Estructura y remodelado del hueso

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1 SECCIÓN I: ESTRUCTURA Y REGULACIÓN DEL HUESO CAPÍTULO 1 Estructura y remodelado del hueso Tim Arnett El esqueleto, oculto a la vista y a menudo a la mente, es una masa formidable de tejido que supone alrededor del 9% del volumen del cuerpo y el 17% de su peso. La estabilidad y la inalterabilidad de los huesos secos y su persistencia durante cientos o incluso millones de años, después de que los tejidos blandos se hayan convertido en polvo, nos ofrecen una imagen falsa de lo que es el hueso en vida. Su fijeza tras la muerte está en franco contraste con su incesante actividad durante la vida (Cooke, 1955). COMPOSICIÓN DEL HUESO El hueso es un tejido conectivo que consiste esencialmente en una matriz extracelular mineralizada y células especializadas: osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. El principal componente orgánico de la matriz es el colágeno tipo I, que supone alrededor del 90%; el 10% restante lo componen una serie de proteínas no estructurales de menor tamaño, entre las que se encuentran la osteocalcina, la osteonectina, algunas fosfoproteínas, sialoproteínas, factores de crecimiento y proteínas séricas. La fase inorgánica está compuesta por minúsculos cristales de un mineral de carácter alcalino, la hidroxiapatita [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ]. Estos cristales se incrustan entre las fibras de colágeno para formar un material que reúne las características adecuadas de rigidez, flexibilidad y resistencia. OSTEOBLASTOS Y OSTEOCITOS Los osteoblastos, las células formadoras de hueso, trabajan en grupos para segregar, y después mineralizar, paquetes de matriz ósea. Al microscopio los osteoblastos activos aparecen como células cuboidales, con un retículo endoplásmico prominente, característico de las células secretoras de proteínas, situadas sobre las superficies óseas (figura 1). Estas células expresan abundantemente fosfatasa alcalina, enzima que probablemente contribuye a la mineralización de la matriz liberando fosfato inorgánico. Las superficies óseas quiescentes están recubiertas por una monocapa de osteoblastos aplanados inactivos que a menudo se denominan células de revestimiento. Los osteoblastos derivan de progenitores mesenquimales presentes en la médula ósea, los cuales son capaces de diferenciarse hacia otras estirpes celulares, como los adipocitos y los fibroblastos. Los osteoblastos, o sus precursores, expresan receptores para muchas hormonas, incluyendo la parathormona (PTH), la 1,25-dihidroxivitamina D, las hormonas sexuales y los glucocorticoides. También sintetizan una amplia variedad de factores de crecimiento y citocinas, al tiempo que son influidos por ellos (tabla I). Durante la formación ósea, algunos osteoblastos quedan englobados en la matriz, que se va depositando a su alrededor y se diferencian a osteocitos, forman- 1

