Del 7 al 13 de septiembre se celebra la Semana Europea del Cáncer de Pulmón Accede a más información (enlace al espacio o al Pto.

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1 Propuesta de tuits para Semana Europea Cáncer de Pulmón Del 7 al 13 de septiembre se celebra la Semana Europea del Cáncer de Pulmón Accede a más información (enlace al espacio o al Pto. Farmacológico) Arranca la Semana Europea del Cáncer de Pulmón con el objetivo de combatir el tabaquismo Consulta el Punto Farmacológico nº 97 sobre Cáncer de Pulmón #tabaquismo (enlace al documento) El 85% de los cánceres de pulmón se pueden prevenir #tabaquismo A nivel mundial se estima que el número de nuevos casos de cáncer de pulmón será de 1,9 millones para Se prevé que en Europa, el número de nuevos casos de cáncer de pulmón será de para En España, se prevén nuevos casos de cáncer de pulmón en 2015 #tabaquismo El #tabaquismo es la principal causa del cáncer de pulmón. Más información (enlace al documento) Qué sabes del cáncer de pulmón? Accede al Punto Farmacológico nº 97 sobre la patología y su tratamiento (enlace al documento) #sabíasque en el humo del tabaco se han identificado agentes químicos de los que, al menos 50, son carcinógenos conocidos #sabíasque el tabaquismo activo es responsable de hasta el 90% de los cánceres de pulmón en los hombres Disponible el Punto Farmacológico nº 97 sobre Cáncer de Pulmón #SemandaEuropea (enlace al documento) Tratamiento del cáncer de pulmón y el papel del farmacéutico. Consulta el Punto Farmacológico nº 97 sobre la patología (enlace al documento) El farmacéutico desempeña una labor fundamental en la prevención, detección y abandono del #tabaquismo

2 SEMANA EUROPEA DEL CÁNCER DE PULMÓN SEPTIEMBRE DE 2015 Los farmacéuticos priorizan la lucha contra el tabaquismo para combatir el cáncer de pulmón En España se prevén nuevos casos de cáncer de pulmón en 2015, siendo el tabaquismo su principal causa El farmacéutico clave en la prevención, detección y abandono del tabaquismo El Consejo General ha elaborado el Punto Farmacológico nº 97 sobre cáncer de pulmón, disponible en MADRID, XX DE SEPTIEMBRE DE Durante la segunda semana de septiembre se lleva a cabo, desde hace más de dos décadas, la Semana Europea del Cáncer de Pulmón. Una iniciativa destinada a concienciar a la sociedad sobre la importancia de prevenir, detectar y actuar de forma precoz contra esta enfermedad. De hecho, la tasa de supervivencia es inferior a la de otros cánceres, debido a la tardanza en el diagnóstico, hasta el 80% de los casos de cáncer de pulmón se detectan en etapas avanzadas. A nivel mundial, se estima que el número de nuevos casos de cáncer de pulmón será de 1,9 millones en 2015; en Europa esta cifra alcanzará los nuevos casos, mientras que en España se estima en El cáncer está asociado a determinados factores imposibles de modificar, como la edad o el sexo, pero otros sí son evitables el 85% de los cánceres de pulmón se puede prevenir-. La principal causa del cáncer de pulmón es el tabaquismo tanto activo como pasivo, por lo que puede ser combatido con eficacia; además, hay otros factores relacionados con el estilo de vida que también son evitables, como la dieta equilibrada. El farmacéutico es uno de los agentes sanitarios que más puede contribuir en la eliminación de estas causas. Facilitar el abandono del tabaquismo constituye una de las intervenciones sanitarias preventivas más necesarias y con un mayor coste-efectividad. La clave es la detección de los fumadores, a través de la farmacia comunitaria; la valoración de la disponibilidad para el abandono y el ofrecimiento de ayuda a aquellos que deseen dejar de fumar. Para más información: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos comunicacion@redfarma.org -

3 En este sentido, desde hace más de una década, los farmacéuticos vienen participando activamente en distintas iniciativas promovidas por la Organización Farmacéutica Colegial para favorecer una sociedad libre de humo. Una de las acciones sanitarias más relevantes, realizadas a nivel nacional, fue Indicación en Deshabituación Tabáquica, dentro del Plan Estratégico para el Desarrollo de la Atención Farmacéutica. El objetivo de esta actividad, en la que participaron más de farmacéuticos de nuestro país, era promover entre la población española el abandono de la adicción al tabaco, proporcionando consejo sanitario y, en algunos casos, aconsejando sobre el uso seguro de medicamentos prescritos por el médico para la deshabituación. Accede al Punto Farmacológico nº 97 sobre cáncer de pulmón en Para más información: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos comunicacion@redfarma.org -

4 Julio 2015

5 CÁNCER DE PULMÓN Sumario - Introducción - Biología fundamental del cáncer - Epidemiología - Aspectos clínicos - Factores implicados y prevención - Tratamiento o Tabaquismo o Factores ocupacionales o Prevención y detección precoz o Cómo se mide la eficacia de un tratamiento oncológico? o no microcítico (CPNM) o microcítico (CPM) o Tratamientos complementarios - El papel del farmacéutico - Bibliografía o Participación en la prevención del cáncer de pulmón o Atención farmacéutica en pacientes con cáncer de pulmón Introducción La Semana Europea del Cáncer de Pulmón se lleva a cabo en la segunda semana de septiembre desde hace más de dos décadas. Debido a la tardanza en el diagnóstico de esta enfermedad, la tasa de supervivencia es inferior a la de otros cánceres. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de estos últimos, la principal causa el tabaquismo activo y pasivo es bien conocida y puede ser combatida con eficacia. Por este motivo, esta Semana Europea pretende llamar la atención sobre lo imperioso que resulta evitar o abandonar el consumo de tabaco. Asimismo, la prevención secundaria se inclina hacia el desarrollo de políticas de salud pública enfocadas al diagnóstico y la detección precoz de la enfermedad mediante programas de detección y control del tumor, así como de campañas publicitarias que pongan a la población al corriente de los síntomas que deben considerar para empezar a sospechar respecto al cáncer de pulmón. Mediante diversas actividades Punto Farmacológico Página 1

