II CURSO DE DIAGNÓSTICO INTEGRAL EN HEMATOLOGÍA. Módulo 6 Dr. Joaquín Carrillo Farga Instituto de Hematopatología de Querétaro, México

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1 II CURSO DE DIAGNÓSTICO INTEGRAL EN HEMATOLOGÍA. Módulo 6 Dr. Joaquín Carrillo Farga Instituto de Hematopatología de Querétaro, México Hospital Universitario Ramón y Cajal Salón de Actos: Viernes 26 y sábado 27 de Septiembre, 2014 Coordinador: Dr. Jesús Villarrubia Servicio de Hematología Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid ACCESOS: RENFE-Cercanías. Estación de Ramón y Cajal. Líneas C-7 y C-8 Estación de Begoña. Salida Hospital Ramón y Cajal Línea 125. Mar de Cristal - Hospital Ramón y Cajal Línea 135. Plaza de Castilla - Hospital Ramón y Cajal Parking público Curso acreditado por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la CAM-SNMS: 2.5 créditos. Reconocido por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia.

2 Diagnóstico integral en Hematología. La enorme complejidad que ha adquirido la Hematología en los últimos tiempos nos ha llevado a estudiarla de forma compartimentalizada, perdiéndose una visión de conjunto del sistema hematopoyético y su patología. Así, en muchas ocasiones, se estudian de forma independiente la clínica, la citología, la histología, la inmunología, la genética, la biología molecular, etc., lo que dificulta enormemente su entendimiento y nos impide llegar a un diagnóstico único e integrado. Si a esto añadimos los grandes avances realizados en los campos de la genética y de la biología molecular, llegamos a la conclusión de que, poco a poco, vamos olvidando los conceptos básicos de la bioquímica, de la biología celular y de la fisiopatología de las enfermedades hematológicas perdiéndose el concepto global de la patogenia y centrándonos solamente en una mutación o en un inmunofenotipo concreto para llegar a un diagnóstico final. Con este curso pretendemos realizar una aproximación al diagnóstico hematológico de forma integral, avanzando desde los conceptos más básicos, como son los moleculares, hasta los subcelulares, celulares, tisulares, orgánicos, clínicos y epidemiológicos. El Dr. Carrillo realiza este curso en México desde hace 12 años. Su duración es de dos años, impartiéndose enseñanzas teóricas y prácticas y consiguiéndose a su finalización el título de Especialista en Laboratorio de Hematología. Nuestra intención es realizar la parte teórica de este mismo curso en España, a lo largo de los próximos dos años y medio, distribuidos en 9 módulos de formación que engloben el diagnóstico hematológico en su totalidad. Para ello contamos con material novedoso, original del Instituto de Hematopatología de México recogido por el Dr. Carrillo durante más de 40 años, consistente en programas de realidad virtual, animación digital, microfilmación, etc., de una calidad excepcional, Este curso va dirigido a hematólogos, patólogos, inmunólogos, analistas, biólogos y todos aquellos profesionales dedicados al diagnóstico hematológico desde cualquiera de sus subespecialidades y, muy especialmente, a residentes, tutores, profesores y todos aquellos que están dedicados a la enseñanza de la hematología. Dr. Joaquín Carrillo-Farga. Dr. Jesús Villarrubia Servicio de Hematología Hospital Ramón y Cajal, Madrid Coordinador del Curso Dr. Joaquin Carrillo Farga es Médico Cirujano, especialista en Patología por la Universidad Nacional Autónoma de México. En los años 70 trabajó como anatomopatólogo en el Instituto Nacional de Pediatría. En los 80 fue Jefe del Departamento de Histología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México y en los 90s fue cofundador de la escuela de Medicina de la Universidad Panamericana. Desde los años 90 es Rector y Director del Instituto de Hematopatología en Ciudad de México. Ha organizado más de 120 cursos de formación en diagnóstico hematológico, destacando los 8 para la obtención del título de Especialista en Hematología de Laboratorio. Ha publicado alrededor de 100 artículos en revistas especializadas y es autor de 5 libros de hematología. Su investigación básica se enfoca en células de Langerhans, alteraciones hereditarias de la proteína de la banda 3 del eritrocito y el diagnóstico morfológico de enfermedades lisosomales. Sus áreas de interés son el diagnóstico de enfermedades hematológicas hereditarias, histiocitosis, leucemias y linfomas.