2 2 MANUAL PRÁCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL Figura 1. Hueso en rápido remodelado. Hay osteoblastos activos formando hueso(ob), osteocitos enterrados en la matriz (OY) y osteoclastos multinucleados formando lagunas de resorción (OC). Barra = 50 µm. do una red de células dispersas interconectadas (figura 1). Se piensa que los osteocitos intervienen en la respuesta del hueso a los estímulos mecánicos, actuando como mecano-receptores que se comunican con los osteoblastos y osteoclastos presentes en las superficies óseas (Ehrlich & Lanyon, 2002). OSTEOCLASTOS Los osteoclastos son los encargados de la destrucción del hueso. Son células grandes, móviles, multinucleadas, que reabsorben las superficies óseas formando unas lagunas y surcos de bordes festoneados (figuras 1-3). Los osteoclastos derivan de la fusión de precursores mononucleares de la serie promonocítica, presentes en la médula y en la sangre circulante. Una vez adheridos firmemente a la superficie del hueso, segregan hidrogenoiones que disuelven la fase mineral de la matriz y enzimas proteolíticas, como la catepsina K, que degradan el colágeno. En el polo próximo a la superficie ósea la membrana celular de los osteoclastos forma una serie de pliegues ( borde en cepillo ) que aumentan la superficie activa para la secreción. El espacio de resorción adyacente puede considerarse como un lisosoma extracelular especializado. Estas células expresan gran cantidad de fosfatasa ácida resistente al tartrato, enzima de función incierta. Los osteoclastos inmaduros expresan receptores para calcitonina y prostaglandinas. FORMACIÓN ÓSEA Y TIPOS DE HUESO La formación de los huesos largos tiene lugar a partir de las células mesenquimales de los esbozos embrionarios de las extremidades, que se diferencian y forman un cartílago avascular rudimentario (Olsen, 1999). Esos rudimentos son después invadidos por vasos sanguíneos, se erosiona la zona central del cartílago y aparecen osteoblastos, que comienzan a depositar hueso. Al ir avanzando este proceso, en las proximidades de los extremos del hueso se va formando una zona de cartílago proliferante, la placa de crecimiento. Se forman bandas de tejido cartilaginoso que sirven como molde temporal para el depósito de hueso y facilitan el crecimiento longitudinal de manera rápida y controlada. Este proceso es conocido como osificación endocondral. Los huesos planos de la mandíbula y el cráneo se forman directamente por la diferenciación del mesénquima embrionario hacia la línea osteoblástica, sin aparición intermedia de cartílago. A este proceso se le conoce con el término un tanto confuso de osificación intramembranosa. Otros huesos se forman por una combinación de ambos procesos de osificación endocondral e intramembranosa.

3 Estructura y remodelado del hueso 3 Tabla I. Regulación de la actividad de las células óseas 1. Hormonas Hormona paratiroidea (PTH): formación y actividad OC; proliferación y actividad OB turnover PTH intermitente: formación ósea in vivo PTH altas dosis continuadas: resorción ósea pérdida de hueso 1,25(OH) 2- vitamina D: formación y actividad OC; proliferación OB; diferenciación OB Necesaria para la mineralización de la matriz: deficiencia osteomalacia, raquitismo Calcitonina: formación y actividad OC Glucocorticoides: Necesarios para el desarrollo y función normales del hueso Exceso pérdida de hueso/osteoporosis Hormona del crecimiento: Necesaria para el crecimiento normal del esqueleto Hormonas sexuales (oestrógenos y andrógenos): formación y actividad OC ; actividad OB (posible) Deficiencia turnover, osteoporosis 2. Factores locales (paracrinos y autocrinos) Factores de crecimiento y citocinas: Efectos variables sobre la formación y actividad de los OC y OB (ver cap. 3) Otras moléculas: Prostaglandinas: reclutamiento OC, actividad OC Leucotrienos: formación y actividad OC ATP extracelular: formación y actividad OC, actividad OB Bradiquinina: formación y actividad OC CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina): formación y actividad OC 3. Agentes inorgánicos (locales y sistémicos) H + extracelulares (ph <7,2): actividad OC, actividad OB PO 4 3-: formación y actividad OC Ca 2+ : formación y actividad OC (efecto limitado) Sr 2+ : formación ósea F - : formación ósea Hipoxia: formación OC, función OB Óxido nítrico: formación y actividad OC, actividad OB; necesario para el remodelado normal, interviene en la respuesta a las cargas mecánicas 4. Efectos mecánicos Cargas regulares cíclicas: actividad OB, formación ósea, remodelado adaptativo Ausencia de carga (encamamiento, ingravidez): formación y actividad de OC Grandes cambios en presión hidrostática: muerte de osteocitos ( = aumento; = disminución; OB = osteoblastos; OC = osteoclastos) El hueso que se forma rápidamente durante el crecimiento, o en los lugares de reparación de las fracturas, está constituido por fibras de colágeno de orientación errática, una matriz rápidamente mineralizada y osteocitos distribuidos irregularmente. Es el llamado hueso fibroso (woven bone). Es un tejido tem-

