Programa RIO Rimonabant en Obesidad Estudios clínicos

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1 Programa RIO Rimonabant en Obesidad Estudios clínicos Evaluación de eficacia y seguridad de Acomplia en más de pacientes Buenos Aires, 25 de Agosto de El Programa RIO (Rimonabant in Obesity, Rimonabant en Obesidad ) consistió en un conjunto de estudios clínicos de Fase III que evaluaron en diferentes grupos de pacientes la seguridad y eficacia de rimonabant (Acomplia, de sanofi-aventis), el primer bloqueante selectivo CB 1, una nueva opción terapéutica para reducir los múltiples factores de riesgo cardiometabólicos. Cuatro investigaciones con más de pacientes con hasta 2 años de seguimiento estudiaron a la droga en personas con sobrepeso u obesas (RIO-Europa), con o sin co-morbilidades (RIO-Norteamérica), con dislipemia (RIO-Lipids) y con diabetes (RIO-Diabetes). Los resultados fueron alentadores en todos los casos, ya que además de ser bien tolerada, tuvo efectos positivos sobre los factores de riesgo cardiometabólicos: obesidad abdominal, resistencia a la insulina, lípidos en sangre (colesterol y triglicéridos) y glucemia (glucosa en sangre). 1

2 Estudio RIO-EUROPA Información El RIO-Europa fue un estudio de fase III multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, en el que participaron pacientes tratados con rimonabant 5 mg/día, rimonabant 20 mg/día o placebo. Participaron centros de Bélgica, Finlandia, Francia, Alemania, Países Bajos, Suecia y los EE.UU. Objetivos del estudio El objetivo principal fue evaluar la seguridad y eficacia de rimonabant en personas con sobrepeso u obesas. El criterio de valoración principal se centró en el efecto de rimonabant sobre los factores de riesgo cardiometabólicos, incluyendo la pérdida de peso, el mantenimiento del peso, la circunferencia de la cintura, el alcance del síndrome metabólico, los niveles de colesterol HDL y de triglicéridos, y la sensibilidad a la insulina. Durante los 2 años de duración del estudio, se pidió a los pacientes que redujeran su dieta en 600 kcal. diarias. Población y diseño del estudio La población del estudio estaba formada por hombres y mujeres mayores de 18 años, con un IMC (Índice de Masa Corporal) superior a 30 kg/m 2, con o sin comorbilidad, o un IMC superior a 27 kg/m 2, con hipertensión tratada o no tratada y/o dislipemia tratada o no tratada. La duración del estudio para cada paciente fue de 110 semanas, incluyendo un período de selección de 2 semanas, un período de pre-inclusión con placebo de 4 semanas, y un período de tratamiento de 104 semanas. Principales descubrimientos de RIO-Europa Los resultados del estudio RIO-Europa indicaron que los pacientes tratados con rimonabant 20 mg experimentaban mejorías en una amplia gama de factores de riesgo cardiometabólicos y consiguieron una reducción clínicamente significativa del peso y de la circunferencia de la cintura. Rimonabant 5 mg no demostró eficacia en todos los parámetros estudiados. 2

