Puntos principales a tratar:

Transcripción

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2 Puntos principales a tratar: Qué es la variación fenotípica cuantitativa? Naturaleza de la variación continua Poligenes y loci de caracteres cuantitativos Métodos estadísticos para la descripción de la variación continua Heredabilidad y familiaridad Componentes genético y ambiental de la varianza fenotípica de una carácter cuantitativo Heredabilidad en sentido amplio y restringido Herencia cuantitativa en el hombre: la frontera de la genética en el siglo XXI 2

3 Variación fenotípica cuantitativa 3

4 Qué es la variación fenotípica cuantitativa? Cualquier carácter fenotípico (morfológico, fisiológico, conductual) que toma distintos valores cuantificables en diferentes individuos y no sigue una patrón de herencia mendeliana simple es un carácter cuantitativo Variación continua (altura, peso, temperamento, C.I., tasa metabólica, producción lechera,...) Variación discreta (número de quetas o facetas en Drosophila, vértebras en serpientes, bandas en caracoles, plumas en aves, escamas en peces...) Para describir su variación se utilizan métodos estadísticos tales com la media y la varianza Son caracteres de gran importancia Agrícola y ganadera Médica y social El estudio de la herencia de estos caracteres son el objeto de la Genética Cuantitativa 4

5 Variación cuantitativa vs mendeliana (o cualitativa) Distribución de la altura de varones adultos de Boston Caracteres cualitativos mendelianos 5

6 Variación cuantitativa: continua o discreta Carácter cuantitativo continuo Caracteres cuantitativos discreto 6

7 Variación cuantitativa en el maíz (Emerson and East, 1913) Peter J. Russell, igenetics: Copyright Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings. 7

8 P F 1 Frecuencia Frecuencia Frecuencia Variación mendeliana vs cuantitativa Planta guisante Enanas X altas F 1 X F 1 = Altas X altas Altura planta F 1 X F 1 Maíz Cortas X largas Longitud de la mazorca F 2 Enanas 1/4 Altura planta Altas 3/4 Longitud de la mazorca Gama completa Altura planta Longitud de la mazorca 8

9 Preguntas qué trata de responder la genética cuantitativa Qué parte de la variación fenotípica de un carácter cuantitativo se debe a diferencias genética entre los individuos y qué parte a diferencias en el ambiente? Qué parte de la variación fenotípica puede ser seleccionada por un mejorador o por la selección natural? Cuántos genes o loci influyen sobre el carácter? Cómo se distribuyen los loci por el genoma? Qué efecto tienen los loci y como interactúan entre sí? 9

10 Frecuencia Variación ambiental aa Plantas enanas AA Plantas altas Sin variación ambiental Alguna variación ambiental Mucha variación ambiental aa AA aa AA aa AA Altura planta Altura planta Altura planta 10

11 La disputa histórica entre Biométricos vs mendelianos Darwin (1859) y Mendel (1865 -> 1900) Se creyó por mucho tiempo que los caracteres cuantitativos y los mendelianos obedecen a leyes distintas. Cuál era la naturaleza de la variación importante para la evolución? Biométricos (caracteres cuantitativos) y mendelianos (caracteres cualitativos). 1918: Sir Ronald Fisher integra el mendelismo con la biometría. Demuestra que la variación cuantitativa es una consecuencia natural de la herencia mendeliana. 11

12 Experimento Nilsson-Ehle (1909) cruzó dos variedades de trigo puras que diferían en el color de los granos de trigo, rojo y blanco. La F 1 era intermedia en color y al cruzarla entre sí obtuvo al menos 7 clases de color en la F 2. Cómo explicarlo? Hipótesis más simple Supongamos control del carácter por un gen con dos alelos sin dominancia P F 1 Rojo X Blanco AA aa Color intermedio Aa F 2 Rojo : Intermedio : Blanco AA Aa aa 1: 2: 1 12

13 Supongamos control del carácter por dos genes idénticos con dos alelos cada uno, sin dominancia, y donde la intensidad del color rojo depende del número de alelos mayúsculas (que son los que producen el pigmento rojo) P Rojo X Blanco AABB aabb F 1 Color intermedio (Rojo medio) AaBb F 2 Rojo oscuro: Rojo medio oscuro : Rojo medio : Rojo claro : Blanco AABB AaBB AaBb Aabb aabb AABb AAbb aabb aabb 1 : 4 : 6 : 4 : 1 13

14 Mismo supuesto anterior pero con tres genes P F 1 Rojo X Blanco AABBCC aabbcc Color intermedio X Color intermedio (autofecundación) AaBbCc AaBbCc Fenotipo F 2 Rojo > Blanco Número alelos que dan color 6 : 5 : 4 : 3 : 2 : 1 : 0 Proporción 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 Supuestos: los genes segregan independientemente y sus efectos son aditivos 14

