Epidemiología del HBV

Transcripción

1 Hepatitis B

2 Epidemiología del HBV

3 Distribución geográfica de la infección crónica por HBV Prevalencia de HBsAg 8% - Alta 2-7% - Intermedia <2% - Baja

4 Impacto de la Prevalencia en la infección Prevalencia infección crónica Prevalencia de infeccion pasada Edad predominante de infeccion 8% Alta 2 7% Media < 2% Baja 40 90% 16 55% 4 15% Perinatal e infancia temprana Infancia temprana Adulta CDC, 1991

5 Impacto Global de la enfermedad por HBV Aproximadamente la mitad de la población vive en zonas de alta prevalencia de HBV 2 billones con evidencia de Infección HBV 25 40% mueren de cirrosis or hepatocarcinoma Población Mundial 6 billones millones con HBV crónica WHO and CDC fact sheets,

6 Evolución de la Hepatitis B dependiendo de la edad de la infección Infección crónica (%) 80 Infección Crónica Infección Sinptomática 0 0 Nacimiento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años Niños mayores y adultos Edad a la infeccion Infeccion Sintomática (%)

7 HBV: Un Problema Mayor Los datos disponibles globales no están actualizados Datos actuales sugieren que es una sobresimplificación La distribución ha sido modificada por movimientos poblacionales La edad de la infección es el factor determinante de la evolución

8 La infección en perspectiva Annual incidence (thousands) HIV HCV HBV Liver cancer 0 Americas Eastern Med. Europe South East Asia Western Pacific WHO World Health Report 2002

9 Historia Natural del HBV

10 Transmisión del HBV Transmisibilidad 100 veces superior que el HIV Vertical Infección madre-hijo durante el primer año de vida Horizontal Exposición hogareña Multiples parejas sexuales Drogadicción EV Transfusiones hemoderivados Agujas contaminadas La menor edad al momento de la exposición aumenta el riesgo de desarrollar una infección crónica 1 WHO-CSR 2 WHO and CDC fact sheets, available at and

11 HBV: REPLICACION VIRAL Infectious HBV virion Infectious HBV virion DNA pol Partially doublestranded (-)-DNA DNA RT HBsAg envelopes cccdna A(n) mrna Encapsidated pregenomic mrna

12 Factores de riesgo de HBV Heterosexual* (41%) Drogadicción endovenosa (15%) Actividad homosexual (9%) Desconocido (31%) Contacto hogareño (2%) Trabajadores de la salud (1%) Otros (1%) * Incluye contacto sexual con casos agudos, portadores, y parejas multiples. Fuente: CDC Sentinel Counties Study of Viral Hepatitis

13 Concentracion del virus de la HBV en fluidos corporales Alta Moderada Baja / No detectable sangre semen orina suero fuido vaginal heces exudados de heridas saliva sudor lágrimas leche materna

14 HBV : Evolución Infección HBV Infección HBV Hepatitis aguda Hepatitis fulminante Hepatitis crónica 94% 1 % 5% Curación Muerte Cirrosis Clearence viral HCC

15 Infección aguda por el HVB con recuperación Curso serológico típico Síntomas HBeAg anti-hbe Título Total anti-hbc HBsAg IgM anti-hbc anti-hbs Semanas postexposición

16 Progresión a la infección crónica por el HVB Curso serológico típico Aguda (6 meses) HBeAg Crónica (años) anti-hbe HBsAg Total anti-hbc Título IgM anti-hbc Anos Semanas post-exposición

17 Hepatitis B Criterios diagnósticos 1. Evidencias de infección - Positividad de HBs Ag 2. Evidencias de replicación viral - Positividad de HBe Ag (salvaje) o anti HBe (mutante) - Positividad de HBV-DNA 3. Evidencias de exposición al virus - Positividad de IgM-anti HBc (aguda) - Positividad de IgG-anti HBc (crónica) 4. Evidencias de lesion hepatocelular - Bioquímica Transaminasas - Histológica PBH

