Actualización. Lupus eritematoso sistémico. Puntos clave. Diagnóstico del lupus eritematoso sistémico

Transcripción

1 Guillermo Ruiz-Irastorza Servicio de Medicina Interna. Hospital de Cruces. Departamento de Medicina. Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea. Barakaldo. Vizcaya. España. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune con un gran espectro clínico. Su diagnóstico se basa en la conjunción de clínica y laboratorio. El tratamiento del LES debe dirigirse a controlar la actividad inflamatoria, minimizar los efectos adversos y actuar sobre los factores de riesgo vascular, la primera causa de mortalidad en esta enfermedad. Puntos clave El LES afecta de forma preferente a mujeres en edad fértil. La presentación clínica es muy variable, con diferentes combinaciones de afección cutánea, articular, hematológica, renal y neurológica, entre otras. El diagnóstico se basa en la conjunción de manifestaciones clínicas y pruebas de laboratorio, destacando los anticuerpos antinucleares (ANA), anti-adn y valores de complemento C3 y C4. El pronóstico depende de la afección visceral, pero está también condicionado por la toxicidad de los tratamientos y el aumento del riesgo vascular. Las trombosis tienen además una importante relación con el síndrome antifosfolípido (SAF). El tratamiento de pacientes con LES debe incluir siempre hidroxicloroquina. Los corticoides deben utilizarse con cordura, evitando las dosis altas por períodos prolongados. Siempre que se utilice prednisona de forma mantenida se debe realizar profilaxis de osteoporosis, al menos con calcio y vitamina D. Los inmunosupresores están indicados en casos con afección visceral grave y como ahorradores de corticoides. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, no organoespecífica, mediada por anticuerpos. Sin ser tan prevalente como la artritis reumatoide, no puede considerarse una enfermedad rara en sentido estricto, ya que en nuestro medio puede afectar a una de cada mujeres, con una incidencia anual en torno a 5 casos por habitantes 1. Incluso en ámbitos no especializados, muchos médicos pueden atender a pacientes con lupus o con sospecha de lupus. Por ello, es importante incluir esta enfermedad en los diferentes diagnósticos diferenciales y ser consciente de las múltiples complicaciones que pueden aparecer durante su curso, tanto debidas al propio lupus como a sus tratamientos. Diagnóstico del lupus eritematoso sistémico El lupus es una enfermedad que afecta mayoritariamente a mujeres jóvenes: la proporción mujer:varón es de aproximadamente 9:1, con una edad media al diagnóstico en torno a los 30 años 2. Sin embargo, también puede afectar a varones e iniciarse tanto en la infancia como en la tercera edad 2, por lo que ningún grupo de pacientes debe ser automáticamente descartado si se plantea la posibilidad diagnóstica. Manifestaciones clínicas El lupus puede presentarse de forma insidiosa, con poliartralgias, astenia, febrícula, y erupción cutánea inespecífica, con escasos hallazgos físicos. En estos casos el nivel de sospecha debe ser muy alto, ya que muchas pacientes reciben durante meses el diagnóstico de viriasis o fibromialgia. La presencia de aftas orales, fotosensibilidad, Raynaud, síndrome seco y, en la analítica de rutina, velocidad de sedimentación elevada con proteína C reactiva normal y/o linfopenia son claves que deben alertar al clínico sobre la posibilidad de estar ante un LES. En otros casos, la presentación puede ser más aguda y específica, con la presencia del típico exantema malar en alas de mariposa (fig. 1), lupus cutáneo subagudo (fig. 2), vasculitis cutánea, artritis y/o síndrome nefrótico. Sin embargo, la presentación clínica del LES es muy variada, y puede incluir un gran número de manifestaciones en combinaciones diferentes, entre otras pleuropericarditis, anemia hemolítica, trombopenia, neumonitis aguda, neumopatía intersticial, psicosis, trombosis o una forma particular de artritis, con importante afectación del aparato periarticular y subluxaciones, llamada artropatía de Jaccoud (fig. 3). JANO DE NOVIEMBRE N.º

