Durante mucho tiempo se ha reconocido que las

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1 Revista del Climaterio 2011;14(81):80-84 Artículo de revisión Qué hay de nuevo acerca de la menopausia y el riesgo cardiovascular?* Karen Matthews, Kim Sutton-Tyrrell Durante mucho tiempo se ha reconocido que las mujeres posmenopáusicas tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Las mujeres que tienen una menopausia temprana, especialmente las que se han sometido a ooforectomía bilateral, tienen tasas más altas de enfermedad cardiovascular que las que tienen una menopausia más tardía. Sin embargo, los mayores niveles de factores de riesgo cardiovascular predicen la edad de la menopausia. 1 Las tasas de enfermedad cardiovascular en mujeres no aumentan exponencialmente en la menopausia ni difieren de las de hombres de la misma edad. 2 Por tanto, algunos autores han cuestionado si la menopausia aún tiene importancia para el riesgo cardiovascular en mujeres. 2 Sin embargo, esa perspectiva no toma en cuenta las múltiples diferencias sexuales en la fisiopatología, manifestación y tratamiento de la enfermedad cardiovascular o los nuevos datos de estudios observacionales que han evaluado los factores de riesgo cardiovascular durante la perimenopausia. Este artículo proporciona una visión general de las novedades sobre la influencia de la transición a la menopausia en el riesgo cardiovascular. La discusión toma datos de estudios tan importantes como la Iniciativa de Salud Femenina (WHI, por sus siglas en inglés), la Evaluación del Síndrome de Isquemia Femenina (WISE, por sus siglas en inglés), estudios clínicos resumidos por Shaw y colaboradores, 3 y el Estudio Nacional de Salud Femenina (SWAN, por sus siglas en inglés). También se discuten las implicaciones de esta evidencia acumulada para el * Traducido de: Matthews K, Sutton-Tyrrell K. What s new about menopause and cardiovascular risk? Menopausal Medicine tratamiento y la prevención por los médicos que atienden a las mujeres peri y posmenopáusicas. Tenga en cuenta que por definición lo que aquí se describe como nuevo puede no ser la última palabra, debido a que la evidencia continúa evolucionando. MUJERES Y CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Las mujeres con cardiopatía tienen menos arteriopatía coronaria obstructiva y una función ventricular izquierda mejor preservada que los hombres. Sin embargo, de manera sorprendente, las mujeres tienen tasas mayores de isquemia miocárdica y de mortalidad en comparación con hombres de edades similares. Shaw y colaboradores sugieren que las diferencias sexuales en la disfunción microvascular, la reactividad coronaria anormal y la erosión de la placa-microembolización distal pueden explicar estas discrepancias. 3 Proponen que en mujeres esta afección puede designarse más apropiadamente cardiopatía isquémica, debido a que este término abarca con más precisión los síntomas y diagnósticos observados más frecuentemente en mujeres. Shaw y colaboradores también proponen que los factores hormonales, especialmente la disminución de las concentraciones de estradiol, influyen en la acumulación de factores de riesgo que, a su vez, producen inflamación crónica, exacerbada por enfermedades autoinmunitarias (Figura 1). Los cambios en la estructura y función arterial normales, que a la larga producen enfermedad obstructiva, se caracterizan por reactividad coronaria anormal y aumento de la remodelación coronaria. En consecuencia, en lugar de centrarse únicamente en los determinantes de la arteriopatía coronaria obstructiva en mujeres, Shaw y colaboradores destacan los procesos fisiopatológicos más prevalentes en mujeres, especialmente los relacionados con disfunción microvascular Revista del climaterio Volumen 14, Núm. 81, marzo-abril, 2011

2 Qué hay de nuevo acerca de la menopausia y el riesgo cardiovascular? Figura 1. Modelo de la progresión de cardiopatía isquémica en mujeres. Reimpreso con autorización. 3 AC: arteriopatía coronaria; SOP: síndrome de ovario poliquístico. INFLUENCIA DE LA MENOPAUSIA EN LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Las concentraciones elevadas de lípidos y lipoproteínas, de glucosa e insulina, la presión arterial alta, así como la adiposidad y el tabaquismo, son factores de riesgo de enfermedad cardiovacular bien establecidos. Recientemente, los estados inflamatorios y procoagulantes, así como la depresión, se han reconocido como factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres. Aunque las investigaciones epidemiológicas han examinado si los niveles de factores de riesgo aumentan significativamente a medida que las mujeres cambian del estado premenopáusico al posmenopáusico, muchos estudios no han sido concluyentes, principalmente porque fueron diseñados con fines distintos a examinar la influencia de la transición a la menopausia en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, algunos estudios evaluaron factores de riesgo a intervalos tan amplios como cinco años. Tales intervalos son subóptimos para la evaluación de los cambios en el estado menopáusico, ya que una mujer podría atravesar toda la transición a la menopausia en un periodo de cinco años. Además, estudios previos no tomaron en cuenta los factores de riesgo de reciente aparición. La investigación SWAN se diseñó específicamente para evaluar los cambios en la salud que ocurren durante la transición a la menopausia y, por tanto, no está sujeta al tipo de limitaciones descritas previamente. 