3 MÓDULO 6 INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS: REPLICACIÓN CELULAR Y PRINCIPIOS DE ONCOGÉNESIS. Neoplasias mieloides I. OBJETIVOS GENERALES DEL MÓDULO 6. Al finalizar el módulo, el alumno: Comprenderá y contrastará el concepto de cáncer, de leucemia y el origen monoclonal de las neoplasias. Describirá la historia natural del cáncer, la progresión tumoral y la metástasis. Explicará las bases moleculares del cáncer, la reparación del DNA, el ciclo celular y la apoptosis en condiciones normales, con el fin de comprender cómo sus alteraciones modifican el comportamiento celular. Describirá las bases moleculares de la morfología y fisiología de los precursores mieloides. Integrará los criterios de clasificación actuales en el diagnóstico de bases clínicas y morfológicas de las neoplasias mieloproliferativas y mieloproliferativas-mielodisplásicas. Relacionará las bases moleculares del cáncer con la patogenia de las neoplasias mieloproliferativas y mieloproliferativas-mielodisplásicas, con el fin de comprender el comportamiento de estas enfermedades y la investigación que se realiza para su tratamiento. Introducción al estudio de las neoplasias hematológicas: replicación celular y principios de oncogénesis. 1. GENERALIDADES SOBRE CARCINOGÉNESIS Concepto de neoplasias benignas y malignas. Origen clonal. Mutación somática. Características del cáncer. Inestabilidad genética de las células cancerosas. Progresión del cáncer. Bases moleculares de la invasión, de la angiogénesis y de las metástasis Concepto de leucemia. 2. CARCINÓGENOS Ambientales: Mecanismos de acción y tipo de cáncer que producen: Químicos. Virus. Radiación ionizante, rayos UV. Toxinas. Microorganismos 2.2. Activación metabólica de los carcinógenos 2.3. Iniciadores y promotores tumorales. 3. REPARACIÓN DEL DNA Factores que producen daño al DNA 3.2. Importancia del proceso. Alteración de la reparación del DNA en la carcinogénesis Tipos de reparación: por excisión de bases o de nucleótidos, de rupturas de la cadena de DNA. Enzimas involucradas. DNA ligasa. DNA helicasa. Proteína ATM 3.4. Retardo en la progresión del ciclo celular 3.5. Síndromes hereditarios con defectos en la reparación del DNA y con elevada incidencia de cáncer. Defectos. Manifestaciones clínicas. Neoplasias más frecuentes en cada tipo. Xeroderma pigmentosum. Ataxia-telangiectasia. Síndrome de Werner. Síndrome de Bloom. Anemia de Fanconi. 4. CICLO CELULAR Fases del ciclo celular. Procesos celulares de cada fase. Alteración en el ciclo celular en la carcinogénesis y progresión del cáncer Mitógenos. Tipos y función en el ciclo celular Sistema de control del ciclo celular. Funciones y consecuencia de sus alteraciones: Cinasas dependientes de ciclina (Cdk). Ciclinas de fase G1/S, S o M. Cinasas activadoras de Cdk: CAK, cinasa de Wee1. Proteínas inhibitorias de Cdk (CKI): p27, p21, p16.