2 G. Ruiz-Irastorza Tabla I. Autoanticuerpos en el lupus eritematoso sistémico Anticuerpo Prevalencia en LES Comentarios ANA 99% Presentes en otras enfermedades autoinmunes, infecciones y población sana Anti-ADN 60% Muy específicos Marcador de actividad y gravedad (nefropatía) Anti-ENA Grupo de autoanticuerpos. Incluye anti-ro, La, Sm y RNP Anti-Ro 35% Asociado a síndrome seco, clínica cutánea y lupus neonatal Anti-La 15% Similar a anti-ro Anti-Sm 20% Muy específico de LES Anti-RNP 25% Raynaud, síndromes de solapamiento Antifosfolípido 40% Grupo de anticuerpos Relación con trombosis y complicaciones obstétricas Anticoagulante lúpico Más específico Anticardiolipina Más sensible Anti-beta-2-glucoproteína I Utilidad clínica no definida Hallazgos de laboratorio El diagnóstico debe completarse con el imprescindible apoyo del laboratorio (tabla I). Más del 95% de las pacientes con lupus tienen anticuerpos antinucleares (ANA) circulantes, lo que quiere decir que su negatividad mantenida es un fuerte argumento en contra de la presencia de LES 3. Sin embargo, su positividad no es en absoluto diagnóstica, ya que pacientes Figura 1. Eritema malar. con otras enfermedades autoinmunes sistémicas como la esclerodermia, algunas infecciones, o incluso la población sana (estos últimos generalmente a títulos bajos), pueden presentar positividad para ANA. Es decir, los ANA positivos no quieren decir lupus, ni siquiera enfermedad. Dentro del grupo de los ANA, los anti-adn son muy específicos de LES, al igual que los anti-sm, mucho menos frecuentes. Los anti-ro y anti-la se asocian a formas cutáneas y síndrome de Sjögren secundario, y los anti-rnp, a formas de solapamiento con esclerodermia, con el Raynaud como manifestación prominente 3. Todos los pacientes con anticuerpos anti-adn y la mayoría de los que tienen anti-ena (anti- Ro, La, Sm y RNP) son ANA positivos; la excepción la constituyen algunos pacientes con anticuerpos anti-ro, debido a la baja concentración de este antígeno a nivel nuclear. Por tanto, si hay sospecha clínica de presencia de anti-ro, deben solicitarse específicamente incluso en pacientes con ANA negativos. Hay que destacar, por último, los anticuerpos antifosfolípido (anticardiolipina y anticoagulante lúpico en el uso clínico habitual), fuertemente asociados con fenómenos trombóticos y complicaciones obstétricas. Más adelante, en una sección específica, se comentan las principales características clínicas del síndrome antifosfolípido (SAF). Aparte de los autoanticuerpos, el descenso de los valores del complemento C3 y C4, así como la linfopenia, tienen un Figura 2. Lupus cutáneo subagudo. Figura 3. Artropatía de Jaccoud. 28 JANO DE NOVIEMBRE N.º

3 gran valor, además de ser parámetros de actividad muy útiles durante el seguimiento de pacientes con LES. Comentar por último que los criterios del American College of Rheumatology 4 no son diagnósticos sino clasificatorios, diseñados para asegurar la homogeneidad en estudios clínicos. Por tanto, un paciente puede cumplir 4 o más criterios y no tener un lupus, o sólo 3 y tener una enfermedad plenamente desarrollada. El sentido común y el contexto clínico tienen la clave del diagnóstico. Pronóstico del LES En el momento actual, más del 90% de las pacientes con LES sobreviven más de 10 años tras el diagnóstico, algo impensable hace 4 décadas, cuando la mortalidad a los 5 años rondaba el 40% 5. Sin embargo, la supervivencia de los pacientes con lupus continúa siendo menor que la de la población general. En la mayoría de las series, la actividad lúpica, las infecciones, las trombosis y, en menor medida, el cáncer son las principales causas de muerte 6. Con respecto a las neoplasias, un estudio reciente de más de pacientes con LES ha encontrado una incidencia de cáncer, ajustada por edad y sexo, superior a la de la población general. Este incremento del riesgo fue a expensas de linfomas no-hodgkin, cáncer de pulmón y vía biliar 7. No obstante, este aumento de neoplasias linfoides no se ha encontrado de forma uniforme en todas las series (p. ej., la nuestra). Un concepto recientemente introducido es el de daño orgánico irreversible, definido como las disfunciones permanentes producidas por el lupus, sus complicaciones o sus tratamientos. En cierto modo, los brotes de actividad son lo que vemos del lupus, pero el daño irreversible es lo que queda. Existe una escala validada que cuantifica el daño irreversible 8, y se ha comprobado que los valores en esta puntuación predicen la mortalidad en pacientes con LES 9. El daño irreversible está producido por un gran número de factores potenciales. Hay que destacar la nefropatía y la afección neurológica del LES, las trombosis arteriales (en muy estrecha relación con el SAF) y complicaciones asociadas al tratamiento, como la osteoporosis o la diabetes. Es, por tanto, evidente que hay que tratar el lupus y evitar en lo posible las complicaciones derivadas de la inflamación tisular. Pero es importante de igual modo no producir con nuestros tratamientos complicaciones añadidas que pueden, a largo plazo, condicionar el pronóstico tanto como la propia enfermedad. En este aspecto es obligado recordar la elevada toxicidad de los corticoides (inmunosupresión, osteoporosis, obesidad, incremento del