4 El SWAN es un estudio multicéntrico, multiétnico, observacional de mujeres inicialmente premenopáusicas con un seguimiento de hasta 10 años a partir de En una muestra de 1,054 mujeres de la cohorte SWAN, se evaluaron los cambios anuales en lípidos, lipoproteínas, presión sanguínea, peso y marcadores inflamatorios y de la coagulación en un intervalo de un año a partir del último periodo menstrual (UPM). 4 Estos cambios se compararon con los cambios Revista del climaterio Volumen 14, Núm. 81, marzo-abril,

3 Matthews K y Sutton-Tyrrell K anuales que ocurrieron antes o después de ese intervalo. Las mujeres eran blancas, afroamericanas o de ascendencia hispana, china o japonesa. Los resultados del estudio SWAN mostraron que el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), el colesterol total y la apolipoproteína B (apob) aumentaron exponencialmente cerca del último periodo menstrual, en comparación con antes o después (Figura 2). 4 Estos efectos fueron similares en todos los grupos étnicos. En contraste, ningún otro factor de riesgo de enfermedad cardiovascular presión sanguínea, glucosa, insulina, peso corporal, proteína C reactiva, o fibrinógeno aumentó sustancialmente en relación con el último periodo menstrual. La mayor parte de los factores de riesgo aumentó gradualmente a lo largo del periodo de seguimiento, consistente con un efecto de envejecimiento cronológico. Otros datos del SWAN sugirieron que no sólo las concentraciones de C-LDL aumentan, sino que también cambió la composición de las moléculas de lipoproteína. El tamaño de las partículas de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) disminuyó, lo que indica una prevalencia de C-HDL pequeñas con menos propiedades cardiovasculares protectoras que Cambio anual (mg/dl) > 12 meses antes En los primeros 12 > 12 meses después del UPM meses del UPM del UPM ApoB C-LDL Figura 2. Cambios anuales en colesterol de lipoproteínas de baja densidad y apolipoproteína B dentro del intervalo de un año del úlltimo periodo menstrual, comparado con el intervalo de más de 12 meses antes del último periodo menstrual y con el intervalo de más de 12 meses después del último periodo menstrual. Los cambios se ajustaron para la edad al último periodo menstual, etnia, centro, estatura inicial, peso logarítmico inicial y cambio en el peso logarítmico inicial; tabaquismo concurrente y administración concurrente de medicamentos, calorías totales, porcentaje de calorías a partir de grasa y alcohol; actividad física de las actividades de rutina, deportes-ocio, y cuidado de los niños en el hogar a partir de la medición más reciente. Basado en los datos de Matthews y col. 4 ApoB: apolipoproteína B; UPM: último periodo menstrual; C-LDL: colesterol de lipoproteínas de baja densidad. las C-HDL grandes. La concentración de partículas C-LDL también cambió, con C-LDL densas proporcionalmente más pequeñas, lo cual se asocia más estrechamente con el riesgo de enfermedad cardiovascular. 5 En conjunto, estos hallazgos observacionales sugirieron que el aumento de la enfermedad coronaria en mujeres posmenopáusicas puede, en parte, deberse a los aumentos acelerados de las concentraciones de lípidos y los cambios en el tamaño y composición de las partículas que se asocian con la transición a la menopausia. El estudio SWAN mostró claramente que los estrógenos no son la única explicación potencial de por qué el riesgo de cardiopatía isquémica en una mujer aumenta mientras atraviesa la menopausia. Los datos del SWAN y otros estudios señalan a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés) y a los andrógenos como factores que predisponen a las mujeres al riesgo de enfermedad cardiovascular. Los datos del estudio SWAN revelaron que las concentraciones bajas de SHBG y las altas de testosterona libre se correlacionan estrecha y consistentemente con factores de riesgo elevados de enfermedad cardiovascular, que incluyen obesidad, insulina alta, glucosa, marcadores hemostáticos e inflamatorios y concentraciones adversas de lípidos. 6 En análisis prospectivos, las concentraciones basales de SHBG y de testosterona libre predicen el síndrome metabólico, 7 tal como lo hace el cambio a una relación andrógeno-estrógeno mayor. 8 Esto último ocurre debido a que la disminución de testosterona es menor que la disminución de estrógeno. El sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS, por sus siglas en inglés) es un andrógeno débil secretado por la glándula suprarrenal. En el estudio SWAN, la mayoría de las mujeres en proceso de transición a la menopausia experimentaron una elevación a corto plazo del DHEAS circulante durante la perimenopausia tardía. 