3 Resultados de RIO-Europa a 1 año 1 : En los pacientes tratados con rimonabant 20 mg se observó una reducción media de la circunferencia de la cintura de 8 cm, comparado con una reducción de 4 cm con placebo De los pacientes que finalizaron el estudio, 70% de los que fueron tratados con rimonabant 20 mg perdieron más de un 5% de su peso corporal inicial, comparado con el 31% en el grupo placebo De los pacientes que finalizaron el estudio, 39% de los tratados con rimonabant perdieron más del 10% de su peso corporal inicial, comparado con el 12%, de los tratados con placebo Los parámetros metabólicos, como el colesterol HDL y los triglicéridos, mejoraron significativamente en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg durante un período de 2 años: El colesterol HDL aumentó un 27% en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg, comparado con el 17% con placebo En los pacientes que finalizaron el estudio se observó una reducción del 10% de los triglicéridos en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg, frente a un aumento del 6% con placebo. El análisis estadístico de los datos sugiere que una parte significativa de la mejora de los perfiles del colesterol HDL y de los triglicéridos, en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg, era independiente de la pérdida de peso conseguida. El síndrome metabólico se redujo más de la mitad en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg durante 1 año, del 42% al 20 por ciento. Resultados de RIO-Europa a 2 años 2 : A los 2 años, en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg se produjo una reducción media de la circunferencia de la cintura de 7 cm, comparado con una reducción de 3 cm con placebo De los pacientes que finalizaron el estudio, 60% de los tratados con rimonabant 20 mg perdieron más del 5% de su peso corporal inicial, comparado con el 23% con placebo 1 Van Gaal et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europa study. Lancet. 365; Rimonabant in Obesity Europa Data. Rimonabant in the Reduction of Major Cardiovascular Risk Factors Data, presentado en ACC,

4 De los pacientes que finalizaron el estudio, 32% de los que recibieron rimonabant 20 mg perdieron más del 10% del peso corporal inicial, comparado con el 10% con placebo Los parámetros metabólicos, como el colesterol HDL y los triglicéridos, mejoraron significativamente en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg, en un período de 2 años: El colesterol HDL aumentó un 28% en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg y un 16% en aquellos tratados con placebo En los pacientes que finalizaron el estudio, se observó una reducción del 8% de los triglicéridos, en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg, comparado con un aumento del 6% en el grupo placebo El análisis estadístico de los datos sugiere que una parte significativa de la mejoría de los perfiles de colesterol HDL y de triglicéridos, observada en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg, fue independiente de la pérdida de peso. Seguridad y tolerabilidad Asimismo, en este estudio a 2 años también se evaluó la seguridad y tolerabilidad de rimonabant 20 mg, comparado con placebo. Los efectos secundarios fueron generalmente moderados y transitorios, y aparecieron normalmente durante el primer año. En general, el índice de abandono del tratamiento debido a efectos secundarios durante los 2 años de duración del estudio, fue del 13% en el grupo placebo, comparado con el 19% en el grupo rimonabant 20 mg. En el ensayo RIO-Europa, rimonabant demostró su seguridad en el perfil cardiovascular, sin producir cambios significativos en el ECG, la presión sanguínea o el ritmo cardíaco. 4

5 Estudio RIO-Norteamérica (RIO-NA) Información RIO-NA fue un estudio de 2 años de duración, de fase III, multinacional, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, y de dosis fija, realizado en Canadá y los EE.UU., que evaluó el efecto de rimonabant en pacientes con sobrepeso u obesos, con o sin co-morbilidades. Objetivos del estudio El objetivo principal era evaluar la seguridad y eficacia de rimonabant en personas con sobrepeso u obesas. Los criterios de evaluación principal se centraron en el efecto de rimonabant sobre los factores de riesgo cardiovascular y metabólico, incluyendo la pérdida de peso, el mantenimiento del peso, la circunferencia de cintura, el alcance del síndrome metabólico, los niveles de colesterol HDL y de triglicéridos, y la sensibilidad a la insulina. Durante los 2 años de duración del estudio, se pidió a los pacientes que redujeran su dieta en 600 kcal/diarias. Población y diseño del estudio Se utilizó el mismo diseño del estudio de RIO-Europa, pero en una población de pacientes de Norteamérica. Los participantes eran hombres y mujeres mayores de 18 años, con un IMC superior a 30 kg/m 2, con o sin co-morbilidad, o con un IMC superior a 27 kg/m 2, con hipertensión tratada o no tratada y/o dislipemia tratada o no tratada. Después de un período de selección de una semana, todos los pacientes iniciaron un período de pre-inclusión de 4 semanas a simple ciego, controlado con placebo, después del cual, se les asignó de forma aleatoria a uno de los tres grupos de tratamiento: placebo, rimonabant 5 mg o rimonabant 20 mg, durante 52 semanas de tratamiento doble ciego, con una randomización 1/2/2. Después del primer año de tratamiento, a los pacientes que recibieron rimonabant 5 mg o 20 mg se les asignó de forma aleatoria la misma dosis de rimonabant o placebo, con una randomización 1/1, para realizar un tratamiento adicional durante un período de 52 semanas (el grupo placebo siguió recibiendo placebo durante el segundo año). Principales descubrimientos de RIO-Norteamérica Los resultados del ensayo RIO-NA demostraron que, en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg durante un período de 1 a 2 años, se observó una reducción del 5

