Grupo 1 (n =81), no usan terapia hormonal, de ningún tipo. b) Grupo 2 (n =36), usuarias de estrógenos orales en dosis baja, ya sea EC: 0,3 mg/día o VE 2 : 1 mg/día o E 2 : 1 mg/día. Cabe destacar que dichas preparaciones hormonales de dosis bajas han demostrado, a las 40

4 CALIDAD DE VIDA DE MUJERES CLIMATÉRICAS HISTERECTOMIZADAS CON O SIN TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN DOSIS BAJAS dosis señaladas, una equivalencia farmacológica similar respecto a su actividad estrogénica, razón por la cual se decidió incluir todas estas preparaciones en un sólo grupo denominado terapias con estrógenos en dosis bajas 8,32,33. Todos los registros fueron introducidos en base de datos FILE MAKER PRO 5.5; los que fueron analizados estadísticamente con Stata 9.0. De acuerdo al estudio de validación de la escala MRS versión chilena 30, sus contenidos pueden ser resumidos en 3 dominios (somático, psicológico y urogenital). Para el cálculo respectivo del puntaje, en cada uno de estos dominios se hace sumando los valores de cada ítem que los componen (Figura 1). El puntaje total se obtiene a partir de la suma de los 11 ítems. Para comparar el grupo 1 del grupo 2 respecto de variables nominales como frecuencia de hipertensión arterial, diabetes mellitus, nivel de escolaridad, actividad sexual, se aplicaron pruebas estadísticas no paramétricas. Utilizando prueba de Shapiro-Wilk se comprobó la ausencia de distribución normal de los datos; procediéndose a utilizar la prueba de Mann-Whitney en la comparación del grupo 1 y el grupo 2 respecto a: edad, índice de masa corporal (IMC =peso/talla 2 ), edad de la menopausia, edad de la histerectomía, y de los puntajes tanto total como de los dominios obtenidos (somático, psicológico y urogenital) en la aplicación de la versión chilena de la escala MRS. En el grupo de mujeres usuarias de estrógenos en dosis baja (grupo 2), las variables de tiempo de uso de terapia hormonal y el puntaje de la escala MRS (total, dominio somático, dominio psicológico y dominio urogenital) mostraron ausencia de distribución normal en la prueba de Shapiro-Wilk. Por ello se compararon los 3 tipos de estrógeno usados en bajas dosis por el grupo 2 mediante un Anova no paramétrico. RESULTADOS Para confirmar la representatividad de la muestra analizada se revisó la distribución de los subgrupos de edades en estudio, del total de la población inscrita en el SSMO (n =60.331), de la población muestral (n =844), y de la población seleccionada (n =726), no observándose diferencias estadísticas significativas respecto de la distribución por grupos de edad. La prevalencia de histerectomía en mujeres de 45 a 64 años en el SSMO fue de 165,9. La Tabla 1 muestra la distribución de uso de terapia hormonal de reemplazo en mujeres histerectomizadas en el SSMO. En la Tabla 2 se comparan características del grupo 1 y grupo 2. No se observan diferencias significativas en relación a edad, IMC, presencia de hipertensión arterial o de diabetes mellitus, nivel de escolaridad, existencia de actividad sexual y edad de la menopausa y edad de histerectomía. Al evaluar el grupo 1 y 2 respecto de los puntajes obtenidos con la aplicación de la versión chilena de la escala MRS, se observa en la Tabla 3 que los dominios somático y psicológico y el puntaje total de las mujeres usuarias de estrógeno en dosis bajas (grupo 2) presentan medianas significativamente inferiores (p <0,05) (Tabla 3). En la Tabla 4 se observa la distribución por tipo de estrógeno empleado en el grupo 2, con las respectivas medianas para los tiempos de uso del estrógeno en dosis baja. Al aplicar el Anova no paramétrico, no se observan diferencias en los puntajes totales y de los dominios somático, psicológico y urogenital en las usuarias de los 3 tipos de estrógenos orales seleccionados (E 2 1 mg, EC 0,3 mg o VE 2 1 mg), así como tampoco hay diferencias para la variable tiempo de uso. Tabla 1. Distribución según empleo de terapia hormonal de reemplazo en 140 mujeres de 45 a 64 años, histerectomizadas, concurrentes a su control normal de salud en el Servicio de Salud Metropolitano Oriente. (n: frecuencia; %: frecuencia relativa) Tipo de terapia hormonal usada n (%) No usa terapia hormonal 81 57,9 Usa estrógenos conjugados 0,3 mg o valerianato de estradiol 1 mg o estradiol micronizado 1 mg 36 25,7 Usa estrógenos conjugados 0,625 mg o valerianato de estradiol 2 mg o estradiol micronizado 2 mg 14 10,0 Usa estradiol transdérmico o tibolona o fitoestrógenos 9 6,4 41