9 La glándula suprarrenal puede, entonces, participar en el cambiante entorno hormonal asociado con la transición a la menopausia. Aunque estos conceptos son especulativos, sugieren una perspectiva más amplia sobre las hormonas, más allá del estradiol, como importante para establecer las bases de la cardiopatía en mujeres. La depresión y los síntomas depresivos son factores de riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular en hombres y mujeres inicialmente sanos y en pacientes con enfermedad cardiovascular existente, independien- 82 Revista del climaterio Volumen 14, Núm. 81, marzo-abril, 2011

4 Qué hay de nuevo acerca de la menopausia y el riesgo cardiovascular? tes de los factores de riesgo estándar para enfermedad cardiovascular. 10 No están establecidos los mecanismos que explican el riesgo asociado con la depresión. En el SWAN, el riesgo de elevación de los síntomas depresivos, medidos por cuestionario, aumentó en mujeres durante la transición a la menopausia. El mayor aumento en el riesgo ocurrió durante la perimenopausia tardía (3 a 12 meses sin menstruación) en comparación con la premenopausia (menstruación en los últimos tres meses sin cambio en la regularidad) y la perimenopausia temprana (menstruación en los últimos tres meses con cambio en la regularidad). 11 El aumento en el riesgo de elevación de los síntomas depresivos fue estadísticamente significativo, pero no importante, y otros factores, como experimentar niveles altos de estrés, fueron predictores más importantes de síntomas depresivos que el cambio en el estado menopáusico. No obstante, puede ser importante dar seguimiento a los síntomas depresivos antes de y durante la transición. En uno de los centros del estudio SWAN, el protocolo incluyó entrevistas diagnósticas para detectar depresión mayor y exámenes de calcificación coronaria y aórtica. Los análisis mostraron que, de forma independiente a los factores de riesgo estándar para enfermedad cardiovascular, el antecedente de varios episodios de depresión mayor se asoció con calcificación aórtica y coronaria en mujeres sin síntomas de enfermedad cardiaca o accidente cerebrovascular. 12 Estos hallazgos sugieren que, en la medida en que las mujeres se deprimen durante la transición a la menopausia, también pueden estar en mayor riesgo de enfermedad cardiovascular subclínica y, más tarde, morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular. INFLUENCIA DE LA MENOPAUSIA EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR SUBCLÍNICA Un estudio secundario del SWAN, el SWAN Heart, ha proporcionado mucha información sobre cómo la menopausia puede vincularse con enfermedad cardiovascular subclínica. Llevado a cabo en dos de los siete centros del SWAN, el estudio SWAN Heart evaluó la enfermedad cardiovascular subclínica mediante el examen de la calcificación coronaria y del espesor de la íntima-media carotídea en mujeres afroamericanas y blancas. En particular, un gran diámetro de la adventicia de la arteria carótida común se asocia consistentemente con niveles altos de factores de riesgo y con enfermedad cardiovascular existente. 13 El diámetro de la adventicia puede ser visto como un barómetro de la salud vascular debido a que los aumentos en el diámetro reflejan la respuesta adaptativa de los vasos para controlar niveles adversos de cizallamiento y tracción. Una arteria que ya está dilatada tiene menor capacidad de controlar de forma adaptativa estas presiones y, por tanto, puede ser vista como más vulnerable. El SWAN Heart encontró que conforme las mujeres evolucionaron hacia la menopausia y las concentraciones de estradiol disminuyeron, el diámetro de la adventicia aumentó. 14 Esto puede deberse a los efectos del estrógeno en el sistema nervioso simpático (por ejemplo, pérdida del tono arterial) o a la degradación de colágeno dentro de la pared arterial. Estos cambios en la estructura arterial pueden estar relacionados con deterioro en la función endotelial. Las mujeres posmenopáusicas tienen una función endotelial alterada. 15 Los factores de riesgo de disfunción endotelial incluyen no sólo el estado menopáusico, sino también lípidos elevados, que están claramente vinculados con la transición menopáusica. En el SWAN Heart, la aparición de bochornos, independiente del estado menopáusico, se asoció con una función endotelial reducida según lo determinado por la dilatación mediada por el flujo de la arteria braquial en respuesta a hiperemia reactiva. 16 Quizá la reactividad vascular anormal es un factor subyacente en los bochornos y en la enfermedad cardiovascular. Esto es consistente con la evolución de la bibliografía que sugiere que los síntomas vasomotores persistentes pueden ser un marcador de riesgo subyacente de enfermedad cardiovascular. En la Iniciativa de Salud de las Mujeres, en mujeres posmenopáusicas muy distantes de su último periodo menstrual, los eventos cardiovasculares fueron más altos en el subgrupo de mujeres mayores que al inicio tenían síntomas vasomotores moderados a severos. 