18 Hepatitis B Tipos etiológicos VHB salvaje VHB mutante DNA-VHB en suero HBeAg antihbe Regresión espontánea posible (10%anual) no

19 Inmunopatogénesis del HBV Portador - Respuesta inmune HBV - específica +++ Hepatitis aguda Clearence viral + Hepatitis crónica Linfocitos T

20 Evolución de la hepatitis crónica HBV 5% 10% HCC 6% in 5 a Hepatitis Crónica 30% Cirrosis Trasplante Muerte Exacerbación aguda 23% in 5 a Insuf Hepática La cirrosis por HBV es la sexta causa de trasplante hepático

21 Impacto de la replicación viral en la progresión HBV Replicacion viral Aumento de ALT Progresión histológica (cirrosis) HCC

22 Sobrevida Actuarial en cirrosis HBV % Cirrosis (n = 130) % Años Weissberg JI, et al. Ann Intern Med. 1984;101:613. De Jongh FE, et al. Gastroenterology. 1992;103:1630. Cirrosis descompensada (n = 21)

23 Sobrevida en cirrosis compensada HBeAg Positivo vs Negativo HBeAg negativo (n = 34) % Sobrevida (%) HBeAg positivo (n = 43) 72% Años Gastroenterology. 103, 1630

24 Objetivos del Tratamiento del HBV Endpoints potenciales de la hepatitis crónica por HBV Pérdida HBeAg Seroconversion HBeAg Normalización ALT Objetivos HBV DNA indetectable Mejoría Histológica Clearance HBsAg Clearance cccdna

25 Objetivos del Tratamiento del HBV Mejorar la función hepática: - normalizar transaminasas - disminuir actividad necroinflamatoria Disminuir contagio Objetivo Disminuir la recurrencia Post-TX Evitar cirrosis y carcinoma hepatocelular

26 End Points of Therapy Two Distinct Patient Populations HBeAg+ (wild-type) HBeAg response/seroconversion a potential endpoint-? Is the cirrhotic patient different HBeAg-/anti-HBe+/HBV DNA+ (precore mutant) HBeAg seroconversion not an endpoint High relapse rate and long-term therapy the rule

27 AASLD HBV Treatment Guidelines HBeAg HBV DNA (copies/ml) ALT Management + > x ULN Follow + > 10 5 > 2 x ULN Treat > 10 5 > 2 x ULN Treat 2 2 x ULN Follow +/ > 10 5 Cirrhosis If compensated, treat; if decompensated, refer for liver transplant +/ Cirrhosis If compensated, observe; if decompensated, refer for liver transplant Lok ASF, MacMahon BJ. Hepatology. 2001;34:1225. Lok ASF, MacMahon BJ. Hepatology. 2004;39:857.

28 FDA-Approved for Treatment of Chronic Hepatitis B Interferon Lamivudine Adefovir Entecavir

29 Cumulative Incidence HBV Antiviral Resistance Incidence of Resistance ETV 0% / 6% ADV 3.9% LAM 70% ADV (N236T/A181V) [1] LAM (M204V/I) [2] ETV (WT / LAM refractory) [3] 0 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 1. Qi, et al. EASL 2004, Abstract Lai, et al. Clin Infect Dis. 2003;36: Tenney DJ, et al. AASLD 2004 Abstract 184.

30 TIPOS DE INTERFERON ORIGEN TIPO EFECTO Linfoblastos Fibroblastos Alfa Beta Antiviral Inmunomodulador Antiproliferativo Linfocitos T Gamma Inmunomodulador Antiproliferativo

31 EFECTO DEL INTERFERON SOBRE LOS HEPATOCITOS INFECTADOS INTERFERON + TH + - TH TS + + TC + CMH clase I NK Ags Age 2-5A sintetasa - hepatocito