6 peso corporal y de la circunferencia de la cintura, que equivale a una reducción de la adiposidad intraabdominal, un indicador fundamental de enfermedad cardiovascular. Los pacientes tratados con rimonabant 20 mg durante el mismo período de tiempo consiguieron también un importante aumento del colesterol HDL (colesterol bueno ), una reducción de los triglicéridos y una mejoría de la sensibilidad a la insulina. Rimonabant 5 mg no demostró eficacia en todos los parámetros estudiados. Resultados a 1 año de RIO-NA 3 : Después de 1 año, en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg se produjo una reducción clínicamente significativa del peso corporal y de la circunferencia de la cintura: La circunferencia de la cintura se redujo 8 cm, comparado con 3 cm en el grupo placebo Aproximadamente, 65% de los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg perdieron más del 5% del peso corporal inicial, comparado con el 31% con placebo El 38% de los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg perdió más del 10% del peso corporal total, comparado con el 13% con placebo El síndrome metabólico se redujo más de la mitad en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg durante 1 año, comparado con el 20% en el grupo placebo. El colesterol HDL se incrementó un 16% en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg, comparado con el 7% con placebo Los triglicéridos se redujeron un 12% en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg, comparado con un aumento del 4% con placebo Los pacientes con rimonabant 20 mg mejoraron significativamente la sensibilidad a la insulina, comparado con aquellos que recibieron placebo Generalmente, la tasa global de abandono del tratamiento debido a reacciones adversas durante el primer año del estudio fue del 7% en el grupo placebo, comparado con el 12% en el grupo rimonabant 20 mg. 3 Rimonabant in Obesity, North America Two-Year Data. Rimonabant in the Reduction of Major Cardiovascular Risk Factors Data, presentado en AHA,

7 Resultados de RIO-NA a 2 años 4 : Después de 2 años, en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg se observó una reducción clínicamente significativa del peso y de la circunferencia de la cintura, así como una disminución de los factores de riesgo cardiovascular y de los trastornos metabólicos: Se observó una reducción de 8 cm en la circunferencia de la cintura en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg, comparado con 3 cm con placebo El 62% de los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg perdieron más del 5% de su peso corporal inicial, comparado con el 33% con placebo El 32% de los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg perdieron más del 10% del total del peso corporal, comparado con el 16% con placebo Además, el número de pacientes a los que se diagnosticó síndrome metabólico al comienzo del estudio, y que fueron tratados con rimonabant 20 mg durante los 2 años del estudio, se redujo en más de un tercio: El colesterol HDL se incrementó un 24% en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg, comparado con el 13% en aquellos con placebo Los triglicéridos se redujeron un 9% en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg, comparado con el 15% en aquellos con placebo Los pacientes con rimonabant 20 mg mejoraron significativamente la sensibilidad a la insulina, comparado con aquellos con placebo El análisis estadístico de los datos sugiere que gran parte de las mejorías de los perfiles del colesterol HDL y triglicéridos, así como de la insulina en ayunas y la sensibilidad a la insulina observadas en los pacientes tratados con rimonabant 20 mg, fueron independientes de la pérdida de peso conseguida. El número de pacientes diagnosticados con síndrome metabólico al comienzo del estudio y tratados con rimonabant 20 mg durante los 2 años de duración del estudio, se redujo en más de un tercio. Seguridad y tolerabilidad Rimonabant 20 mg demostró ser tan seguro y tolerado como el placebo durante los 2 años de duración del estudio. Generalmente, los efectos secundarios fueron leves y de corta duración. La tasa de abandono del tratamiento debido a reaccio- 4 Ibídem. 7