6 desarrolladas en los diferentes países de la Unión Europea, este día se plantea como una apuesta por la concienciación para disminuir las consecuencias que tiene una enfermedad cuya mortalidad, con un enfoque multidisciplinar y con implicación de todos los sectores sociales, podría descender de modo drástico. Asismismo, el día 17 de noviembre de conmemora el Día Internacional del Cáncer de Pulmón. Biología fundamental del cáncer El cáncer no es propiamente una enfermedad, sino más bien un concepto genérico que engloba a diversos tipos de neoformaciones que pueden aparecer en casi todos los tejidos del organismo; esto incluye a los carcinomas (originados en los epitelios), los sarcomas (tejido conectivo), gliomas (células de la glía del sistema nervioso central), leucemias y linfomas (tejidos hematopoyéticos), etc. Todas esas neoformaciones comparten un comportamiento biológico común, aunque su aparición, incidencia, curso y factores asociados pueden variar sustancialmente. En términos generales, el cáncer implica un proceso de pérdida progresiva de los mecanismos fisiológicos de control sobre el crecimiento y la proliferación de las células, junto con la puesta en marcha de mecanismos de angiogénesis para garantizar la llegada de oxígeno y nutrientes a las nuevas células tumorales o neoplásicas, facilitando también una vía de escape para el desarrollo de la invasión de tejidos próximos o distantes. Durante la etapa de iniciación de la carcinogénesis es característica la alteración mutación de genes que tienen funciones críticas de control del crecimiento celular; estas mutaciones se van acumulando a lo largo del tiempo, provocando un desequilibrio de los sistemas de control de la proliferación y división celulares, hasta el punto de impedir la neutralización de las mutaciones oncogénicas y su sucesiva acumulación. Por otro lado, en el crecimiento y en la división celular participan diferentes procesos de señalización que, en condiciones fisiológicas normales, facilitan el equilibrio entre los estímulos que inducen el crecimiento celular y aquellos que lo inhiben; en consecuencia, la neoplasia aparece solo cuando este equilibrio se rompe a favor de un crecimiento desmesurado y desordenado (Cuéllar, 2015). Aunque es relativamente común que las cadenas de los ácidos nucleicos experimenten alteraciones o lesiones, en el núcleo celular existe varios sistemas de reparación de dichas lesiones; sin embargo, estos sistemas no siempre son competentes y algunas de estas lesiones pueden llegar a ser tan relevantes como para hacer inviable la continuidad vital de la célula. En ese momento, se ponen en marcha un conjunto de mecanismos bioquímicos programados que acaban por destruir la célula en cuestión; se trata, por tanto, de un auténtico suicidio programado, denominado apoptosis. La importancia biológica de la Punto Farmacológico Página 2

7 apoptosis es extraordinaria, ya que este mecanismo de seguridad elimina las células muy defectuosas que impedirían o dificultarían gravemente el normal desarrollo y actuación de las restantes sanas (Koff, 2015). Sin embargo, no todas las lesiones del ADN son lo suficientemente importantes como para inducir la apoptosis celular. Los agentes externos al propio organismo susceptibles de inducir directa o indirectamente la transformación tumoral de una célula sana son los denominados carcinógenos. Pueden ser productos químicos, microorganismos (especialmente virus, tanto ADN como ARN) y procesos físicos (especialmente radiaciones ionizantes y ultravioletas). Por su parte, los genes relacionados con la inducción de la transformación maligna y el crecimiento tumoral se denominaron oncogenes, que codifican la síntesis de proteínas que controlan la proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. El proceso de activación de los oncogenes es muy variado: mutación, fusión génica, translocación o amplificación. Las mutaciones y translocaciones acostumbran a ocurrir en la etapa de iniciación o durante la etapa de promoción, mientras que la amplificación génica sucede habitualmente durante la etapa de promoción y progresión. Igualmente, los productos de los oncogenes son variados: factores de transcripción, remodeladores de la cromatina, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y reguladores de la apoptosis. Desde hace tiempo se viene reafirmando el papel fundamental de ciertas proteína cinasas en la proliferación celular tumoral, en particular aquellas cinasas que forman parte de los receptores de la familia ErbB, la cual está formada por varios receptores (Human Epidermic Receptor, HER), entre ellos el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, también denominado HER-1, erbb1 o c-erbb). Las anomalías en el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis, que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, angiogénesis y resistencia a la apoptosis. Los erbb están presentes en células de diversos tumores sólidos; en concreto, se detecta en el 40-80% de los cánceres no microcíticos de pulmón y, en particular, en el adenocarcinoma. Los ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de Crecimiento Epidérmico) y otros péptidos relacionados con éste, entre los que cabe incluir el Factor de Crecimiento Transformante alfa (TGF- ) y la amfiregulina. Tanto el EGF como el TGF- son capaces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos citoquímicos necesarios para continuar con el ciclo de división celular. En última instancia, las vías de señalización aberrantes del ErbB desencadenadas por mutaciones del receptor, por amplificación o por sobreexpresión de ligandos del receptor son las que contribuyen al Punto Farmacológico Página 3

8 comportamiento tumoral de las células implicadas, dando lugar a diferentes subtipos moleculares de cáncer de pulmón. Las principales mutaciones que experimenta el EGFR y que se relacionan con el adenocarcinoma de pulmón consisten en deleciones en el exón del cromosoma 19 (Del-19) o en cambios puntuales en el codón 858 que determinan la sustitución de un aminoácido por otro, como la L858R en la que sustituye leucina por arginina en la posición 858 de la estructura proteica del EGFR, provocando una hiperactivación de éste (Mitsudomi, 2014). Frente a lo que ocurre con los oncogenes, los genes supresores tumorales tienen como misión codificar proteínas que permiten controlar el crecimiento celular ejerciendo su función mediante la regulación de la progresión del ciclo celular. Uno de los más citados es el gen p53, considerado como un actor central en la respuesta frente al daño en el DNA celular. El p53 es sobreexpresado (regulado al alza) y activado por el estrés genotóxico e induce un programa transcripcional con efectores que promueven la apoptosis, la detención del ciclo celular, la senescencia y la reparación del ADN. Durante las últimas tres décadas, se ha considerado al p53 como el único mecanismo importante de supresión tumoral, hasta el punto de ser denominado como guardián del genoma; sin embargo, esta consideración ha sido cuestionada recientemente y su papel parece ir perdiendo paulatinamente relevancia; con todo, la biología del p53 sigue siendo un elemento importante para la terapia del cáncer y la supresión tumoral (Speidel, 2015). Epidemiología Según la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (International Agency for Reasearch on Cancer, IARC), de la Organización Mundial de la Salud, la incidencia 1 de cáncer ha ido creciendo los últimos años en prácticamente todos los países y, especialmente, en los industrializados, donde el número de nuevos casos se ha duplicado en las últimas dos décadas. Esto puede deberse a muchos y muy diversos motivos, aunque aparecen como especialmente relevantes el envejecimiento de la población y un diagnóstico más accesible y, por tanto, frecuente. A nivel mundial, se prevé que para 2015 el número de nuevos casos de cáncer será de 15,2 millones, correspondiendo un 53,3% a varones y el restante 46,7% a mujeres (Tabla 1) 2. En Europa se registra el 26% de todos los tumores, a pesar de que la población europea representa 1 La incidencia de una enfermedad se define como el número de casos nuevos que aparecen en una determinada población en un periodo de tiempo (generalmente, un año) establecido en relación con la población total viva en ese mismo periodo de tiempo. 2 Las tablas 1 y 2 han sido confeccionadas con datos procedentes de la International Agency for Reasearch on Cancer (IARC), de la Organización Mundial de la Salud (GLOBOCAN) Punto Farmacológico Página 4