32 Tratamiento con Interferon Dosis de tratamiento IFN alfa 4,5 a 9 MU trisemanal SC Cepa salvaje Duración Cepa mutante 6 meses del tratamiento 12 meses Respuesta completa: 30-40% de pacientes Hoofnagle (NIH); Perrillo; Kings College London negativización del ADN-VHB seroconversión a anti-e normalización de transaminasas

33 Tratamiento de HBV con Interferon: Predictores de Respuesta Bajo HBV- DNA Elevadas ALT- AST Virus salvaje (HBe Ag +) Ausencia de cirrosis Sexo femenino

34 Tratamiento con Interferon Efectos adversos: Generales: Síndrome gripal Fatiga Malestar general Mialgias Nauseas Anorexia Pérdida de peso Hematológicos: leucopenia, plaquetopenia Nerosiquiátricos: Irritabilidad Depresión Alteración de la concentración Autoinmunitarios: hipo o hipertiroidismo Producción de anticuerpos

35 100 Tratamiento con Interferon: Respuesta sostenida % de respuesta sostenida * 12 * p < Interferon Placebo 2 Hbe Ag HBV DNA HBs Ag Wong, Ann Int Med 1993

36 Tratamiento con Interferon: Durabilidad de respuesta Duración de respuesta virológica en seroconversión HBeAg 80-90% (seguimiento de 4 a 8 años)

37 3TC Lamivudine en Hepatitis B crónica Análogo nucleótido con actividad selectiva como terminador de cadena Metabolito intracelular, larga vida ½ Absorción oral completa > 80% - vida ½ plasmática: 3-4 hs Eliminación renal inalterada en un 72% DOSIS UTIL mg/d mejor tasa de respuesta que 25 mg/d en estudios controlados ACCION TERAPEUTICA - supresión del ADN-VHB > 90% - mejoría de necroinflamación y fibrosis > 60% - seroconversión de Hbe Ag a anti-e de 16% en un año (Lai y col, NEngJMed, 1998) RESISTENCIA - mutación a nivel del YMDD 24% al año de tratamiento Especial indicación del 3TC en poblaciones especiales: - peritrasplante de órgano sólido (hígado, riñon, corazón) - coinfección con HIV-HVB - cirrosis descompensada

38 HEPATITIS B Tratamiento con Lamivudine 100 % de respuesta sostenida * * p < Dienstag, NEJM 1999 LAM 52 sem. IFN + LAM 24 sem. PBO 52 sem.

39 LAMIVUDINE HEPATITIS B CRONICA HBs Ag + > DE 6 MESES HBe Ag + HBe Ag - ALT ELEVADA PERSISTENTE O INTERMITENTE PERDIDA DEL HBe Ag 16-18% RECAIDA DEL 50% ALT NORMAL SEROCONVERSION MENOR DEL 10% SOLO EL 11 % TIENE RESPUESTA SOSTENIDA APROXIMADAMENTE 90% RECAIDAS

40 DOSIS Y DURACION PACIENTES HIV -: 100 MG/DIA PACIENTES HIV +: 300 MG/DIA HBe Ag +: 12 MESES HBe Ag -: MAS DE 12 MESES

41 APARICION DE MUTACION YMDD DURANTE EL TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE 24% ( 14-34%) durante el primer año de tratamiento Reconocimiento: reaparición del DNA-HBV y > de TGP Menor respuesta terapéutica pero: Título de DNA - HBV < 20% del basal Mejoría del nivel de TGP y de la hístología Excepción en los pacientes inmunosuprimidos La seroconversion del HBeAg puede ocurrir La suspension resulta en un retorno del virus salvaje y en un aumento del nivel de DNA - HBV y de la TGP

42 LAMIVUDINE LOS NO RESPONDEDORES AL IFN SE COMPORTAN IGUAL QUE LOS PACIENTES NAÏVE INDICADO EN CIRROSIS DESCOMPENSADA A PESAR DE LA RESISTENCIA PUEDE HABER SEROCONVERSION EN UN 25%