riesgo vascular, etc.) cuando se usan a dosis altas durante períodos prolongados. Tratamiento del LES Hoy en día disponemos de un amplio abanico terapéutico para el tratamiento del LES. En una enfermedad con tanta variabilidad clínica, es importante ajustar al máximo la intensidad del tratamiento a la gravedad de las manifestaciones para evitar, en lo posible, efectos adversos innecesarios. Antipalúdicos Durante años, los antipalúdicos se han considerado el tratamiento de elección para el lupus leve 10, pero frecuentemente se suspendían cuando aparecían manifestaciones más graves de la enfermedad. Hoy sabemos que los antipalúdicos son eficaces como tratamiento de fondo para mantener al lupus en remisión a largo plazo 10, pero que también previenen el daño 11 y tienen un efecto antitrombótico añadido 12. Es más, 2 estudios observacionales recientemente publicados han mostrado un aumento de la supervivencia en pacientes con LES tratados con antipalúdicos 12,13. Considerando además su excelente perfil de seguridad, el tratamiento de base de cualquier paciente con LES debe incluir hidroxicloroquina. En situaciones de gravedad se deben añadir pero no sustituirla por otros fármacos. Corticoides Los corticoides son muy útiles para obtener un rápido control de la actividad inflamatoria, pero como ya se ha comentado, su efecto a largo plazo es más perjudicial que beneficioso y deben utilizarse sólo a dosis bajas. No hay estudios que comparen la eficacia de diferentes dosis de prednisona. Sin embargo, la toxicidad incluyendo la osteoporosis, la obesidad, la diabetes y el incremento de riesgo vascular puede darse con dosis consideradas habitualmente como medias si se mantienen en el tiempo. De forma empírica, mi práctica es evitar el tratamiento continuo con prednisona por encima de 5-7,5 mg/día. Si la actividad del lupus no permite un descenso hasta estas dosis, se debe plantear otra estrategia, en general añadir un inmunosupresor. Siempre que se utilice prednisona de forma prolongada, se debe realizar profilaxis de osteoporosis, al menos con calcio y vitamina D. Cuando se está descendiendo la dosis de prednisona, es importante no confundir los síntomas derivados de la retirada de esteroides con la reactivación de la enfermedad. El laboratorio (VSG, C3 y C4, cifras de linfocitos, anti-adn) puede ser de gran ayuda en estos casos. Los pulsos de metilprednisolona (250, 500 o mg/día durante 3 días consecutivos) están indicados como primera línea de tratamiento en situaciones particularmente graves (afección cerebral, neumonitis lúpica, nefropatía). Inmunosupresores Los inmunosupresores ocupan un escalón superior en el tratamiento del LES. Se utilizan cuando la actividad lúpica no se puede controlar con antipalúdicos y esteroides (p. ej., en casos de nefropatía proliferativa), pero también como ahorradores de esteroides, como se ha comentado previamente. Dentro de los inmunosupresores clásicos, la ciclofosfamida se utiliza en el LES en forma de pulsos intravenosos, con una tendencia cada vez más extendida a administrar dosis más bajas (500 mg), a intervalos más cortos (cada 2 semanas), durante períodos más reducidos (3 meses), de cara a limitar su toxicidad, básicamente infecciones y menopausia precoz 14. La azatioprina es un fármaco habitual en el mantenimiento de la remisión tras la ciclofosfamida, y tiene la ventaja de poderse administrar durante el embarazo. El metotrexato, que de forma análoga a la artritis reumatoide se administra de forma semanal, es particularmente útil en casos de afección cutánea y articular resistentes. La ciclosporina es poco utilizada en el LES, de forma ocasional en pacientes con nefritis proteinúrica. En los últimos años ha irrumpido con fuerza un inmunosupresor procedente del mundo del trasplante, el micofenolato JANO DE NOVIEMBRE N.º

4 G. Ruiz-Irastorza mofetilo, un pariente de la azatioprina más potente y más selectivo 15. Existen estudios que apuntan a un papel de este fármaco como inductor de remisión en la nefropatía lúpica (es decir, ocupando el lugar de la ciclofosfamida), pero aún es prematuro recomendar este tratamiento de inicio en casos graves, ya que falta la perspectiva de los seguimientos prolongados 10. En cualquier caso es una buena y segura alternativa a otros inmunosupresores en pacientes con afección orgánica seria. Al igual que en otras enfermedades autoinmunes, en el caso del lupus se está asistiendo al florecimiento de los fármacos dirigidos contra moléculas específicas, bien marcadores o receptores linfocitarios, bien citocinas: los llamados tratamientos biológicos. Dentro de ellos, el más extendido en el LES es el rituximab, un anticuerpo quimérico (mezcla de