5 REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2007; VOL 2 (1): Tabla 2. Características clínicas y educacionales en 117 mujeres histerectomizadas, de 45 a 64 años, concurrentes a su control normal de salud en el Servicio de Salud Metropolitano Oriente de Chile. Comparación entre no usuarias de THR y las usuarias de estrógeno oral en dosis baja. (RIC: rango intercuartílico; n: frecuencia; %: frecuencia relativa; IMC: índice de masa corporal) Característica Grupo 1 Grupo 2 No usuarias Usuarias de estrógeno de THR Oral en dosis baja n =81 n=36 Edad en años. Mediana (RIC) 55 (9) 53 (6,5) IMC. Mediana (RIC) 29,3 (5,6) 27,6 (5,8) Hipertensión arterial crónica. n (%) 45 (55,6%) 19 (52,8%) Diabetes mellitus. n (%) 12 (14,8%) 6 (16,7%) Actividad sexual. n (%) 44 (54,3%) 22 (62,9%) Edad histerectomía en años. Mediana (RIC) 45 (6) 46 (6,5) Nivel de escolaridad Menor de 8 años. n (%) 34 (42%) 13 (36,1%) Mayor de 8 años. n (%) 47 (58%) 23 (63,9%) Edad menopausa en años. Mediana (RIC) 45 (6) 45 (7,5) Tabla 3. Distribución del puntaje total y de los puntajes en dominios somático, psicológico y urogenital de la escala MRS versión chilena, según uso de estrógeno oral en baja dosis o no uso de estrógeno, en 117 mujeres de 45 a 64 años de edad, histerectomizadas y concurrentes a su control normal de salud en el Servicio de Salud Metropolitano Oriente de Chile. (RIC: rango intercuartílico) Dominios y puntaje total Puntaje grupo 1 Puntaje grupo 2 Mann-Whitney Escala MRS No usuarias de THR Usuarias de estrógeno p valor versión chilena oral en dosis baja (una cola) n =81 n =36 Somático Mediana (RIC) 8 (6) 4 (5,5) p <0,00005 Psicológico Mediana (RIC) 5 (7) 3 (6) p =0,016 Urogenital Mediana (RIC) 3 (6) 1,5 (4) p =0,1698 Puntaje total Mediana (RIC) 16 (16) 10 (15,5) p =0,0023 Tabla mujeres histerectomizadas de 45 a 64 años concurrentes a su control de salud en el Servicio de Salud Metropolitano Oriente de Chile, según frecuencia del tipo de terapia estrogénica en baja dosis utilizada y el tiempo de uso. (n: frecuencia; %: frecuencia relativa; RIC: rango intercuartílico) Preparado de estrógeno Usuarias de estrógeno Tiempo (meses) usando estrógeno oral en dosis baja n (%) Mediana (RIC) Estrógenos conjugados 0,3 mg/día 20 (55,5%) 65,5 (87) Valerianato de estradiol 1 mg/día 5 (14%) 72 (78) Estradiol micronizado 1 mg/día 11 (30,5%) 75 (72) 42

6 CALIDAD DE VIDA DE MUJERES CLIMATÉRICAS HISTERECTOMIZADAS CON O SIN TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN DOSIS BAJAS DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Para el presente estudio se hizo una cuidadosa selección de una muestra de mujeres de 45 a 65 años de edad, inscritas en los 15 consultorios del sistema público del SSMO de Chile, que atiende a 70% de la población chilena global de ese sector metropolitano 30. La muestra poblacional elegida es adecuadamente representativa de la población femenina general, desde que son concurrentes a sus controles preventivos habituales (mamografías, citología cervical, glicemia, perfil lipídico, presión arterial, etc.), y son equivalentes en los subgrupos de edad estudiados. No se trata de una población seleccionada por patología, como es aquella reclutada en la atención de salud secundaria, y que es un sesgo inconveniente inherente a algunos estudios de CdV que han sido comunicados 5,7,34,35. Como fue destacado, hay una prevalencia de 165,9 de mujeres histerectomizadas de 45 a 64 años en el SSMO, y el 42,1% de ellas usan algún tipo de THR. Incluyendo mujeres de 45 a 64 años histerectomizadas y no histerectomizadas, la frecuencia de uso de THR es de 23,3% 30. Lo anterior plantea que el uso de THR está asociado, con significativa mayor frecuencia a la presencia de histerectomía. De los diferentes tipos de THR que usan las mujeres del SSMO de 45 a 64 años de edad, el 9% usa dosis baja de estrógenos 30 versus un 25,7% observado en el grupo de mujeres histerectomizadas usuarias de THR. Estando la sintomatología climatérica incrementada en dichas mujeres 1-8, pudiera explicar una mayor inclinación a solicitar el uso de hormonas. En el mismo sentido, cabe destacar en la Tabla 4 que las histerectomizadas usuarias de estrógeno en dosis baja los usan por períodos prolongados; lo cual podría deberse al efecto favorable de estos preparados, que aliviarían su sintomatología, y a la vez, por la existencia de un programa de salud de la atención de la mujer climatérica en el SSMO de Chile 8,9. Actualmente la medicina ha enfocado su mirada a los ensayos clínicos, asumiendo que éstos son el gold sta nda rd al momento de definir eficacia de un