43 DURABILIDAD DE LA RESPUESTA SEROCONVERSION (HBe Ag) 81% LUEGO DE UN PERIODO DE SEGUIMIENTO DE 21 MESES

44 Tratamiento de la Hepatitis crónica B INTERFERON O LAMIVUDINE?

45 HEPATITIS CRONICA B : INTERFERON O LAMIVUDINE INTERFERON Pro Efectos adversos significativos Duración determinada 30% pérdida del HBeAg Pérdida del HBsAg (10%) Baja aparición de mutantes Mejoría de la historia natural LAMIVUDINE Pro Sin efectos adversos Duración? 30% pérdida del HBeAg Respuesta histológica en la mayoria Efectivo en refractarios a INF Con Inyectable/ efectos adversos Con Aparición de mutantes YMDD Eficacia limitada en ciertos grupos

46 HEPATITIS CRONICA B : TRATAMIENTO COMBINADO Lamivudine con Interferon u otras citoquinas Lamivudine primero Interferon primero Simultáneos no se recomiendan, no hay sinergismo Inducción con prednisona mas lamivudine Lamivudine mas famciclovir Lamivudine mas otros análogos nucleósidos

47 El tratamiento de la hepatitis B crónica aun presenta aspectos no resueltos: Baja respuesta con las terapias existentes. Interferon: parenteral, efectos adversos, no respondedores? Lamivudine: resistencia que limita su eficacia Se necesitan nuevas drogas para el tratamiento de pacientes con hepatitis B crónica Situaciones especiales: Pacientes inmunocomprometidos Pacientes con cirrosis descompensada Pacientes con valores normales de ALT Pacientes resistentes a lamivudine No-respondedores a lamivudine o interferón

48 Desarrollo de Nuevas Drogas: Variables < tiempo para eliminar células infectadas Regeneración Celula no infectada Celula infectada con HBV Hepatitis Clínica HBV producción Eficacia de la inhibición de producción de nuevos virus Tasa de eliminación de DNA circular de cierre covalente (cccdna) Eficacia en la inhibición de la infección de células no infectadas Tasa de eliminación de celulas infectadas < desarrollo de resistencia

49 Agentes en Desarrollo para la Hepatitis B Crónica Adefovir dipivoxil Peg-Interferon Entecavir Emtricitabine (FTC) Clevudine (L-FMAU) L-dT Presentado en FDA/MAA (aprobado 09/2002) Fase 2/3 Fase 2/3 Fase 1/2 Fase 1 Fase 1

50 Adefovir dipivoxil (ADV) Biodisponible por vía oral (10 mg) La prodroga de adefovir es un nucleótido fosforado, análogo del monofosfato de adenosina Racionalidad para su uso en HBV: El compuesto intracelular (difosfato de adefovir) actúa como un inhibidor competitivo y terminador de cadena en la replicación del HBV mediada por la HBV - DNA polimerasa

51 Estudio randomizado, controlado con placebo, dobleciego, de Adefovir en la Hepatitis B (HBeAg-positivos) Randomizados ADV 30 mg n=173 HBeAg+ ALT >1.2xULN HBV DNA >10 6 ADV 10 mg* n=172 Placebo n=170 Placebo 0 W48 Histología Histología Marcellin et. al., Hepatology, Octubre 2001

52 Cambios de HBV DNA sérico (log 10 copias / ml) 0 Cambios respecto al Basal El grupo ADV 10 mg presenta una disminución de ~4 log en HBV RNA, medido por PCR. P< BL Semanas de estudio Placebo (n=) mg (n=)

53 Respuesta Serológica, Virológica y Bioquímica (5 años) % 53 % PLB ADV 40 Pacientes (%) % 12 % 11 % 24 % 21 % 16 % 22 % 0 0 % HBeAg Seroconversión HBeAg Neg HBV DNA neg* ALT Normal p <0.05 p <0.001 p <0.001 p <0.001 * por PCR, límite de cuantificación < 400 copias/ml Histología p <0.001