9 menos del 10% de la población mundial. En Europa, de los 3,9 millones de nuevos casos previstos para 2015, 2,1 (53%) corresponden a varones y 1,8 a mujeres (47%). Tabla 1. Número de nuevos casos de cáncer previstos para 2015 Pulmón TOTAL CÁNCER ESPAÑA (12,5%) (100%) Varones (17,0%) (100%) Mujeres (5,7%) (100%) EUROPA (12,1%) (100%) Varones (16,4%) (100%) Mujeres (7,3%) (100%) MUNDO (13,1%) (100%) Varones (16,8%) (100%) Mujeres (8,8%) (100%) Por lo que respecta a España, el número de nuevos casos de cáncer previstos para 2015 es de unos 227 mil, 136 mil en varones (60%) y 91 mil en mujeres (40%). Los tumores más comunes globalmente en España son el colorrectal (15,0%), próstata (13,0%), pulmón (12,5%) y mama (11,6%); considerando específicamente cada género, el orden de prelación es próstata (21,8%), pulmón (17,0%), colorrectal (15,0%) y vejiga (9,0%) en los varones; por su parte, la prelación prevista de nuevos casos de cáncer en mujeres para 2015 es de mama (28,8%), colorrectal (15,0%), cuerpo uterino (5,9%) y pulmón (5,7%). En cuanto el número de muertes asociadas al cáncer, se estima que en 2015 será de 8,9 millones a nivel mundial, correspondiendo 5,1 a varones (57%) y 3,8 a mujeres (43%, Tabla 2). En Europa se registra el 23% de todos los tumores a escala mundial (mientras que supone apenas el 10% de la población mundial), donde se prevén 1,1 millones de fallecimientos por este motivo entre los varones (56%) y 890 mil entre las mujeres (44%). Tabla 2. Mortalidad por cáncer prevista para 2015 PULMÓN TOTAL CÁNCER ESPAÑA (20,6%) (100%) Varones (27,5%) (100%) Mujeres (9,4%) (100%) EUROPA (20,1%) (100%) Varones (26,2%) (100%) Mujeres (12,3%) (100%) MUNDO (100%) Punto Farmacológico Página 5

10 (19,5%) Varones (23,7%) (100%) Mujeres (13,9%) (100%) En España, el número de fallecimientos debidos al cáncer previstos para 2015 es de unos 108 mil, 67 mil en varones (62%) y 41 mil en mujeres (38%). Los tumores que más fallecimientos provocaron en los varones españoles son los de pulmón (27,5%), colorrectal (13,7%), próstata (8,6%), vejiga (6,4%) y estómago (5,2%); por lo que respecta a las mujeres, los más mortales fueron los de mama (15,5%), colorrectal (15,2%), pulmón (9,4%), estómago (5,2%) y ovario (4,8%). El cáncer de pulmón es diagnosticado sobre todo en personas entre los 60 y los 65 años; menos del 15% lo son en menores de 30 años. La asociación entre cáncer de pulmón y tabaquismo determina que la mayor incidencia se produzca entre los varones, que históricamente se han asociado más comúnmente con el tabaquismo, aunque la prevalencia del cáncer de pulmón (aparición de nuevos casos por año) va convergiendo paulatinamente entre ambos sexos a medida que se igualan las tasas de fumadores. En este sentido, la prevalencia relativa de varones:mujeres de cáncer de pulmón es de 4,4:1 en España, frente a 2,6:1 en Europa y 2,1:1 a nivel mundial. Por lo que se refiere a la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón, el perfil es similar, siendo de 4,8:1 en España, de 2,7:1 en Europa y de 2,3:1 globalmente en el mundo. Aspectos clínicos Hasta el 80% de los casos de cáncer de pulmón se detectan en etapas avanzadas, donde ya sólo es posible realizar tratamientos con quimioterapia o exclusivamente tratamientos de soporte. Por ello, el pronóstico general es desfavorable, con unas tasas globales de supervivencia a un año de aproximadamente un 30%, que son del 10-11% a los cinco años. No se ha podido demostrar ningún factor responsable de la susceptibilidad genética, aunque cada día existe más evidencia de la participación de factores genéticos y otros biomarcadores de susceptibilidad en la predisposición al cáncer de pulmón (Cuéllar, 2014). Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides, etc.), la inmensa mayoría de los casos de cáncer de pulmón corresponde a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales. Tradicionalmente, los carcinomas de pulmón se dividen en dos grandes grupos, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM). Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer Punto Farmacológico Página 6

11 de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM). Esta distinción responde no sólo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente entre ambas entidades. En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen características de los dos tipos celulares; estos cánceres se conocen como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes (Juárez, 2011). El carcinoma indiferenciado de células pequeñas o microcítico (CPM) es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición de metástasis más precoces, aunque solo supone el 15-20% de todos los casos de cáncer de pulmón. Por su parte, dentro del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o de células no pequeñas se pueden definir cuatro variantes, que acumulan prácticamente el 80-85% de todos los cánceres pulmonares: - Carcinoma epidermoide o de células escamosas: es el más frecuente (30-35% de todos los cánceres de pulmón) y se localiza preferentemente en los bronquios principales, segmentarios o subsegmentarios. Es el más claramente relacionado con el consumo de tabaco. Comienza cerca de un bronquio central. Comúnmente hay necrosis y cavitación en el centro del tumor. Aquellos tumores de células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer pulmonar. - Adenocarcinomas: representan otro 30% de los carcinomas de pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se suelen originar en el tejido pulmonar periférico y, aunque la mayoría de los casos de adenocarcinoma de pulmón están asociados al hábito de fumar cigarrillos, sin embargo entre aquellos que nunca han fumado en sus vidas o dejaron de fumar hace varias décadas, es la forma más frecuente de cáncer de pulmón. Uno de los subtipos de adenocarcinomas, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra grandes diferencias interindividuales en las respuestas a los tratamientos. Otros adenocarcinomas pulmonares son el carcinoma adenoescamoso, el adenocarcinoma papilar, el carcinoma mucoepidermoide y el carcinoma adenoide quístico. - Los carcinomas de células grandes representan un 10-15% de todos los cánceres de pulmón; son tumores que crecen con rapidez cerca de la superficie del pulmón. A menudo son células pobremente diferenciadas y tienden a metastatizar pronto - El carcinoma de células gigantes y estrelladas supone menos del 1% de todas las formas de cáncer de pulmón. La estadificación del cáncer de pulmón (de I a IV) permite enfocar adecuadamente y comparar los resultados del tratamiento. Como se aprecia en la tabla 3, combina tres criterios básicos, como ocurre en otros tumores sólidos: tamaño del tumor primario (T), afectación de Punto Farmacológico Página 7