medicamento; no obstante, desde el punto de vista sanitario, también resulta importante determinar el efecto del medicamento a nivel de la población general con todos los sesgos que tiene dicha población, con el objeto de evaluar la real efectividad del medicamento 21. Esto es precisamente lo que demuestra este trabajo al observar los resultados en la Tabla 3; si bien es cierto muestran que las mujeres que usan estrógenos crónicos en dosis baja se asocian a puntajes menores en la versión chilena de la escala MRS, tanto en el puntaje total como en los puntajes de los dominios somático y psicológico, lo que debe traducirse como una mejor CdV, no se puede plantear una relación causa efecto para explicar este fenómeno, sino, simplemente una asociación que pudiera ser explicada por diversos factores, dentro de los cuales se destacaría el uso de la THR oral con dosis baja estrogénica. En este sentido, ya existen evidencias de que los estrógenos orales en dosis bajas tendrían un efecto neto positivo sobre la CdV asociada al climaterio 8-12,18-20, por lo tanto, este trabajo sólo refuerza las evidencias que sustentan dicha hipótesis. Respecto del dominio urogenital, pese a que las mujeres usuarias de estrógenos en dosis baja presentan medianas inferiores, no existían diferencias significativas entre el uso y no uso de terapia hormonal, lo que podría ser debido a la menor importancia que dan las pacientes a este dominio según lo observado en la población latinoamericana y chilena 29,30, lo que sumado al tamaño muestral estudiado, relativamente pequeño, pudiera explicar dicho resultado. El instrumento aplicado, versión chilena de la escala MRS, permitió discernir cuantitativamente condiciones de CdV en relación al climaterio de las poblaciones estudiadas, desde que a menores puntajes registrados, mayor es la sensación de CdV; comprobándose que aquellas que optaron por una terapia estrogénica oral de dosis bajas presentaron puntajes que demuestran una significativa mejor CdV en los dominios somático, psicológico y puntaje total. Se puede concluir que: 1. La muestra seleccionada cumple con criterios adecuados para representar a la población femenina en período de climaterio de una importante área metropolitana chilena. 2. La histerectomía es un factor que incrementa el empleo de THR. 3. Se demostró que la terapia con estrógeno oral en bajas dosis se asoció a una mejor CdV en los dominios somático y psicológico, de las mujeres entre 45 a 64 años histerectomizadas de edad concurrentes a control de salud en el SSMO de Chile. REFERENCIAS 1. UTIAN WH. The normal menopause transition ovarian function, therapy oriented definition of menopause and climateric. Exp Gerontol 1994; 29(3-4): MC KINLAY SM. The normal menopause transition overview. Ma turita s 1996; 2: HEINEMANN K, RUEBIG A, POTTHOFF P, SCHNEIDER HPG, STRELOW F, HEINEMANN L, THAIL D. The Menopause Rating Scale (MRS) scale: A methodological re- 43

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8 CALIDAD DE VIDA DE MUJERES CLIMATÉRICAS HISTERECTOMIZADAS CON O SIN TRATAMIENTO ESTROGÉNICO EN DOSIS BAJAS pause rating scale [MRS] in a post-marketing surveillance study of Climen. Maturitas 2000; 37: HEINEMANN LAJ, POTTHOFF P, SCHNEIDER HPG. International versions of the Menopause Rating Scale (MRS). Health Qual Life Outcomes 2003; 1: HEINEMANN K, RUEBIG A, POTTHOFF P, SCHNEIDER HPG, STRELOW F, HEINEMANN L Y COLS. The Menopause Rating Scale (MRS) scale: A methodological review. Health and Quality of Life Outcomes 2004; 2: AEDO S, PORCILE A, IRRIBARRA C. Calidad de vida relacionada con el climaterio en una población chilena de mujeres saludables. Rev Chil de Obstet y Ginecol 2006 en prensa. 31. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003; 26 Suppl 1: KUHL H. Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens. Ma turita s 1990; 12: GROW D. Metabolism of endogenous and exogenous reproductive hormones. Obstet Gynecol Clin N Am 2002; 29: BLUMEL JE, BRANDT A, TACLA X. Symptomatic profile of the climacteric female. Clinical experience. Rev Méd Chile 1992; 120(9): SOUGARRET G, TACLA X, SEPÚLVEDA H, BRANDT A. Prevalencia de síntomas psíquicos y vasomotores en diferentes períodos del climaterio. Rev Chil Obstet Ginecol 1997; 62(6): Agra decimientos A las profesionales matronas del Servicio de Salud Metropolitano Oriente el importante aporte en la realización de las encuestas que permitieron hacer este trabajo. A la Sra. Marjorie Berríos S., Centro Saval de Cooperación Científica, Sede Hospital Dr. Luis Tisné Brousse. 45