4 Papel de la proteólisis cíclica en en control del ciclo celular. Ligasas de ubiquitina y sus activadores: SCF, APC, Cdc20, Hct Condensinas. Cohesinas. Complejo promotor de la anafase. Securina. Separasa. Proteína del retinoblastoma (Rb) Proteínas reguladoras genéticas: p53, E2F. Ejemplos de alteraciones del ciclo celular en neoplasias y sus bases moleculares Linfoma folicular, Linfoma de Burkitt, Síndrome de Li-Fraumeni 5. APOPTOSIS Concepto de necrosis y apoptosis. Relación de la apoptosis con el ciclo celular. Alteración de la apoptosis en la carcinogénesis y progresión del cáncer Sensores y Mediadores de la apoptosis. Vía extrínseca de activación de procaspasas: ligando de Fas, Apaf-1. Vía intrínseca de activación de las procaspasas: familia Bcl-2, IAP. Función de las caspasas Defectos en la senectud replicativa. Telómeros. Telomarasa. 6. RECEPTORES DE MEMBRANA Y CASCADAS DE SEÑALIZACIÓN Funciones y alteraciones en el sistema de la proteína G: proteínas RGS, camp, G1, Gs, PKA, IP3, 6.2. Funciones, relación con el ciclo celular y alteraciones de los receptores asociados a enzimas: superfamilia de Ras, GEFs, Grb-2, Sos, MAP-cinasa, Raf, PBK, Akt, Src, STATs, Jaks, PTPs, Smad Ejemplos de alteraciones que producen neoplasias y sus bases moleculares: Glioblastomas. NEOPLASIAS MIELOIDES I. 1. GENERALIDADES Principales diferencias entre las leucemias mieloides agudas y crónicas Bases moleculares y morfológicas que las distinguen Criterios actuales para reconocerlas clínica y morfológicamente Evolución clínica y pronóstico Morfología y marcadores específicos de los precursores mieloides normales y neoplásicos Células tronco hematopoyéticas, mieloblastos, promielocitos, metamielocito neutrófilo, metamielocito eosinófilo, mielocito neutrófilo, mielocito eosinófilo, neutrófilo en banda, neutrófilo segmentado, eosinófilo maduro, basófilo maduro. 2. LEUCEMIA GRANULOCÍTICA CRÓNICA (LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA) Bases moleculares de la leucemia granulocítica crónica Cromosoma Philadelphia: detección por cariotipo o FISH Translocación (9;22)(q34;q11). Gen híbrido bcr-abl Actividad de tirosina cinasa y sus consecuencias en la transformación maligna 2.3. Criterios actuales para el diagnóstico Manifestaciones clínicas Alteraciones en la biometría hemática e histograma y su explicación molecular Morfología en el frotis de sangre periférica y en la médula ósea: Wright, citoquímica Diagnóstico diferencial: Policitemia vera, trombocitemia esencial Tratamiento. Gleevec y análogos: Descubrimiento y mecanismo de acción Fases de la leucemia granulocítica crónica Fase inicial: detección temprana por biometría hemática y frotis sanguíneo Pronóstico. Diagnóstico diferencial: Trombocitemia esencial, trombocitosis secundaria Fase crónica Fase acelerada: Criterios diagnósticos. Pronóstico Fase blástica: Criterios diagnósticos. Patogenia. Manifestaciones clínicas. Tipos de fase blástica: mieloblástica, monoblástica, mielomonoblástica, megacarioblástica, eritroleucemia, linfoblástica Biometría hemática e histograma. Morfología en sangre periférica y médula ósea. Evolución y pronóstico