12 ganglios linfáticos regionales (N) y existencia de metástasis a distancia (M). Tabla 3. Estadificación del cáncer de pulmón T N0 N1 N2 N3 Tumor 2 cm en su mayor diámetro T1a IA IIA IIIA IIIB Tumor > 2 cm pero 3 cm en su mayor diámetro T1b IA IIA IIIA IIIB Tumor > 3 cm pero 5 cm en su mayor diámetro T2a IB IIA IIIA IIIB Tumor >5 cm pero 7 cm en su mayor diámetro T2b IIA IIB IIIA IIIB Tumor > 7 cm o de cualquier tamaño que invada directamente cualquiera de las T3 IIB IIIA IIIA IIIB siguientes estructuras: pared torácica, diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal; o un tumor a menos de 2 cm de la carina principal pero sin invadirla; o asociado a atelectasia o neumonitis obstructiva del pulmón entero o existencia de nódulo(s) del tumor primario, en su mismo lóbulo Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de las siguientes estructuras: T4 IIIA IIIA IIIB IIIB mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio recurrente laríngeo, esófago, cuerpo vertebral, carina; o existencia de nódulo(s) tumorale(s) separado(s) del tumor primario, en un lóbulo diferente del pulmón homolateral Existencia de nódulo(s) tumorale(s) separado(s) del tumor primario, en un lóbulo M1a IV IV IV IV del pulmón contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrame pleural (o pericárdico) maligno Existen metástasis a distancia M1b IV IV IV IV N: afectación ganglionar; N0: sin afectación ganglionar; N1: metástasis en los ganglios peribronquiales y/o hilares ipsilaterales, incluyendo la extensión directa; N2: metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales y/o subcarinales; N3: metástasis en los ganglios mediastínicos contralaterales, escalénicos o supraclaviculares (ipsi/contralaterales); T: tamaño Entre los síntomas iniciales relacionados con el tumor primario se encuentran la tos (presente en el 45-75% de los casos), la expectoración, que con cierta frecuencia (25-35%) contiene sangre (hemoptisis), y el dolor torácico (25-50%), sobre todo en los casos en los que existe invasión del mediastino. La disnea es muy frecuente (40-60%) y otros síntomas, como la pérdida de peso (20-70%), pueden apreciarse tanto en casos de enfermedad localizada como extendida. En el cáncer localmente avanzado pueden encontrarse las siguientes alteraciones: a) ronquera, indicativa de la invasión del nervio laríngeo izquierdo recurrente, que discurre por la parte inferior del arco aórtico; b) parálisis del nervio frénico, que recorre el pericardio y provoca la elevación del hemidiafragma, sobre todo en el lado izquierdo; c) disfagia, por compresión del esófago; d) estridor, debido a un estrechamiento de la tráquea, ya sea por invasión tumoral directa o por parálisis de ambas cuerdas vocales; e) derrame pleural (15% de los casos); f) derrame pericárdico (5-10%); g) síndrome de vena cava superior, que se produce por compresión de la misma por adenopatías paratraqueales derechas o invasión directa por el propio tumor; h) síndrome de Pancoast, que Punto Farmacológico Página 8

13 provoca dolor en el hombro y en la pared torácica superior, como consecuencia de un tumor localizado en el ápex pulmonar que invade estructuras adyacentes; i) síndrome de Horner (que se caracteriza por la tríada de ptosis, miosis y anhidrosis) por afectación del ganglio superior cervical; y j) linfangitis carcinomatosa, que indica una invasión del parénquima pulmonar por las propias células tumorales a través de las vías linfáticas (Juárez, 2011). Las manifestaciones clínicas asociadas a la existencia de metástasis a distancia dependen de los órganos diana que estén afectados. En este sentido, las localizaciones en las que más frecuentemente metastatiza el cáncer de pulmón son el cerebro sobre todo el tipo microcítico, los huesos principalmente el tipo no microcítico en los que el síntoma más importante es el dolor, el hígado astenia y pérdida de peso, las glándulas suprarrenales síndrome de Cushing paraneoplásico y la piel. Los síndromes paraneoplásicos son un conjunto de manifestaciones sistémicas que se asocian a diversas enfermedades malignas entre ellas, la de pulmón y que son provocados por sustancias biológicamente activas, producidas por el propio tumor o en respuesta a éste; en algunas ocasiones, de hecho, suponen la primera manifestación de un tumor primario pulmonar. Entre ellos se encuentra el síndrome de Cushing (exceso de hormona adrenocorticotropa, ACTH, producida de forma ectópica), el síndrome carcinoide (debido a una secreción excesiva de serotonina), la secreción inadecuada de la hormona antidiurética ADH (producida de forma ectópica y se acompaña de hiponatremia) y la hipercalcemia (ligada principalmente a los procesos líticos metastásico óseos). Factores implicados y prevención El cáncer se ha asociado a determinados factores y circunstancias. Algunos de ellos como la edad o el sexo de las personas son imposibles de modificar, pero otros muchos sí pueden ser evitados. Por otro lado, aunque es obvio que determinadas formas de cáncer están directamente ligadas al sexo mama, próstata, útero, ovario, testículos, etc., también pueden observarse diferentes incidencias de otros tipos tumorales según el sexo. Por ejemplo, el número de casos de cáncer de pulmón previstos para 2015 son 4,4 veces más elevado entre los varones que entre las mujeres en España, mientras que las correspondientes proporciones para el cáncer de estómago y el colorrectal son de 1,7 y 1,5. Obviamente, esto tiene que ver con los hábitos establecidos y ciertos roles sexuales; por ejemplo, el tabaquismo es más común entre los varones que entre las mujeres, aunque actualmente esta diferencia está disminuyendo rápidamente en España, lo que está modificando la tasa de cáncer de pulmón entre las mujeres. Punto Farmacológico Página 9

14 En este sentido, el número de nuevos casos de cáncer de pulmón en 2012 entre las mujeres fue de 4.935, mientras que se prevén en 2015 (+5,5%), mientras que las previsiones sugieren una disminución de a casos en los varones (-5,8%). Aunque se ha sugerido que existen ciertas diferencias fisiológicas ligadas al sexo en algunos procesos de destoxificación, es improbable que estas solas den cuenta de toda la magnitud de las diferencias observadas. Los factores relacionados con lo que se ha dado en llamar estilo de vida son evitables y, en general, mucho más relevantes que la edad, el sexo u otros factores no modificables. Se trata de un conjunto de circunstancias que se asocian con el consumo de determinados productos o con la realización o la carencia de determinadas actividades. Sin duda alguna, el tabaquismo (incluyendo el pasivo) y la dieta alimentaria son los más relevantes, habiéndose estimado que entre ambos podrían responsabilizarse hasta de un 60% de todas las muertes inducidas por cáncer. Tabaquismo A estas alturas nadie debería alegar desconocimiento sobre la relación entre tabaquismo y cáncer, en especial de pulmón. En el humo del tabaco se han identificado alrededor de agentes químicos, de los que al menos 50 son carcinógenos conocidos, todos ellos procedentes de la combustión del tabaco y, en su caso, del papel. Se ha valorado el efecto del consumo de cigarrillos con bajos o muy bajos contenidos de alquitrán sobre el riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón en los fumadores, en un seguimiento longitudinal de seis años en el que participaron hombres y mujeres. Los cigarrillos fueron clasificados como de contenido de alquitrán muy bajo (=7 mg), bajo (8-14 mg), medio (15-21 mg) y alto (=22 mg). Tomando como población de referencia los fumadores de cigarrillos con filtro y niveles medios de alquitrán, los fumadores de marcas de cigarrillos sin filtro y con altos contenidos de alquitrán presentan un riesgo relativo de 1,44 (IC95% 1,20 a 1,73) y 1,64 (IC95% 1,26 a 2,15) en hombres y mujeres, respectivamente, constituyendo el grupo de mayores riesgos. Comparados con los fumadores de cigarrillos con niveles medios de alquitrán, no se observan diferencias en los riesgos de los fumadores de marcas de cigarrillos con niveles bajos: 1,02 (IC95% 0,90 a 1,16) en hombres y 0,95 (IC95% 0,82 a 1,11) en mujeres, o muy bajos: 1,17 (IC95% 0,95 a 1,45) en hombres y 0,98 (IC95% 0,80 a 1,21) en mujeres. En definitiva, el incremento del riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores es similar para los consumidores de marcas con filtro y contenidos de alquitrán medios, bajos o muy bajos. Este incremento es incluso mayor en hombres y mujeres que fuman cigarrillos sin filtro y con niveles de alquitrán altos (Portillo, 2015). Punto Farmacológico Página 10