humano y murino) dirigido contra el CD20, una molécula de superficie específica de los linfocitos B preplasmáticos. La administración de este fármaco produce una depleción selectiva de células B, precursoras de las productoras de anticuerpos, y en muchos casos una remisión prolongada de la enfermedad, incluso en pacientes con manifestaciones graves resistentes a otras terapias 15. Sin embargo, y al igual que sucede con el micofenolato, no existe en el caso el rituximab indicación para el tratamiento del LES, por lo que debe ser administrado como uso compasivo. Control de los factores de riesgo Considerando la importante morbimortalidad cardiovascular de las pacientes con lupus, es fundamental controlar al máximo los factores de riesgo clásicos: hay que ser agresivo en el tratamiento de la hipertensión, particularmente en pacientes con afección renal. Las estatinas están indicadas en pacientes con hipercolesterolemia, pero es probable que en un futuro no muy lejano se administren también buscando su efecto antiinflamatorio y antitrombótico en el endotelio, incluso en ausencia de hiperlipemia. Por último, hay que hacer especial énfasis en la necesidad absoluta de abandono del hábito tabáquico. Hay estudios que sugieren que fumar aumenta per se la actividad lúpica y disminuye la eficacia de los antipalúdicos. Pero por supuesto, la principal razón para el abandono del tabaco es evitar trombosis arteriales durante el curso de la enfermedad, particularmente en pacientes con anticuerpos antifosfolípido. Todos los esfuerzos son pocos para lograr este objetivo. tanto en arterias (ictus) como en pequeños vasos (encefalopatía multiinfarto), y las complicaciones obstétricas, incluyendo abortos precoces de repetición, muertes fetales tardías y preeclampsia grave 17. Un signo físico muy sugestivo de la presencia de este síndrome, aunque no exclusivo, es la livedo reticularis (fig. 4), que debe buscarse en pacientes con manifestaciones clínicas sugestivas, ya que es un importante apoyo para el diagnóstico. A nivel terapéutico, existe todavía un importante debate sobre el tratamiento de pacientes con SAF y trombosis, por lo que en algunas situaciones clínicas pueden ser aceptables diferentes estrategias terapéuticas y, en definitiva, el tratamiento debe ser discutido y consensuado con los pacientes, que deben asumir el importante grado de incertidumbre que todavía existe en este campo. Como recomendaciones generales, los pacientes con trombosis previas deben ser anticoagulados con acenocumarol de manera indefinida. En los que se presentan con una primera trombosis venosa, el objetivo debe ser mantener el INR entre 2,0 y 3,0. Los pacientes con trombosis arteriales y/o recidivantes son candidatos a una anticoagulación más intensa, con un INR entre 3,0 y 4,0 18. En pacientes con anticuerpos antifosfolípido sin historia de trombosis, recomendamos ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis de 100 mg/24 h, particularmente en mujeres con manifestaciones obstétricas o en portadores de anticoagulante lúpico, si bien su eficacia no está probada. Es muy probable que la hidroxicloroquina y las estatinas desempeñen en un futuro próximo un papel adyuvante en la prevención de trombosis. Embarazo y LES El LES es particularmente prevalente en mujeres en edad fértil, así que con frecuencia surgen preguntas relacionadas con el embarazo. Existe de hecho una estrecha relación entre lupus y embarazo, con una importante influencia mutua. Por un lado, las exacerbaciones de la enfermedad son frecuentes durante el embarazo y el puerperio (8 semanas posparto), la mayoría de ellas leves, que afectan sobre todo a la piel y a las articulaciones 19. Por otro, el lupus puede tener una importante influencia sobre el resultado del embarazo, incluyendo abortos precoces y muertes fetales tardías en pacientes con anticuerpos antifosfolípido, bloqueo cardíaco congénito en el 2% de hijos nacidos de madres con anti-ro y preeclampsia en pacien- Síndrome antifosfolípido El SAF se define como la presencia de trombosis arteriales, venosas y/o de pequeño vaso junto con anticuerpos antifosfolípido circulantes. Estos últimos incluyen el anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina y, recientemente incluidos en la última actualización de los criterios clasificatorios, los anticuerpos anti-beta-2-glucoproteína I 16. La positividad de los anticuerpos antifosfolípido debe confirmarse en al menos 2 ocasiones y a valores medios o altos. El SAF puede presentarse en pacientes con LES u otras conectivopatías, pero también de forma aislada, lo que se conoce como SAF primario. Desde el punto de vista clínico, las manifestaciones pueden ser muy variadas, pero las más frecuentes son las trombosis, con una particular predilección por la circulación cerebral, Figura 4. Livedo reticularis en paciente con síndrome antifosfolípido. 30 JANO DE NOVIEMBRE N.º