15 Un par de genes (A 1 A 2 X A 1 A 2 ) Tres clases fenotípicas Dos pares de genes (A 1 A 2 B 1 B 2 X A 1 A 2 B 1 B 2 ) Cinco clases fenotípicas Tres pares de genes Siete clases fenotípicas Cinco pares de genes Once clases fenotípicas Diez pares de genes 21 clases fenotípicas: desde el genotipo con ningún alelo + hasta el genotipo con los 20 alelos + Con variación ambiental o caso límite Rojo Color Blanco 15

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17 Modelo de poligenes o loci cuantitativos: el valor que toma un carácter cuantitativo en un genotipo depende del número de genes de efecto pequeño (poligenes) que añaden valores + al carácter. Así, en un carácter determinado por 5 loci cuantitativos (poligenes) los genotipos irán de 10 alelos más a 10 alelos Ejemplos: Dos genes con dos alelos cada uno (A a y B b) y con acción aditiva de modo que A o B añade 2 unidades en promedio al valor del carácter. Hay cinco clases fenotípicas en proporciones 1:4:6:4:1 Si el genotipo aabb tiene una valor fenotípico de 10 unidades, entonces, el genotipo AaBb = 14 unidades fenotípicas y el genotipo AABB =

18 Generalización del modelo aditivo 1 locus 2 loci 3 loci n loci Gametos distintos producidos por el multihíbrido en la F 1 Número de genotipos distintos en la F 2 Número de fenotipos distintos en la F n (A,a) (AB, Ab, ab, ab) (ABC,Abc,......,abc) n (AA,Aa,aa) (AABB, AABb, (AABBCC,... Aabb,AaBb,......,aabb)...,aabbcc) n+1 Proporción de la F 2 con un fenotipo extremo como el de una de las líneas parentales Proporción fenotípica de la F 2 1/4 1/16 1/64 1/4 n (AA ó aa) (AABB ó aabb) (AABBCC ó aabbcc) 1:2:1 1:4:6:4:1 1:6:15:20:15:6:1 (1A+1a) 2n 18

19 La distribución aproximadamente normal de muchos caracteres cuantitativos puede fundamentarse en el teorema central del límite, que dice que la distribución de la suma aleatoria de muchos pequeños efectos se aproxima asintóticamente a una distribución normal, a singularly beautiful law (F. Galton). 19

20 Demostración intuitiva del Teorema Central del Límite Galton s apparatus (Galton s Quincunx) Cuando una bola topa con un palito tiene una probabilidad ½ de ir hacia la derecha o hacia la izquierda (sería análogo a la segregación de uno u otro alelo en un gen heterocigoto. Así cada palito que se encuentra la bola al caer es un gen cuantitativo que segrega con igual probabilidad hacia un alelo (+) ó (-)). Ver animación aquí 20

21 Sólo existe la estadística! El hombre racional es el hombre estadístico. Será un niño guapo o feo? Sentirá amor por la música? Sobre todo esto decide un juego de dados. La estadística está presente en el momento de nuestra concepción, es ella quien sortea los conglomerados de genes que crean nuestros cuerpos, ella rifa nuestra muerte. De un encuentro con la mujer que amaré, de mi longevidad, de todo decide la distribución estadística normal... La Historia, a su vez, es el cumplimiento de unos movimientos brownianos, una danza estadística de fragmentos que no dejan de soñar en un mundo temporal diferente. Stanislaw Lem 21

22 Frecuencia en % P F 1 AABBCC AaBbCc aabbcc F

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24 Distribución de la altura de varones adultos de Boston 24

25 La distribución normal Dos parámetros determinan la forma de la distribución: la media, y la desviación típica (raíz cuadrada de la varianza 2 = [ (x- ) 2 ]/n) f 1 x 1 ( ) 2 ( x) e 2 Función de densidad 2 A y B difieren en sus medias (4 y 8) B y C difieren en sus desviaciones típicas (1 y 0,5) Statistics/St1A.html 25

26 Muestreo de una distribución normal 26

27 Relación entre dos variables cuantitativas: correlación Longitud de cola y el cuerpo de 18 individuos de la serpiente Lampropeltis polyzona Longitud del 1er y 2o molar inferior de un mamífero extinto Número de escalas caudales y longitud de la cola en las mismas 18 serpientes de arriba r x, y Correl( x, y) ( x x)( y n y) Cov( x, y) var( x) var( y) /Statistics/St2A.html 27

28 Relación entre dos variables cuantitativas: regresión y bx a Regresión entre la longitud alar de individuos de Drosophila y la media de la misma longitud en sus padres. Los valores se han normalizado como desviaciones de los valores medios 28

29 Heredabilidad de un carácter aa Aa AA Distribución fenotípica de la población en su conjunto M aa M Aa M AA Valor fenotípico Si distintos genotipos de una población presentan distintas distribuciones para un carácter, decimos que el carácter es heredable 29

30 Experimentos de selección artificial para la determinación de la heredabilidad de un carácter cuantitativo Generación parental Cruce entre individuos con valores fenotípicos extremos (mismo ambiente) Media Heredable No heredable 30