15 El tabaquismo activo es responsable de hasta el 90% de los cánceres de pulmón que ocurren en la población masculina y del 60 al 80% de los que suceden en la femenina. La relación con el cáncer de pulmón está directamente ligada a la cuantía del consumo de tabaco. Por ejemplo, los fumadores que consumen entre 1 y 14 cigarrillos al día tienen hasta 8 veces mayor riesgo de padecer un cáncer de pulmón a lo largo de su vida; si el consumo es superior de 25 cigarrillos/día el riesgo aumenta hasta 25 veces. Tras 10 años de haber dejado de fumar, el riesgo de aparición de un cáncer broncopulmonar desciende en un 50% y casi en un 90% tras haber transcurrido 15 años, si bien algunas personas pueden desarrollarlo incluso transcurridos más años. En cuanto al tabaquismo pasivo, se ha sugerido que 1 de cada 4 casos de cáncer de pulmón diagnosticados en individuos no fumadores puede atribuirse a este factor (Albert, 2003). Además, al igual que existen estudios que relacionan la intensidad y la duración de la exposición al humo del tabaco con el desarrollo de cáncer de pulmón en fumadores activos (Samet, 2004), también los hay en el caso del tabaquismo pasivo. También en este caso se ha comprobado que las personas que han dejado de estar expuestas de forma pasiva al humo del tabaco, presentan una disminución progresiva del riesgo de padecer un cáncer de pulmón. Además de las neoplasias de pulmón, el tabaquismo se ha asociado a un incremento de la incidencia de cáncer de orofaringe, laringe, esófago, estómago, páncreas, riñón, vejiga urinaria e hígado, así como de diversas formas de leucemia. Aunque dentro de una misma población, la relación entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón (y otras formas de cáncer) es indiscutible, las comparaciones entre poblaciones diversas resultan un tanto confusas cuando se comparan exclusivamente las tasas de tabaquismo y la mortalidad por cáncer de pulmón, sin considerar otros aspectos relevantes como las diferencias étnicas o raciales (ligadas fundamentalmente a la genética), los hábitos de vida (alimentación, actividad laboral y física, salubridad, etc.), el medio (clima, distribución demográfica, asistencia sanitaria, etc.), etc. De hecho, algunos países con bajas tasas relativas de tabaquismo entre la población, muestran sin embargo elevados niveles de mortalidad por cáncer de pulmón. La Organización para la Cooperación Económica y el Desarrollo (Organization for Economic Cooperation and Development; OECD, 2013), ha realizado un estudio determinando el cociente entre porcentaje de población fumadora y tasa de mortalidad por cáncer de pulmón estandarizada por edad y por habitantes. Los resultados muestran que algunos de los países con menores tasas de tabaquismo presentan elevadas tasas de mortalidad por cáncer de pulmón, como Estados Unidos (5,6) con una tasa de tabaquismo del 14,8% o Islandia Punto Farmacológico Página 11

16 (5,1) con un 14,3%. Por el contrario, algunos países con altas tasas de tabaquismo muestran un baja correlación con la mortalidad por cáncer de pulmón, como Chile (1,0) con una 29,8% de población fumadora, Japón (2,2) con un 20,1% o Francia (2,2) con un 23,3%. Esto pone de relieve que, aunque el tabaquismo es un evidente factor de riesgo, no es el único relevante. El sexo parece afectar de forma significativa al riesgo de cáncer de pulmón asociado al tabaquismo. Eso es al menos lo que parece traducirse de algunos estudios epidemiológicos (Siegfried, 2007). En Estados Unidos, el cociente entre la mortalidad asociada al cáncer de pulmón en varones y mujeres fumadoras es de 2,1, mientras que el cociente correspondiente a los no fumadores es de 1,3; es decir, el sexo femenino (posiblemente, el componente estrogénico) parece ejercer un cierto efecto protector frente al cáncer de pulmón, que resulta particularmente manifiesto entre las fumadoras. Cifras similares se han obtenido en Corea del Sur, con tasas varones/mujeres de 3,3 entre los fumadores y de 1,7 entre los no fumadores. En todos ellos, no obstante se apreció un manifiesto incremento de la mortalidad por cáncer de pulmón asociado al tabaquismo: 22,1 veces mayor en varones fumadores que los varones no fumadores en Estados Unidos y 4,4 veces en Corea del Sur, frente a 13,5 (EEUU) y 2,3 (Corea) veces en las mujeres fumadores y no fumadoras, respectivamente. Por si no fuera suficiente la incuestionable evidencia de los nefastos efectos del tabaquismo en términos de incremento de la prevalencia y mortalidad por cáncer (en especial, de pulmón), existen otros numerosos motivos para actuar enérgicamente en la erradicación del tabaquismo; se trata de los trastornos cardiovasculares y respiratorios asociados al mismo. Un reciente meta-análisis de los datos procedentes de 25 cohortes que participan en el consorcio CHANCES ha permitido investigar el impacto del consumo de tabaco y del abandono del mismo sobre la mortalidad cardiovascular, la incidencia de eventos coronarios agudos y de accidentes cerebrovasculares en personas de 60 años o más (Mons, 2015). En total, participantes de 60 años o más fueron incluidos en este estudio, de los cuales murieron a causa de enfermedades cardiovasculares. El meta-análisis de los datos estimó que el riesgo de muerte cardiovascular aumenta al doble (+107%) por el tabaquismo (RR=2,07; IC95% 1,82 a 2,36) para los fumadores actuales y en un 37% (RR=1,37; IC95% 1,25 a 1,49) para los ex fumadores, en comparación con los no fumadores. El exceso de riesgo en los fumadores aumenta con el consumo de cigarrillos de una manera directamente proporcional y disminuye también de forma proporcional cuanto mayor es el tiempo que ha transcurrido desde que se ha dejado de fumar por parte de los ex Punto Farmacológico Página 12