8 nes adversas, en los pacientes a los que se asignó de forma aleatoria continuar su primer año de tratamiento durante otro año más, fue del 7% en el grupo placebo, comparado con el 6% en el grupo rimonabant 20 mg. Asimismo, tanto en este ensayo como en los dos estudios anteriores, rimonabant no produjo cambios significativos en el ECG, ni cambios en el ritmo cardíaco. 8

9 Estudio RIO-LIPIDS Información RIO-Lipids fue un estudio de fase III, multinacional, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de dosis fija, de 1 año de duración, en el que participaron pacientes con sobrepeso u obesos con dislipemia no tratada, y que recibieron rimonabant 20 mg, rimonabant 5 mg o placebo. Los centros que participaron en el estudio se encontraban en Australia, Canadá, Finlandia, Italia, España, Suecia, Suiza y EEUU. Objetivos del estudio El objetivo principal del estudio era evaluar la seguridad y eficacia de rimonabant en personas con sobrepeso u obesos, con dislipemia no tratada, durante un período de 1 año. Los criterios principales del estudio se centraron en el efecto de rimonabant sobre los factores de riesgo cardiovascular y metabólicos, incluyendo la pérdida de peso, la circunferencia de la cintura, el alcance del síndrome metabólico, el colesterol HDL, el tamaño de las partículas de colesterol LDL, los niveles de triglicéridos y la sensibilidad a la insulina. Durante el año de duración del ensayo, se pidió a los pacientes que redujeran su dieta en 600 kcal/diarias. Población y diseño del estudio A un total de sujetos con sobrepeso u obesos con dislipemia no tratada se les asignó de forma aleatoria placebo, rimonabant 5 mg, o rimonabant 20 mg, una vez al día, acompañado de una dieta hipocalórica durante 1 año. La duración del estudio para cada paciente fue de 58 semanas, incluido un período de selección de 2 semanas, un período de pre-inclusión de 4 semanas con placebo y un período de tratamiento de 52 semanas. Principales descubrimientos de RIO-Lipids 5 Los resultados del ensayo RIO-Lipids indican que los pacientes con dislipemia no tratada que recibieron rimonabant 20 mg mejoraron sus factores de riesgo cardiovascular y metabólico, y consiguieron reducciones clínicamente significativas del peso y de la circunferencia de la cintura. Rimonabant 5 mg no demostró eficacia en todos los parámetros del estudio. 5 Rimonabant in Obesity, Lipids Data. Rimonabant in the Reduction of Major Cardiovascular Risk Factors Data, presentado en ACC,

10 Los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg consiguieron una reducción media de la circunferencia de la cintura de 9 cm, comparado con 3 cm en el grupo placebo Aproximadamente, el 75% de los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg perdieron más del 5% de su peso corporal, comparado con el 27% con placebo El 44% de los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg perdieron más del 10% de su peso corporal, comparado con el 10% con placebo El número de pacientes a los que se diagnosticó síndrome metabólico al comienzo del estudio se redujo a la mitad después del tratamiento con rimonabant 20 mg; de un 53% a un 26 por ciento. Asimismo, hubo otros factores de riesgo metabólico que mejoraron con rimonabant: Se produjo un aumento del 23% del colesterol HDL en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg, comparado con el 12% con placebo Se produjo una reducción media del 15% de los niveles de triglicéridos en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg, comparado con el 3% con placebo Hubo un cambio positivo en el tamaño de las partículas de LDL: se redujo el número de partículas LDL más pequeñas y más aterogénicas (asociado al riesgo cardiovascular), y se incrementaron las partículas LDL más grandes y menos aterogénicas La proteína C-Reactiva (PCR un marcador inflamatorio que indica riesgo cardiovascular) se redujo un 27%, en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg, comparado con el 11% con placebo La glucosa en sangre se redujo un 9%, comparado con el valor inicial, en los pacientes que recibieron rimonabant 20 mg, frente a una reducción del 4% en el grupo placebo. Seguridad y tolerabilidad Rimonabant 20 mg demostró tener un buen perfil de seguridad y tolerabilidad, comparado con placebo, a lo largo de todo el estudio. Generalmente, los efectos secundarios fueron leves y de corta duración. La tasa de abandono del tratamiento, debido a las reacciones adversas, fue del 7% en el grupo placebo, comparado con el 15% en el grupo rimonabant 20 mg. Tanto en este ensayo, como en dos estudios anteriores, rimonabant no produjo cambios significativos en el ECG, ni en el ritmo cardíaco. 10