31 Componente genético y ambiental de la heredabilidad de un carácter El valor fenotípico de un carácter en un individuo de la población depende de su genotipo y de su ambiente aa Aa AA z: valor fenotípico de un individuo g: efecto medio del genotipo e: efecto del ambiente Maa MAA MAa z = g + e Varianza fenotípica en la población: Var (z) = Var (g + e) = Var (g) + Var (e) + 2 Cov (g,e) Si 2 Cov (g,e) = 0 (se pueden conseguir experimentalmente), entonces Var (z) = Var (g) + Var (e) ó 2 z = 2 g + 2 e 31

32 Definiciones de heredabilidad para un carácter cuantitativo Heredabilidad en sentido amplio H 2 = Var (g) / Var (z) = 2 g / 2 z 0 H 2 1 Heredabilidad en sentido restringido x: efecto medio del genotipo a: efecto aditivo de los alelos que forman el genotipo d: efecto no aditivo (o dominante) de los alelos que forman el genotipo g = a + d h 2 = Var (a) / Var (z) = 2 a / 2 z 0 h 2 1 h 2 H 2 32

33 Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales (1) Respuesta a la selección artifical Experimento de selección para aumentar o disminuir la longitud del ala en diversas poblaciones de Drosophia subobscura. (Datos de Prevosti 1967) Antoni Prevosti 33

34 Respuesta a la selección artifical h 2 r = heredabilidad realizada y = Media fenotípica en la población parental y 0 = Media fenotípica en la descendencia y p = Media fenotípica de los individuos seleccionados h 2 r = Y 0 - Y Y p - Y = Respuesta Diferencial de selección 34

35 Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales (2) Eliminación de uno de los dos componentes de la varianza fenotípica Genético: se usan genotipos idénticos Ejemplo longitud tórax en Drosophila melanogaster (Datos de Robertson 1957). Población Varianza Apareamiento al azar (F 2 ) Genotipos uniformes (F 1 ) Teórica Var(z)=Var(g) + Var(e) Var(e) Observada 0,366 0,186 Var(g) = Var(z) - Var(e) = 0,366-0,186 = 0,180 Ambiental: Crecimiento bajo las mismas condiciones ambientales Se obtiene Var(g) directamente 35

36 Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales (3) Estima de componentes genéticos por correlación o regresión fenotípica entre parientes H N = Correlación fenotípica observada Correlación genética esperada Ejemplo: Se estudia la correlación de los valores que toma el carácter número de crestas de las huellas digitales en gemelos dicigóticos. r fenotípica observada en gemelos dicigóticos = 0,48 r genética esperada en gemelos dicigóticos = 0,50 H N = 0,48 / 0,50 = 0,96. La heredabilidad es muy alta, del 96% 36

37 Métodos para el recuento y cartografía de loci cuantitativos (QTLs) Cruce de líneas seleccionadas artificialmente Ejemplo: resistencia al DDT en Drosophila melanogaster. Se demuestra que hay genes que contribuyen a la resistencia en todos los cromosomas Estudios de asociación genotipofenotipo (nueva frontera genética) Líneas divergentes para distintos marcadores moleculares. Si hay muchos marcadores polimórficos (como secuencias microsatélites o SNPs), se incrementa la probabilidad de detectar QTLs ligados. Estudios asociación a lo largo del genoma (Genome Wide Association Studies) 37

38 Estudios de asociación a escala genómica Genome Wide Association (GWA) Studies Base de datos de la diversidad genética y fenotípica en humanos 38

39 Espacio genotípico y fenotípico 39

40 Heredabilidad en humanos Distribución de la F 2 de cruzamientos que se dan de forma natural Ejemplo, color de la piel Picture: Jodie Andrews Source: News Limited Estudio de gemelos Limitaciones: Muestras pequeñas Aleatoriedad ambiente (ambiente intrauterino común,...) Estudio de adopciones 40

41 Concordancia de caracteres en estudios de gemelos Gemelos idénticos (monocigóticos) Gemelos fraternos (dicigóticos) Color del pelo Color de los ojos 99,6 28 Presión sanguínea Lateralidad (diestro o zurdo) Sarampión 95 7 Pie zambo 23 2 Tuberculosis Cáncer de mama 6 3 Esquizofrenia Síndrome de Down 89 7 Espina bífida Psicosis maniacodepresiva 41

42 Estimas de heredabilidad (H 2 ) en algunos caracteres y transtornos humanos Carácter Heredabilidad Esquizofrenia 0,85 Diabetes mellitus Aparición temprana 0,35 Aparición tardía 0,70 Asma 0,80 Labio leporino 0,76 Cardiopatía (congénita) 0,35 Úlcera péptica 0,37 Depresión 0,45 Estatura 1,00 42

43 Links de interés Introduction to Quantitative Genetics Recursos de Genética cuantitiva - Quantitative Genetics Resources Quincunx (simulación) El teorema central del límite en acción Genome Wide Association (GWA) Studies