17 fumadores. Aunque las estimaciones de riesgo relativo para los eventos coronarios agudos y para los accidentes cerebrovasculares fueron algo inferiores a los de la mortalidad cardiovascular, los patrones fueron similares. En definitiva, este estudio viene a corroborar y ampliar la evidencia de estudios previos que muestran que el tabaquismo es un factor independiente de riesgo de eventos cardiovasculares y de la mortalidad, incluso en la edad avanzada, acortando la vida en términos de mortalidad cardiovascular en más de cinco años, y la demostración de que dejar de fumar en estos grupos de edad es beneficioso en la reducción del riesgo. Otro reciente estudio prospectivo de cohorte ha analizado las características y el pronóstico de fumadores y no fumadores con asma (Çolak, 2015). El estudio incluyó a individuos con edades comprendidas entre los 20 y los 100 años, procedentes de los registros de la ciudad de Copenhague (Dinamarca), entre los cuales un 6% padecía asma. Entre estos pacientes asmáticos, un 40% nunca había fumado, un 43% eran exfumadores y el 17% restante continuaban siendo fumadores. En comparación con los no fumadores sin asma, las personas con asma tenían más síntomas respiratorios y limitación del flujo aéreo y niveles más altos de biomarcadores inflamatorios y alérgicos, que eran más pronunciados en los fumadores. Entre las personas con asma en comparación con los no fumadores sin asma, la tasa de riesgo para las exacerbaciones de asma fueron de 11 (IC95% 5,8 a 22) en los no fumadores, de 13 (IC95% 6,2 a 29) en los exfumadores y de 18 (IC95% 8,2 a 39 en los fumadores. Por su parte, los valores correspondientes para las exacerbaciones de la EPOC fueron de 8,9 (IC95% 2,1 a 38), de 23 (IC95% 8,8 a 58) y de 36 (IC95% 12 a 105); las correspondientes tasas de riesgo para neumonías fueron de 1,5 (IC95% 0,9 a 2,2), de 1,6 (IC95% 1,0 a 2,4) y de 2,4 (IC95% 2,4 a 3,7). Para el cáncer de pulmón fueron de 0,6 (IC95% 0,1 a 5,1), de 4,0 (IC95% 1,3 a 12) y 13 (IC95% 4,3 a 41); para la enfermedad isquémica coronaria fueron de 1,2 (IC95% 0,9 a 1,6), 1,5 (IC95% 1,2 a 2,0) y 2,0 (IC95% 1,4 a 2,9); para el accidente cerebrovascular isquémico de 1,4 (IC95% 0,9 a 2,1), de 1,2 (IC95% 0,8 a 1,9) y de 3,0 (IC95% 1,7 a 5,3). En definitiva, el riesgo de muerte por cualquier causa fue, comparativamente, de 0,9 (IC95% 0,6 a 1,3), de 1,5 (IC95% 1,1 a 2,0) y de 2,7 (IC95% 1,9 a 3,7). Factores ocupacionales Entre los grupos laborales con más riesgo de padecer un cáncer de pulmón cabe destacar a los trabajadores de la construcción, la minería, la hostelería, los astilleros, la agricultura, las fundiciones de metales, las industrias químicas y la fabricación de automóviles. De hecho, se ha confirmado un efecto sinérgico entre el consumo de tabaco y la Punto Farmacológico Página 13

18 exposición a otros factores ambientales como el arsénico, el asbesto o el radón para el cáncer broncopulmonar; también con el alcohol, en el cáncer de la cavidad oral, la faringe, la laringe y el esófago; y con el virus del papiloma en el caso del cáncer de cérvix. No obstante, también se ha sugerido la existencia de factores protectores como, por ejemplo, la dieta rica en frutas y verduras, por sus propiedades antioxidantes y antiproliferativas. Sin embargo, aún no se dispone de datos firmes que avalen claramente esta relación (WHO, 2005). Prevención y detección precoz Por el momento, no existe ninguna prueba de cribado de cáncer de pulmón que disminuya efectivamente la mortalidad ni aumente la proporción de curaciones, por lo que no se recomienda actualmente realizar un programa de cribado general para el cáncer de pulmón, salvo que se realice selectivamente en fumadores; para ello, de todas las pruebas disponibles, las de imagen son las más adecuadas para este objetivo y, en particular, la tomografía axial computarizada (TAC) es la que ofrece mayor sensibilidad y especificidad. No obstante, debe tenerse presente que esta prueba supone exposición a la radiación ionizante (Fernández, 2009). Tratamiento Cómo se mide la eficacia de un tratamiento oncológico? La eficacia de los tratamientos oncológicos se mide mediante la determinación de diversas variables. Unas son similares a las utilizadas en otras patologías, como la tasa de respuesta completa o parcial (porcentaje de pacientes que experimentan la desaparición o una reducción sustancial predeterminada de la masa tumoral o del recuento porcentual de células neoplásicas, generalmente del 50% o del 75%); en otros, especialmente en estadios cancerosos avanzados o terminales (estadios III-IV), se utilizan variables específicas considerando que no se podrá obtener la curación del cuadro canceroso. Por ello, en estos casos, los aspectos que el tratamiento puede mejorar consisten en que el paciente viva más tiempo, mejorando su expectativa de vida, o que permanezca más tiempo sin que su enfermedad progrese, mejorando con ello su nivel de bienestar o calidad de vida. Dado que aumentar la supervivencia suele ser, en general, el aspecto más relevante, la variable primaria utilizada habitualmente en los ensayos clínicos con agentes anticancerosos es la supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte del paciente (por cualquier causa). Es ésta una variable de resultado clínico robusta (es decir, muy representativa de la utilidad terapéutica real), pues indica la esperanza de vida desde Punto Farmacológico Página 14

19 el inicio del tratamiento; sin embargo, supone que en los ensayos clínicos es preciso esperar hasta que toda la cohorte de pacientes estudiada o una amplia mayoría fallezca, lo que retrasa el final del estudio y ello impide la rápida comercialización y, en consecuencia, el potencial beneficio en otros pacientes. Por dicho motivo, se vienen utilizando las variables subrogadas 3 o las intermedias y, en particular, la supervivencia libre de progresión (SLP). Ésta se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta que se constata que la enfermedad progresa (incremento de la masa tumoral, aparición o agudización de síntomas, etc.) o la muerte del paciente (cualquiera que sea su causa), lo que suceda antes. Esta variable presenta la ventaja de requerir menos tiempo para el desarrollo del estudio y, por tanto, una más temprana disponibilidad del nuevo fármaco, en el caso de que éste produzca resultados claramente favorables. Un grupo de investigadores (Lakdawalla, 2015) ha evaluado los beneficios de la utilización de la supervivencia global (SG) o de la supervivencia libre de progresión (SLP) en el campo de los ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Para ello estimaron lo que denominan como valor social incremental, una variable compleja que está formada por el retraso entre publicar los resultados del estudio con valores de SG o de SLP, la diferencia entre el coste del éxito y el fracaso en el caso que la SLP se correlaciones o no con una mayor SG y el valor de cada mes de supervivencia del paciente. El significado de esta variable es que si su valor es superior a 0, un acceso precoz sería eficiente desde una perspectiva social, mientras que si es inferior, el acceso rápido mostraría ineficiencia. Habitualmente, el valor monetario asociado a un tratamiento se estima mediante el producto de los años de vida ganados por el valor de un año de vida, que es el que la sociedad está dispuesta a pagar por obtener un año de vida. Por otra parte, evaluaron si en los ensayos clínicos publicados existe una correlación entre incremento de la SLP y de la SG, hallando la misma en el 71% de los estudios: media de 1,25 meses incrementales de SG; en el caso de incremento de 3 meses de la SLP se observó un aumento de 2,85 meses de la SG. Los resultados del estudio mostraron que el acceso rápido de los nuevos tratamientos, con cualquier valor incremental de SLP se asocia con un coste social incremental de más de $/mes por cada paciente tratado. Sin embargo, si el beneficio de la SLP está entre 1 y 3,5 meses, el valor social incremental es mayor de $. En definitiva, en función del incremento de la SLP, el valor social incremental será 3 Las variables subrogadas son parámetros de laboratorio o signos físicos utilizados como un sustituto de una variable de resultado clínico, la cual mide directamente cómo funciona, vive o siente un paciente. Las variables subrogadas se utilizan en lugar de o junto con las variables de resultado clínico para evidenciar los beneficios de una intervención. Punto Farmacológico Página 15