54 Estudio randomizado, doble-ciego, controlado con placebo, de Adefovir en Hepatitis B (HBeAg-negativos) Randomizados Seguimiento luego del tratamiento: 24 semanas HBeAg- ALT>1.5xULN HBV DNA >10 5 Placebo ADV 10 mg* n = 123 Placebo n = 62 ADV 10 mg, n = 80 Placebo, n = 40 ADV 10 mg n = 60 0 W48 W96 W120 Histología Histología Histología *Re-randomizados (2:1) al final de semana 48 Hadziyannis, et al, EASL 2002; Abril 18-17:30

55 Cambios en suero de HBV DNA 0 (log 10 copias / ml) Cambios respecto al Basal El grupo ADV presenta una caída de 4 log 10 en los niveles de HBV DNA luego de 1 año de tratamiento P< BL Semanas de estudio Placebo (n=) 10 mg (n=)

56 Resúmen: Adefovir vs Placebo en sujetos HBeAg-positivo & HBeAg-negativo El efecto de ADV en los niveles de HBV DNA en pacientes HBeAg(- ) y HBeAg(+) es similar Interrupción de la progresión de la enfermedad hepática Interrupción / reversión de la progresión de la injuria hepática Interrupción de la progresión de fibrosis en algunos pacientes Reducción de HBV DNA en suero Normalización de ALT Aumento de la tasa de seroconversión de HBeAg No hubo desarrollo de mutantes resistentes a ADV durante las 48 semanas de tratamiento (tampoco a PC) Perfil de seguridad similar al placebo

57 ADV: Conclusiones Eficaz en HBV crónica HBeAg(+) y HBeAg(-) Eficaz en HBV crónica resistente a LAM (compensada, descompensada, HIV, Tx) La eficacia se incrementa con la prolongación del tratamiento No se desarrolla resistencia a ADV hasta 136 semanas de monoterapia Perfil de seguridad de ADV similar al placebo Los datos apoyan el uso de ADV como terapia de primera línea en la hepatitis B crónica

58 Peg-Interferon alfa-2b (PEG-IFN) Conjugado covalente de IFN recombinante con monometoxi polyetilen glicol (PEG) El IFN pegylado altera la farmacocinética Clearance 7 veces menor Vida media 5 veces mayor Cmax 10 veces menor AUC 5 veces mayor Racionalidad para el uso en HBV: Mayor eficacia con menores efectos colaterales

59 PEG-IFN en Hepatitis B Cooksley, 2002 Objetivos del estudio: Comparar la eficacia y seguridad de PEG-IFN alfa-2a (40KD) 90 mg, 180 mg, or 270 mg administrado qw con IFN alfa-2a 4.5 MIU 3 veces por semana durante 24 semanas, en el tratamiento de HBeAg+ Explorar los factores pronósticos predictivos de una respuesta favorable al tratamiento con PEG- IFN alfa-2a (40KD)

60 Diseño de estudio 194 randomizados vírgenes al IFN EOT 24 semanas EOF 48 semanas 4.5 MIU IFN alfa-2a tiw 904g PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw 1804g PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw 24-semanas de seguimiento 2704g PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw Semanas del estudio 48

61 Indicadores de Respuesta Respuesta serológica Final de seguimiento: negativización de HBeAg (<0.280 PEIU/mL, inmunoensayo Abbott AxSYM ) anti-hbe positivo En tratamiento: HBeAg cuantitativo Respuesta combinada Negativización de HBeAg HBV DNA < 500,000 cps/ml (COBAS AMPLICOR HBV Monitor, sensibilidad 200 cps/ml) Normalización de ALT

62 HBeAg cuantitativo en tratamiento Reducción de HBeAg MIU IFN alfa-2a 90 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD) 180 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD) 270 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD) 0 Basal Semanas de estudio

63 Pérdida de HBeAg o Seroconversión al final del seguimiento (semana 48) Tratamiento Neg. HBeAg Seroconversión IFN alfa-2a 4.5 MIU tiw (n=51) 25% 25% PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw 90 µg (n=49) 37%* 37%* 180 µg (n=46) 35%* 33%* 270 µg (n=48) 29% 27%