5 3. LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA Patogenia y bases moleculares. 3.2 Manifestaciones clínicas. 3.3 Morfología. 3.4 Diagnóstico diferencial 4. LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA Patogenia y bases moleculares. 4.2 Manifestaciones clínicas. 4.3 Morfología. 4.4 Diagnóstico diferencial 5. POLICITEMIA VERA Bases moleculares. Mutaciones en la JAK Concepto de panmielosis Criterios diagnósticos Diagnóstico diferencial Complicaciones: mielofibrosis, leucemia aguda Causas de policitemia secundaria: Síndrome de Pickwick, cortocircuitos arterio-venosos, hemoglobinas anormales, tumores productores de eritropoyetina Manifestaciones clínicas. 6. TROMBOCITEMIA ESENCIAL Bases moleculares. Mutaciones en la JAK Estudio del paciente con trombocitosis. 6.3 Causas de trombocitosis secundaria, 6.4. Diagnóstico diferencial: M Policitemia vera Síndromes mielodisplásicos con trombocitosis Mielofibrosis crónica idiopática Manifestaciones clínicas y morfología en frotis sanguíneo y médula ósea. 7. MIELOFIBROSIS CRÓNICA IDIOPÁTICA Bases moleculares. Mutaciones en la JAK Patogenia. Origen clonal. Factor de crecimiento para fibroblastos Hematopoyesis extramedular Manifestaciones clínicas Criterios diagnósticos Morfología de frotis de sangre periférica y de médula ósea Diagnóstico diferencial: Fibrosis postinfecciosa Cáncer metastásico Linfomas con infiltración medular Síndrome de la plaqueta gris Otras enfermedades con megacariocitos neoplásicos productores de factor de crecimiento para fibroblastos 8. LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA (LMMC) Manifestaciones clínicas Biometría hemática. Frotis sanguíneos. Cambios displásicos de los neutrófilos, monocitos, eritrocitos y plaquetas Bases moleculares de la Leucemia mielomonocítica crónica Diagnóstico diferencial de monocitosis: Infecciones por hongos. Tuberculosis.

6 8. LEUCEMIA GRANULOCÍTICA CRÓNICA ATÍPICA Patogenia y bases moleculares. 8.2 Manifestaciones clínicas. 8.3 Morfología. 8.4 Diagnóstico diferencial. 9. LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA JUVENIL Patogenia y bases moleculares. 9.2 Manifestaciones clínicas. 9.3 Morfología. 9.4 Diagnóstico diferencial. 9.5 Asociación con neurofibromatosis. HORARIO 26-septiembre :30 a 9:00: Recepción de asistentes y entrega de documentación. 9:00 a 11:00: NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS: INTRODUCCIÓN I 11:00 a 11:15: Descanso 11:15 a 13:00 NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS: INTRODUCCIÓN II 13:00 a 14:00: Comida 14:00 a 16:30: REPLICACIÓN CELULAR I 16:30 a 17:00: Descanso - Café 17:00 a 19:00: REPLICACIÓN CELULAR II 27-septiembre :00 a 11:00: PRINCIPIOS DE ONCOGÉNESIS 11:00 a 11:15: Descanso 11:15 a 13:00: NEOPLASIAS MIELOIDES I 13:00 a 14:00: Comida 14:00 a 18:00: NEOPLASIAS MIELOIDES II 18:00: Clausura del Módulo 6. Entrega de certificados.

7 FICHA DE INSCRIPCIÓN II Curso Diagnóstico Integral en Hematología. Módulo 6. H. U. Ramón y Cajal, viernes 26 y sábado 27 deseptiembre, 2014 APELLIDOS, NOMBRE: TITULACIÓN ACADÉMICA (FEA, MIR, DUE, Técnicos..) CENTRO DE TRABAJO / SERVICIO / UNIDAD: CORREO ELECTRÓNICO: Solicitud de inscripción a: luz.herrero@salud.madrid.org, indicando nombre completo, titulación académica, categoría laboral, centro/servicio de trabajo y dirección electrónica. Alumnos antiguos: No es necesario cumplimentar ficha. Importe de la inscripción para cada Módulo (incluye el café servido el primer día del curso): Profesionales jubilados, en paro y en formación (MIR, BIR, etc.): 50. Resto de asistentes: 100 CCC para hacer el ingreso: ES Beneficiario: Fundación para la Investigación Biomédica del H.U.Ramón y Cajal-FIBioHRC -Concepto: Nombre alumno+módulo y Curso al que se asiste. Curso acreditado para: Licenciados en Medicina, Biología, Bioquímica, Farmacia y Química. Diplomados en Enfermería y Técnicos Superiores de Anatomía Patológica y Laboratorio de Diagnóstico Clínico. De especial interés para docentes y médicos en formación. Alojamiento concertado: Hotel Villamadrid. Contacto, Fernando Egido, comercial@hotelvillamadrid.com