4 4 MANUAL PRÁCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL Resorción (1) Inversión (2) Reposo (4) Formación (3) Resorción Inversión Formación Reposo (cono (cono de corte) de cierre) Figura 2. A: esquema del remodelado en el hueso trabecular. Comienza la resorción (1) con el reclutamiento y activación de los osteoclastos. En la fase de inversión (2), éstos mueren por apoptosis o migran a otros sitios y la laguna de resorción es invadida temporalmente por células mononucleares. Después llegan osteoblastos que comienzan a formar hueso (3). Cuando cesa la formación, los osteoblastos adquieren una forma aplanada y la superficie ósea queda quiescente (4). B: Remodelado en el hueso cortical compacto. Los osteoclastos (originados de precursores que migran desde los vasos adyacentes) reabsorben túneles de ~0,1 mm de diámetro y ~2 mm de largo, orientados en la dirección del eje longitudinal del hueso. Tras la fase de inversión, los osteoblastos depositan laminillas concéntricas de hueso que van rellenando el túnel. El canal central de las osteonas maduras está recubierto por osteoblastos en reposo y contiene un vaso sanguíneo. poral, que después se reabsorbe rápidamente y es sustituido por hueso laminar. Éste está formado por capas dispuestas concéntricamente, en cada una de las cuales las fibrillas de colágeno se alinean de manera uniforme, lo que le confiere resistencia a la fractura. La formación y renovación del hueso laminar son relativamente lentas, la mineralización de la matriz se produce con un cierto retraso tras el depósito de colágeno y los osteocitos se distribuyen en él de manera regular en pequeñas lagunas ovoides.

5 Estructura y remodelado del hueso 5 Figura 3. Fotografías de microscopia de barrido. A, B: secciones del cuerpo vertebral de L3 (después de eliminar las células óseas y los tejidos blandos) de mujeres sanas de 30 y 71 años, respectivamente. Se observan cambios osteoporóticos marcados con trabéculas muy adelgazadas en B (barra = 500 µm). C: detalle de la sección B a mayor aumento. Se observan lagunas de resorción osteoclástica en la trabécula vertical, que además presenta un posible callo de microfractura en su parte alta (barra = 100 µm). D: trabécula perforada como consecuencia de la actividad de los osteoclastos. La superficie festoneada corresponde a lagunas de resorción (barra = 100 µm). REMODELADO DEL HUESO Durante la vida adulta, el esqueleto experimenta un proceso continuo de reparación y renovación. Ese remodelado del hueso se lleva a cabo en las superficies del mismo. De hecho, el turnover del hueso trabecular puede ser hasta 10 veces más rápido que el del hueso cortical, dado que la superficie expuesta del primero es mucho mayor (figura 2). La matriz mineralizada es reabsorbida por los osteoclastos y después sustituida por capas concéntricas o laminillas de hueso nuevo formadas por la acción de grupos de osteoblastos. Esta secuencia de fenómenos está estrechamente coordinada, en el tiempo y el espacio. En circunstancias normales, en los individuos jóvenes el remodelado mantiene la masa esquelética total prácticamente invariable. Sin embargo, con el envejecimiento, la menopausia o algunas enfermedades, se altera el balance de manera que la resorción predomina sobre la formación y se produce una pérdida neta de hueso que conduce a la osteoporosis (figura 3. Ver también : Ello puede deberse a una actividad osteoclástica aumentada o a una disminución de la actividad osteoblástica. El hueso trabecular, como el de los cuerpos vertebrales, es especialmente sensible a las alteraciones del balance óseo, dado su rápido turnover (aproximadamente un 25% es renovado cada año).