64 Pacientes con respuesta (%) Respuesta combinada al final del tratamiento* 27%* 28%* 19% 12% n = 51 n = 49 n = 46 n = MIU 90 µg PEG-IFN 180 µg PEG-IFN 270 µg PEG-IFN IFN alfa-2a alfa-2a (40KD) alfa-2a (40KD) alfa-2a (40KD) * negativ. de HBeAg, HBV DNA < 500,000 cps/ml, normalización de ALT

65 Reducción media Log 10 de HBV DNA Log 10 HBV DNA (copias/ml) Basal 4.5 MIU IFN alfa-2a 90 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD) 180 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD) 270 µg PEG-IFN alfa-2a (40KD) Semanas de estudio

66 Pacientes con baja ALT (2 xuln) y elevada carga viral (HBV DNA 8 log 10 cps/ml) en condiciones basales IFN 4.5 MIU tiw PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw 50 44%* Respuesta* (%) % n=6 25%* n=16 17% n=6 n=16 Reducción de HBV DNA Negativización de HBeAg

67 60 Efecto de los niveles de HBV DNA pretratamiento: negativización de HBeAg IFN 4.5 MIU tiw PEG-IFN alfa-2a (40KD) qw 56% Respuesta (%) % 24% 36% 20% 0% n=13 n=27 n=34 n=97 n=3 n=15 5 < >11 Log 10 HBV DNA

68 Peginterferón alfa-2b: Conclusiones Promisorio en el tratamiento de pacientes HBeAg+ Provee una mayor y mas rápida caida de HBeAg y mayor reducción de los niveles de HBV DNA Buena tolerancia Se asocia a una mayor eficacia que IFN en pacientes con enfermedad dificil de tratar : Menores niveles basales de ALT Elevados niveles de HBV DNA pre-tratamiento Presencia de cirrosis / transición a cirrosis Estudios en fase 3 deberán validar estos resultados

69 Entecavir (ETV) Oral Análogo de nucleósido de guanosina Inhibidor potente y selectivo de HBV DNA polimerasa Altamente eficaz en la inhibición de la replicación viral, incluyendo mutantes resistentes a lamivudine Racionalidad para su uso en HBV: Alta eficacia Posibilidad de clearance del cccdna sin desarrollo de resistencia

70 AI : Fase 2, ETV vs LAM, 24-semanas, en pacientes HBeAg-(-) o (+) 0 Mean change in log HBV DNA mg ETV 100 mg LVD 0.1 mg ETV 0.5 mg ETV Week N= and 0.5 ETV vs. LVD, p=0.0001; 0.5 vs. 0.1 ETV, p=0.018

71 Emitricitabine (FTC) Oral Análogo de nucleósido de citosina derivado 5-fluorinado de lamivudine Racionalidad para su uso en HBV: potencia y selectividad esencialmente idénticas a las de lamivudine Nota: puede ser inactivo contra cepas mutantes YMDD resistentes a LAM y su uso puede asociarse con desarrollo de cepas de similar resistancia

72 Clevudine (L-FMAU) Oral Análogo de nucleósido de pirimidina Racionalidad para su uso en HBV: Actúa a través de su forma trifosfato para inhibir la HBV DNA polimerasa Disminución hasta de 3 log en HBV DNA a 1 mes de terapia Respuesta durable por 5 meses Posible desarrollo de mutantes YMDD

73 L-deoxythymidine (L-dT o telbivudine) Oral Nucleósido natural en su configuración -L Racionalidad para su uso en HBV: presenta efectos marcados sobre la replicación de HBV; inactivo vs. HIV o virus herpes Disminución > 4 logs en los niveles de HBV DNA (4 semanas) sin toxicidad mitocondrial Posible desarrollo de mutantes YMDD