20 mayor. Así, si no hay incremento de la SLP, el valor social incremental es negativo, mostrando ineficiencia cualquier adelanto de la entrada del fármaco sin esperar a observar si la SG aumenta; para valores de 1 o 2 meses de incremento de la SLP, sólo si el valor estadístico de un año de vida es igual o superior a $, habrá eficiencia; finalmente, si el aumento de la SLP es de 3 meses, el acceso precoz será eficiente para cualquier valor monetario de un año de vida. no microcítico (CPNM) El tratamiento indicado en los estadios precoces (estadios I y II) del cáncer de pulmón no microcítico es la resección quirúrgica, sin haberse demostrado ningún beneficio significativo con el tratamiento quimioterápico adyuvante. Sin embargo, más del 65% de los casos son diagnosticados cuando ya se encuentran en fases más avanzadas (IIIB y IV). Los estadios IIIA, caracterizados por presentar afectación ganglionar mediastínica limitada, son susceptibles de tratamiento quirúrgico tras la administración de un tratamiento previo adyuvante de quimioterapia, con lo que se ha mejorado la supervivencia de la resección aislada. En los estadios IIIB tradicionalmente el tratamiento estándar es la asociación de quimioterapia y radioterapia, considerándose tradicionalmente irresecables quirúrgicamente. Sin embargo, son cada vez más los estudios que incluyen a determinados pacientes en este estadio (sin derrame pleural ni afectación ganglionar extensa) para recibir tratamiento preoperatorio quimio y radioterápico o quimioterápico solo, y en caso de buenas respuestas podrían pasar a ser resecables. Con todo, prácticamente ningún paciente en fase IIIB o IV llega a curarse, por lo que el objetivo del tratamiento es, por el momento, solo paliativo. A pesar de ello, la introducción de los complejos de platino supuso un significativo incremento de los tiempos de supervivencia y de la calidad de vida de estos pacientes. Es importante tener en cuenta que la afectación linfática determina un peor pronóstico. La supervivencia se va reduciendo de forma significativa según avanza la evolución del tumor y oscila entre cinco años para un estadio inicial (IA) y menos de seis meses para un estadio final (IV). Por otra parte, si se atiende al grado de diferenciación celular, los tumores que contienen células más inmaduras son los que tienen un peor pronóstico. Globalmente, en torno al 20% de los pacientes con cáncer no microcítico de pulmón siguen vivos a los cinco años del diagnóstico. El tratamiento quimioterápico estándar de primera línea para el CPNM consiste en la monoterapia con complejos de platino, fundamentalmente cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Ofrecen tasas de respuesta objetiva del 15-35%, con medianas de 3-6 meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8-12 meses para Punto Farmacológico Página 16

21 la supervivencia global. En caso de progresión, la segunda línea estándar de quimioterapia del CPNM avanzado consiste en monoterapia con taxanos como el paclitaxel y el docetaxel, o con pemetrexed, con tasas de respuesta objetiva de menos del 10% y medianas de 3 meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8 meses para la supervivencia global. Otros fármacos antineoplásicos utilizados en segunda línea son la gemcitabina y la vinorelbina. Habida cuenta del papel central de los complejos de platino en la primera línea del tratamiento del CPNM, la elección del agente específico es relevante tanto desde la perspectiva de la eficacia como de la seguridad de la quimioterapia con carboplatino comparada con la quimioterapia con cisplatino, ambas en combinación con un fármaco de tercera generación. En este sentido, se ha realizado una amplia revisión incluyendo a diez ensayos que totalizaban con 5017 pacientes, sin que se registrasen diferencias entre ambos en la supervivencia general (cociente de riesgos instantáneo, CRI=1,00; IC95% 0,51 a 1,97), ni en la tasa de supervivencia al año (CRI=0,98; IC95% 0,88 a 1,09). El cisplatino causó más náuseas o vómitos, o ambos (CRI=0,46; IC95% 0,32 a 0,67) y el carboplatino causó más trombocitopenia (CRI=2,00; IC95% 1,37 a 2,91) y neurotoxicidad (CRI=1,55; IC95% 1,06 a 2,27). No hubo diferencias en la incidencia de anemia grave, neutropenia, ni toxicidad renal (de Castria, 2013). Las tirosina cinasas se han convertido en dianas farmacológicas de primera línea en multitud de tipos de cáncer e incluso en otras indicaciones terapéuticas no cancerosas. Los inhibidores potentes (en términos de actividad y afinidad), selectivos e irreversibles de determinadas proteína cinasas ligadas al receptor del EFG (EGFR) se han erigido como tratamientos de referencia en monoterapia de adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, con mutaciones activadoras del EGFR. Actualmente hay varios inhibidores de tirosina cinasas (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI) autorizados para esta indicación; se trata del afatinib, del erlotinib y del gefitinib. Las correspondientes tasas objetivas de respuesta son, en pacientes sin selección de mutaciones oncogénicas, bastante discretas (tasas de respuesta objetiva menores del 10% y medianas de poco más de dos meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 7 meses para la supervivencia global). Sin embargo, cuando se emplean como primera línea en pacientes seleccionados con mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+) y con la ausencia de mutaciones K-RAS, se han conseguido tasas de respuesta objetiva por encima del 50% y una supervivencia libre de progresión tumoral de 9-13 meses. Punto Farmacológico Página 17

22 La determinación de la mutación genética oncogénica ha demostrado ser determinante para optimizar la respuesta terapéutica a los TKI en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Así, por ejemplo, el afatinib es capaz de retrasar globalmente la progresión tumoral en estos pacientes, en comparación con la quimioterapia estándar, en una mediana de 5,5 meses; pero los pacientes con genotipo tumoral Del-19 responden mejor (diferencia de 8 meses) que aquellos con mutación L858R (diferencia de 3,3 meses), aunque en el caso de otras mutaciones las diferencias son menos consistentes (Sequist, 2013). En términos indirectamente comparativos, los datos clínicos de afatinib frente a los registrados con erlotinib y gefitinib (EMA, 2013) en tratamiento de primera línea, indican que la supervivencia libre de progresión tumoral es de 11,1 meses con afatibib vs. 9,5 con gefitinib (G) y 9,7 con erlotinib, con porcentajes a los 12 meses del 50% (47-56), 38% y 40%, respectivamente; la supervivencia global (teniendo en cuenta que los valores disponibles para afantinib son aún incompletos) son de 26 meses (22,1-28,1), frente a 21,6 con genitinib y 19,3 con erlotinib. No obstante, las comparaciones indirectas (a partir de estudios clínicos diferentes) solo pueden tener un carácter meramente orientativo. Basado en estas mismas comparaciones indirectas, el perfil toxicológico de los TKI utilizados en esta indicación es superponible y fundamentalmente de tipo digestivo y dermatológico, lo que es congruente con su potente e irreversible efecto inhibitorio sobre las cinasas asociadas al EGFR, de gran relevancia en la regulación de los epitelios. Los eventos adversos asociados al tratamiento con frecuentes y relativamente graves; entre ellos, los más relevantes y de mayor gravedad son diarrea, alteraciones en las uñas, estomatitis, exantema, anorexia, vómitos, fatiga, dermatitis acneiforme y náusea. En definitiva, no se aprecian diferencias sustanciales en términos de utilidad clínica entre los inhibidores de tirosina cinasas (TKI) actualmente comercializados o incluso la quimioterapia estándar, lo que viene a reafirmar el papel que, al menos por el momento, se suele reservar a la mayoría de los TKI: retrasar la progresión tumoral y mejorar la calidad de vida de los pacientes, más que incrementar la duración total de la vida de estos. En este sentido, las mutaciones específicas del EGFR (o de otras cinasas asociadas a receptores) parecen constituir biomarcadores predictivos del beneficio terapéutico de los TKI (al menos en términos de retraso de la progresión tumoral), lo que justifica la necesidad de determinar el genotipo tumoral previamente al uso de estos fármacos en cáncer de pulmón no microcítico y, posiblemente, en otras indicaciones donde se emplean (Lee, 2013). Punto Farmacológico Página 18