6 6 MANUAL PRÁCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL El crecimiento del hueso, su renovación y reparación, implican una elevada actividad celular y requieren un adecuado aporte sanguíneo. Ello contrasta con la situación del cartílago adulto, un tejido avascular, con pocas células y lento turnover. La alteración del aporte sanguíneo al hueso, como puede ocurrir en el seno de procesos infecciosos, inflamatorios, tumorales o de las fracturas, puede provocar hipoxia, y acidosis y tener importantes consecuencias negativas. REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS ÓSEAS Y EL TURNOVER ÓSEO En la tabla I se señalan algunos de los principales reguladores de la actividad de las células óseas. Los mecanismos implicados son complejos. Por ejemplo, algunas hormonas actúan modulando la producción local de factores del crecimiento y citocinas cuyos efectos, a su vez, pueden ser mediados por otros agentes, como las prostaglandinas (ver cap. 3). También algunas moléculas simples, como los hidrogenoiones, el oxígeno, el fosfato o el óxido nítrico, parecen ser importantes a nivel local (Arnett, 2003; Yates, 1991; Ehrlich, 2002). Las tensiones que resultan de las cargas mecánicas son un regulador importante del remodelado en algunas partes del esqueleto. De hecho, parece que los huesos largos y los cuerpos vertebrales necesitan cargas pequeñas, pero frecuentes, para mantener su masa. En último término, la masa y la resistencia del esqueleto vienen determinadas por la necesidad de resistir las cargas y las deformaciones impuestas por las actividades extremas de la vida diaria (por ejemplo, saltar desde una altura de 1-2 m). Ésta es la llamada hipótesis de la tensión errónea (Ehrlich, 2002). BIBLIOGRAFÍA Arnett TR, Gibbons DC, Utting JC, et al. M, Meghji S. Hypoxia is a major stimulator of osteoclast formation and bone resorption. J Cel Physiol 2003; 196: 2-8. Cooke AM. Osteoporosis. Lancet 1955; i: & Ehrlich PJ, Lanyon LE. Mechanical strain and bone cell function: a review. Osteoporosis Int 2002; 13: animaciones del remodelado óseo. Olsen BR. Bone morphogenesis and embryologic development. En: Favus MJ et al, eds. American Society for Bone and Mineral Research Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Edition 4, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadephia, pp Yates AJ, Oreffo RO, Mayor K, Mundy GR. Inhibition of bone resorption by inorganic phosphate is mediated by both reduced osteoclast formation and decreased activity of mature osteoclasts. J Bone Miner Res 1991; 6:

7 SECCIÓN I: ESTRUCTURA Y REGULACIÓN DEL HUESO CAPÍTULO 2 Metabolismo del calcio, del fósforo y del magnesio Carlos Gómez Alonso, Minerva Rodríguez García, Jorge B Cannata INTRODUCCIÓN El calcio, el fósforo y el magnesio participan en numerosos procesos biológicos de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulación homeostática para mantener sus concentraciones séricas en unos límites muy estrechos. El calcio interviene en la conducción nerviosa, la contractilidad muscular, el mecanismo de secreción y acción de diversas hormonas y enzimas citosólicas, la permeabilidad de membranas, el proceso de coagulación de la sangre y la mineralización del hueso. El fósforo forma parte de los fosfolípidos de membrana, de los nucleótidos que conforman el ARN y el ADN, y también de los enlaces de alta energía de moléculas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); además, puede actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depósito es el esqueleto, donde junto al calcio es el mineral más abundante. El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimáticas, entre ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicación, transcripción y traducción de la información genética. Aunque en la regulación de la homeostasis mineral intervienen numerosos órganos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el riñón y el hueso, sobre los que actúan las hormonas calciotropas, PTH, vitamina D y calcitonina, modulando la absorción, eliminación y depósito de manera que se mantengan unos niveles séricos constantes (figuras 1 y 2). La interrelación entre el sistema hormonal y los niveles séricos de calcio, fósforo y magnesio son tan estrechas que, con frecuencia, la interpretación de los cambios debe ser realizada en conjunto para que tenga sentido fisiopatológico. METABOLISMO DEL CALCIO El calcio es el catión más abundante del organismo. El 99% del calcio corporal total, unos g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50% como calcio iónico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en un 40% ligado a proteínas (fundamentalmente albúmina). El calcio iónico es la fracción biológicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con cambios en el ph: en situaciones de acidosis diminuye su unión a proteínas y en alcalosis aumenta. Los cambios en la concentración de proteínas pueden inducir a errores en la valoración del calcio plasmático, siendo necesario corregir su concentración 7