5 Tabla II. Factores asociados a alto riesgo de complicaciones en el lupus Afección renal Afección del sistema nervioso central Actividad lúpica persistente Presencia de anticuerpos antifosfolípido Presencia de factores de riesgo vascular (tabaco, hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia) Tratamiento prolongado con dosis altas de corticoides Presencia de osteoporosis Tabla III. Decálogo para mejorar el pronóstico en el LES Identificar a los pacientes de alto riesgo Tratar pacientes, no órganos Ajustar el tratamiento a la gravedad Tratamiento de base con hidroxicloroquina en todos los pacientes Evitar dosis altas de esteroides durante períodos prolongados Vigilar los efectos adversos de los inmunosupresores Prevenir la osteoporosis Diagnóstico y tratamiento precoz de las infecciones Tratar la hipertensión, la diabetes y la hipercolesterolemia No fumar tes con historia de nefropatía o anticuerpos antifosfolípido. El embarazo es también un período de particular peligro de trombosis, especialmente para las pacientes con SAF. En consecuencia, es importante un buen ajuste de la medicación antitrombótica, teniendo en cuenta que los dicumarínicos están contraindicados entre las semanas 6 y 12 de embarazo (por la alta frecuencia de malformaciones asociadas) y deben utilizarse con extrema cautela a partir de ese momento, debido al riesgo de hemorragia fetal 20. Es muy importante que las pacientes con LES sean controladas durante el embarazo en una unidad coordinada que incluya tanto obstetras como médicos con experiencia en enfermedades autoinmunes sistémicas, en un hospital con adecuada infraestructura técnica (que permita la realización de Doppler de los vasos uterinos y umbilicales y el control del corazón fetal intraútero) y con una buena unidad neonatal, debido al alto porcentaje de prematuridad en estas pacientes. Las mujeres con lupus que deseen quedarse embarazadas deberían ser informadas previamente de su situación clínica y riesgos específicos, así como del plan terapéutico y de seguimiento concreto. En algunas situaciones, como ante un brote visceral o una trombosis arterial reciente (menos de 6 meses), el embarazo debe posponerse. Ocasionalmente, en pacientes con hipertensión pulmonar, insuficiencia renal avanzada (creatinina sérica por encima de 3 mg/dl) o complicaciones con riesgo vital en embarazos previos, los embarazos se deberían desaconsejar de forma definitiva. Una cuestión de gran importancia es la referente a la medicación en pacientes embarazadas. Muchos tratamientos utilizados en pacientes con LES están contraindicados durante el embarazo. Hay un documento de consenso, recientemente publicado, que establece los medicamentos que se consideran seguros durante el embarazo y la lactancia 20, entre ellos la prednisona a dosis bajas, la hidroxicloroquina, la azatioprina, el AAS, la heparina, el calcio y la vitamina D. Por el contrario, la ciclofosfamida, el metotrexato, el micofenolato y los bifosfonatos están contraindicados en mujeres gestantes. Conclusiones El LES es una enfermedad con múltiples caras, para cuyo diagnóstico es imprescindible un alto grado de sospecha clínica y una adecuada utilización de las pruebas de laboratorio, particularmente las determinaciones de autoanticuerpos y complemento. Su espectro clínico es muy amplio, desde una afección cutánea y articular leve a una enfermedad con potencial para producir un daño multiorgánico irreversible. Es importante reconocer a los pacientes de alto riesgo (tabla II) y ajustar la intensidad de tratamiento a las características de la enfermedad. Una serie de medidas simples nos pueden ayudar a mejorar sensiblemente el pronóstico de los pacientes con LES (tabla III). J Bibliografía 1. Danchenko N, Satia JA, Anthony MS. Epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comparison of worldwide disease burden. Lupus. 2006;15: Cervera R, Khamashta MA, Font J, et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 5-year period. A multicenter prospective study of 1,000 patients. Medicine (Baltimore). 1999;78: Sheldon J. Laboratory testing in autoimmune rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18: Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40: Trager J, Ward MM. Mortality and causes of death in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2001;13: Cervera R, Khamashta MA, Font J, et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period. 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