74 Nuevos Nucleósidos: Conclusiones Entecavir y otros nuevos nucleósidos/tidos son de gran interés para aumentar la respuesta al tratamiento Evaluar resistencia a largo plazo Requieren mas estudios para evaluar seguridad y eficacia Combinación entre nucleósidos/tidos Combinación con Peg-IFN o tratamientos inmunoestimulantes buscando reducir viremia, incrementar la respuesta inmune clearance

75 RECOMENDACIONES HBe Ag +, DNA + y ALT< X 2 : OBSERVAR HBe Ag -, DNA y ALT < X 2 : NO TRATAR HBe Ag +/-, DNA y CIRROSIS: DESCOMPENSADA: TRASPLANTE COMPENSADA: OBSERVAR

76 VACUNACION HEPATITIS B... Existen indicaciones aceptadas para la profilaxis del VHB riesgo ocupacional hemodiálisis homosexuales drogadicción EV hemofilia hepatopatía crónica contacto cercano portador VHB,... UNIVERSAL

77 Profilaxis Hepatitis B Pasiva: HBIG (gammaglobulina) Activa: vacuna recombinante esquema: 3 dosis - rápido:0,1,2 meses - clásico:0,1,6 meses Tipo de exposición Inmunoprofilaxis - Perinatal - HBIG + Vacuna - Sexual - infeccion aguda - HBIG + Vacuna - Sexual - portador - Vacuna - Conviviente - portador - Vacuna - Conviviente -infección aguda - HBIG + Vacuna - Inadvertida -percutanea mucosa - Vacuna +- HBIG

78 VIRUS DE LA HEPATITIS DELTA: agente infeccioso único HDV- RNA: cadena circular simple Virion con 3 componentes Genoma RNA-HDV Antígeno Delta Antígeno superficie HBV 36 nm

79 Distribución geográfica de la infección HDV Taiwan Pacific Islands HDV Prevalence High Intermediate Low Very Low No Data

80 HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR VIRUS D Portador HBV Superinfección aguda HDV Hepatitis aguda Hepatitis fulminante Infección HDV HBV naive Coinfección aguda HDV-HBV Hepatitis aguda Hepatitis fulminante ~20% >70% <5% >95% HBV crónica Infección crónica HDV-HBV Hepatitis crónica Cirrosis Recuperación

81 DETERMINANTES DE LA EVOLUCION DE LA INFECCION POR HDV Severidad de la enfermedad Genotipo Replicación del HBV Cronicidad Respuesta inmune / genética Estado de la infección HBV

82 Hepatitis Virus Delta Modos de transmision Exposición Percutánea drogas EV Exposición mucosa contacto sexual

83 HBV - HDV Coinfección Curso serologico típico Síntomas ALT Elevada Título IgM anti-hdv anti-hbs HDV RNA HBsAg Total anti-hdv Tiempo post-exposición

84 HBV - HDV Superinfección Curso serológico típico Ictericia Síntomas ALT Total anti-hdv Título HBsAg HDV RNA IgM anti-hdv Tiempo post-exposición

85

86 BROTES DE SEVERA HEPATITIS DELTA EN SUDAMERICA Asociación con el genotipo III del HDV PERU Brotes intermitentes entre personal militar y en nativos de zonas selváticas COLOMBIA Hepatitis de Santa Marta VENEZUELA Severos brotes entre los Yucpa, 1979 ECUADOR Severos brotes entre los Waorani (1997-8) BRASIL Fiebre de La brea

87 TRATAMIENTO HEPATITIS CRONICA DELTA Requiere la supresion del HBsAg No hay tratamiento efectivo Interferon: no suprime el HBsAg, requiere altas dosis, respuesta variable, frecuentes recaídas Lamivudine: inhibe la viremia HBV, pero no la expresion del HBsAg, no afecta la viremia HDV Clevudine: fase II, potente antiviral, inhibe la viremia HBV y HDV, suprime la expresion del HBsAg

88 Profilaxis de la Hepatitis Delta Vacunación contra el HBV No existe vacuna específica Educación para reducir el riesgo