23 Además de los anteriores, está comercializado otro TKI para el cáncer de pulmón no microcítico, el crizotinib, aunque en este caso la indicación difiere al tratarse de cuadros con marcador positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) previamente tratados. Con este fármaco, se han obtenido tasas de respuesta objetiva tumoral del 53% al 65%, una supervivencia sin progresión tumoral que va de 7,7 a 9,2 meses y una supervivencia global estimada entre 20,3 y 29,6 meses, similares a los obtenidos con la quimioterapia de referencia (pemetrexed o docetaxel). Es interesante, en cualquier caso, considerar que el crizotinib mejoró la supervivencia sin progresión tumoral en relación a la quimioterapia de referencia (7,7 vs. 3,0 meses) y la tasa de respuesta objetiva (65 vs. 20%). El crizotinib parece ser algo más tóxico que la quimioterapia de referencia, al menos en segunda línea de tratamiento (tras fracasar la terapia con complejos de platino), particularmente en lo que se refiere a toxicidad hepática, pulmonar, cardiaca y digestiva; por el contrario, aparenta ser menos tóxico a nivel hematológico (Cuéllar, 2014b). Como en el caso de las mutaciones sensibilizadoras en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+), la presencia de una traslocación en el gen que codifica la cinasa asociada al linfoma anaplásico (ALK) ha sido identificada como un marcador biológico potencialmente útil para el tratamiento selectivo de determinados inhibidores de tirosina cinasas, como es el caso del crizotinib. De hecho, la translocación genética que implica la ALK ocurre en el 2-5% de todos los casos de cáncer de pulmón no microcítico y predominantemente en personas jóvenes (menores de 50 años) con adenocarcinomas y no fumadoras (Gridelli, 2014). Están en desarrollo otros muchos inhibidores específicos de cinasas procedentes de genes mutados, como ROS, c-met, FGFR, mtor, IGFR, y RET (Alamgeer, 2013). El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico cuya diana específica es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), al que se une con una afinidad 5-10 veces superior a la de los ligandos endógenos. Por consiguiente, el cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función del receptor y su internalización, lo que puede conllevar una disminución de la presencia de los receptores en la superficie celular (downregulation). Asimismo, dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo, ADCC). En una amplia revisión (Yang, 2014), que incluyó a 2018 pacientes, provenientes de cuatro ensayos clínico, se encontró que la adición de cetuximab al tratamiento quimioterápico estándar, prolongó el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas en alrededor de 1,5 meses y postergó la progresión Punto Farmacológico Página 19

24 del cáncer en alrededor de 0,5 mes. Un año después del tratamiento, el 45% de los pacientes que recibieron tratamiento estándar más cetuximab y el 40% de los pacientes que recibieron tratamiento estándar solo todavía estaban vivos; sin embargo, los efectos del cetuximab en la calidad de vida de los pacientes fueron dudosos. De hecho, esta indicación no está aceptada en la Unión Europea. microcítico (CPM) El principal factor determinante de la supervivencia en este tipo histológico de cáncer de pulmón es el estado de diseminación del tumor en el momento del diagnóstico. La media de supervivencia de la enfermedad limitada al tórax es de meses, con un 10 al 13% de supervivencia a los 5 años. En contraposición, la supervivencia media en el caso de la enfermedad diseminada es de 8 a 13 meses, con un 1 al 2% de supervivencia a los 5 años. Otros factores asociados a la disminución del tiempo de supervivencia son el empeoramiento clínico rápido y la pérdida de peso (Sculier, 2008). El problema que presentan los pacientes con CPM es que, en el momento del diagnóstico, la mayoría de ellos presenta ya un estadio diseminado de la enfermedad. En el caso de la enfermedad limitada, el tratamiento consiste en una combinación de quimioterapia y radioterapia. En este sentido, se ha demostrado que la adición de la radioterapia aumenta la supervivencia frente al empleo de quimioterapia sola. No suele recurrirse a la cirugía en estos enfermos, a no ser que se trate de una lesión localizada que no se acompañe de adenopatías ni de metástasis a distancia, lo que resulta muy poco frecuente. En el estadio diseminado del CPM, el tratamiento inicial consiste en la administración de quimioterapia aislada. El empleo de radioterapia profiláctica cerebral, una medida usada tanto en el estadio limitado como en el caso de la enfermedad diseminada, disminuye la incidencia de metástasis cerebrales y consigue prolongar la supervivencia. Tanto los pacientes con enfermedad localizada como diseminada son candidatos a recibir quimioterapia como primera opción terapéutica. Son tumores muy sensibles, tanto a la quimioterapia como a la radioterapia. En cuanto a la quimioterapia, la eficacia de la asociación de 2, 3 o 4 fármacos se ha mostrado superior a la monoterapia con cualquiera de ellos. Punto Farmacológico Página 20

25 Entre los agentes quimioterápicos activos más usados en cáncer microcítico de pulmón se encuentran las combinaciones de cisplatino con vinorelbina, gemcitabina, docetaxel, etopósido o pemetrexed; también se utilizan combinaciones de carboplatino con paclitaxel, ocasionalmente con bavacizumab. En monoterapia se han utilizado docetaxel, vinorelbina, gemcitabina y topotecán. En general, los regímenes de quimioterapia que incluyen platino en combinación con otros fármacos presentan mayor efectividad que los que no lo incluyen, evidenciándose una disminución de la mortalidad de entre 6 y 12 meses, según el tipo de combinación (Juárez, 2011). Tratamientos complementarios Como ya se ha indicado, el propio tumor pulmonar puede provocar síntomas por afectación de estructuras adyacentes, lo que obliga a adoptar medidas correctoras o paliativas específicas. La radioterapia paliativa puede usarse para el control de la disnea, la tos, la hemoptisis, el dolor crónico y las atelectasias por compresión. En algunos casos de hemoptisis severa, puede ser necesario recurrir a un tratamiento endobronquial, e incluso a la embolización o la cirugía. En este sentido, se utilizan en las vías aéreas principales a través del broncoscopio, láser, braquiterapia, crioterapia o stents endobronquiales. Si existen metástasis en el sistema nervioso central, puede recurrirse a la radioterapia. También se utilizan en este caso los corticoides sistémicos o, incluso, la radiocirugía en pacientes con metástasis aisladas, siempre que exista un buen control del tumor primario pulmonar. Para el control de la tos, pueden pautarse opiáceos, de forma coherente con el manejo del dolor. Punto Farmacológico Página 21