11 Estudio RIO-DIABETES Información RIO-Diabetes fue un estudio internacional de fase III, multicéntrico, randomizado, a doble ciego y de un año de duración, que comparó dos posologías con dosis fijas de rimonabant (5 mg y 20 mg una vez al día) con placebo. Objetivos del estudio El objetivo del estudio era evaluar la eficacia y tolerabilidad de rimonabant en pacientes con diabetes tipo 2 ya tratada con un antidiabético oral (bien con metformina, bien con sulfamida hipoglicemiante). Asimismo, el ensayo estudió el efecto de rimonabant sobre la hemoglobina glicosilada (HbA1c), el perímetro abdominal, el peso corporal y otros factores de riesgo cardiometabólicos, como la dislipemia y la hipertensión arterial o, incluso, el síndrome metabólico. También se evaluó el perfil de tolerabilidad durante el período de tratamiento de un año. Población del estudio Participaron pacientes diabéticos tipo 2, de 151 centros de 11 países. Los pacientes eran hombres y mujeres de entre 18 y 70 años, con IMC de entre 27 y 40 kg/m 2, tratados por diabetes tipo 2 con metformina o sulfonilureas por al menos 6 meses, con una HbA1c de entre 6,5 y 10% t una glucemia en ayunas de entre 100 y 270 mg/dl. Principales descubrimientos de RIO-Diabetes Del total de pacientes que participaron en el estudio RIO-Diabetes, la HbA 1 c de los pacientes tratados con rimonabant 20mg, que al inicio del estudio era del 7,3%, se redujo un 0,7% comparado con placebo (p < 0,001). El 43% de los pacientes tratados con rimonabant 20mg, frente a solamente el 21% de aquellos tratados con placebo (p < 0,001) redujeron su HbA1 c a un nivel inferior al 6,5%. Del grupo de pacientes con HbA1 c superior al 7% al inicio del estudio, el 52,7% de los pacientes con rimonabant 20mg, comparado con el 26,8% de los pacientes con placebo (p < 0,001) obtuvieron, después de un año, un índice de HbA1 c inferior al 7%, valor recomendado por la American Diabetes Association. Más del 50% del efecto observado sobre la HbA 1 c con rimonabant 20mg, no se debió a la pérdida de peso, (p < 0,001), lo que indica que rimonabant posee su propio efecto sobre el metabolismo glucídico. 11

12 En los pacientes tratados con rimonabant 20mg/día se observó una reducción del peso 5,3 kg, comparado con 1,4 kg en los pacientes tratados con placebo (p < 0,001). Además, en aquellos pacientes que recibieron rimonabant 20mg/día se observó una reducción del perímetro abdominal de 5,2cm, frente a 1,9cm en el grupo de placebo (p < 0,001). Seguridad y tolerabilidad En general, los efectos secundarios fueron leves, transitorios y consistieron normalmente en náuseas, mareos, diarreas, vómitos, hipoglucemia, fatiga y, ansiedad. Las tasas de abandono del tratamiento a causa de un efecto secundario estuvieron en línea con las observadas en los demás ensayos del programa RIO (13,8% frente al 7,2% a un año, respectivamente en el grupo de rimonabant 20mg y en el de placebo, en el conjunto de los cuatro ensayos RIO). 12