17 IMPLICACIONES PARA EL TRATAMIENTO Las recomendaciones actuales sobre terapia hormonal (TH) indican riesgo limitado para su administración en mujeres en la posmenopausia temprana. Una vasta evidencia sugiere que los efectos de los estrógenos en la vasculatura difieren con base en la edad de la mujer y, posiblemente, el grado de aterosclerosis. 18 Se cree que los estrógenos benefician a mujeres en la posmenopausia temprana, pero sus efectos trombóticos y proinflamatorios sobrepasan este beneficio una vez que la edad de las mujeres aumenta. 18 Revista del climaterio Volumen 14, Núm. 81, marzo-abril,

5 Matthews K y Sutton-Tyrrell K En el estudio SWAN observamos que la disminución del estrógeno endógeno se asocia con el empeoramiento del tono vascular. Más importante, el aumento del diámetro arterial con la disminución de estrógeno deja a la vasculatura en un estado que es más vulnerable a factores de riesgo. De especial preocupación son las concentraciones más altas de C-LDL y apob que claramente aumentan con la transición. Por tanto, los perfiles de lípidos deben vigilarse estrechamente y, en su caso, tratarse en mujeres de mediana edad, ya que a la larga las concentraciones adversas de lípidos se traducirán en morbilidad y mortalidad cardiovascular conforme estas mujeres envejezcan. Finalmente, el estudio SWAN demostró un vínculo claro entre la depresión y la enfermedad vascular temprana. En mujeres que sufren depresión deben detectarse y tratarse los factores de riesgo cardiovascular. REFERENCIAS Traducción: Adriana Jardón A 1. Kok HS, van Asselt KM, van der Schouw YT, et al. Heart disease risk determines menopausal age rather than the reverse. J Am Coll Cardiol 2006;47: Tunstall-Pedoe H. Myth and paradox of coronary risk and the menopause. Lancet 1998;351: Shaw LJ, Bugiardini, R, Bairey Merz CN. Women and ischemic heart disease: Evolving knowledge. J Am Coll Cardiol 2009;54: Matthews KA, Crawford SL, Chae CU, et al. Are changes in cardiovascular disease risk factors in midlife women due to chronological aging or to the menopausal transition? J Am Coll Cardiol 2009;54: Woodard GA, Alicia C, Barinas-Mitchell E, et al. Menopause status modifies the contribution of lipid levels to subclinical vascular disease in SWAN heart women. Circulation 2008;117:e286. Abstract P Sutton-Tyrrell K, Wildman RP, Matthews KA, et al. Sex-hormone-binding globulin and the free androgen index are related to cardiovascular risk factors in multiethnic premenopausal and perimenopausal women enrolled in the Study of Women Across the Nation (SWAN). Circulation 2005;111: Janssen I, Powell LH, Crawford S, et al. Menopause and the metabolic syndrome: The Study of Women s Health Across the Nation. Arch Intern Med 2008;168: Torrens JI, Sutton-Tyrrell K, Zhao X, et al. Relative androgen excess during the menopausal transition predicts incident metabolic syndrome in midlife women: Study of Women s Health Across the Nation. Menopause 2009;16: Crawford S, Santoro N, Laughlin GA, et al. Circulating dehydroepiandrosterone sulfate concentrations during the menopausal transition. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: Nicholson A, Kuper H, Hemingway, H. Depression as an aetiologic and prognostic factor in coronary heart disease: A meta-analysis of 6362 events among 146,538 participants in 54 observational studies. Eur Heart J 2006;27: Bromberger JT, Matthews KA, Schott LL, et al. Depressive symptoms during the menopausal transition: The Study of Women s Health Across the Nation (SWAN). J Affect Disord 2007;103: Agatisa PK, Matthews KA, Bromberger JT, et al. Coronary and aortic calcification in women with a history of major depression. Arch Intern Med 2005;165: Eigenbrodt ML, Bursac Z, Rose KM, et al. Common carotid arterial interadventitial distance (diameter) as an indicator of the damaging effects of age and atherosclerosis, a crosssectional study of the Atherosclerosis Risk In Community Cohort Limited Access Data (ARICLAD), Cardiovasc Ultrasound 2006;4: Wildman RP, Colvin AB, Powell LH, et al. Associations of endogenous sex hormones with the vasculature in menopausal women: The Study of Women s Health Across the Nation (SWAN). Menopause 2008;15: Colarcurci N, Manzella D, Fornaro F, et al. Endothelial function and menopause: Effects of raloxifene administration. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, et al. Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: Findings from the Study of Women s Health Across the Nation Heart Study. Circulation 2008;118: Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297: Xing D, Nozell S, Chen YF, et al. Estrogen and mechanisms of vascular protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29: Revista del climaterio Volumen 14, Núm. 81, marzo-abril, 2011