Cribado de cáncer de cérvix. Métodos convencionales y nuevos métodos. Revisión de la evidencia para su posible implantación en Galicia.

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1 SERIE INFORMES PÚBLICOS DE AVALIACIÓN INF2002/01 Cribado de cáncer de cérvix. Métodos convencionales y nuevos métodos. Revisión de la evidencia para su posible implantación en Galicia. Santiago de Compostela, septiembre de 2002 Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (avalia-t) XUNTA DE GALICIA

2 El presente informe es propiedad de la Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, quedando prohibida su reproducción, almacenamiento o transmisión, sin el permiso de esta Agencia. Periodo de vigencia de este informe: Este informe se finalizó en Junio Debido a la existencia de varios proyectos piloto y de investigación en marcha y de acuerdo con las propias recomendaciones de los informes utilizados, este trabajo debería revisarse en el plazo aproximado de un año (2º semestre 2003). Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, avalia-t Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e Aseguramento Servicio Galego de Saúde San Lázaro s/n Santiago de Compostela Teléfono: Fax: Correo electrónico : avalia-t@sergas.es

3 Este informe ha sido sometido a un proceso de revisión externa. La Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, agradece al Dr. Manuel Macía Cortiñas del Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Clínico Universitario de Santiago, su colaboración desinteresada y los comentarios aportados. Para citar este informe: Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia. Cribado de cáncer de cérvix. Métodos convencionales y nuevos métodos. Revisión de la evidencia para su posible implantación en Galicia. Santiago de Compostela: Servicio Galego de Saúde. Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias, avalia-t; Informes de evaluación: INF2002/01.

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5 Índice INDICE RESUMEN INTRODUCCIÓN OBJETIVO MÉTODO RESULTADOS A. EFECTIVIDAD DE LOS PROGRAMAS DE CRIBADO. ASPECTOS GENERALES Falsos negativos B. METODOS CONVENCIONALES Test de Papanicolau convencional Métodos de obtención de especímenes (toma de muestra) C. NUEVAS TECNOLOGÍAS Nuevos métodos de tratamiento de muestras. Citología de base líquida Sistemas automáticos de lectura de especímenes Detección de infección por HPV (human papilomavirus) D. MODELOS, ASPECTOS ORGANIZATIVOS Y ANÁLISIS ECONÓMICO 48 Modelos y aspectos organizativos Intervalo ente cribados Rango de edades Un modelo simple basado en un solo ciclo de cribado Estimación de resultados por cada citologías Número de citologías según rango de edades e intervalo Mortalidad evitable con un programa de cribado Análisis económico E. RECOMENDACIONES Y ORGANIZACIÓN DE PROGRAMAS EXISTENTES 58 F. ACEPTABILIDAD, ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES 61 Aceptabilidad Aspectos éticos Aspectos legales DISCUSION Efectividad y adecuación de un hipotético programa de cribado de cáncer de cérvix en Galicia Aspectos metodológicos de este trabajo CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES BIBLIOGRAFÍA ANEXOS ANEXO I: FUENTES DE DATOS Y ESTRATEGIA DE BUSQUEDA 75 5

6 avalia-t Lista de abreviaturas AHCPR: Agency for Health Care Policy and Research. ASCUS: atipical squamous cells of undetermined significance (células escamosas atípicas de significado indeterminado). CBL: citología de base líquida. CIN: cervical intreaepithelial neoplasia (neoplasia cervical intraepitelial). CIS: carcinoma in situ. DNA: ácido desoxirribonucleico. ETS: enfermedades de transmisión sexual. FDA: Food and Drug Administration. HPV: human papillomavirus (virus del papiloma humano). HTA: Health Technology Assessment (evaluación de tecnologías sanitarias). HSIL (HGSIL o SIL II): high grade squamous intraepitelial lesion (incluye displasia moderada y severa (CIN II y CIN III). La displasia severa es llamada, a veces, carcinoma in situ (CIS)). IARC: International Agency for Research on Cancer. IC: intervalo de confianza LSIL (LGSIL o SIL I): low grade squamous intraepitelial lesion (lesion intrepitelial escamosa de grado bajo. Cambios debidos a HPV y displasia ligera (también llamado CIN I)). NZHTA: New Zealand Health Technology Assessment. PCR: Polimerase Chain Reaction (Reacción en cadena de la polimerasa). RCT: randomized control trial (ensayo clínico aleatorizado). RNA: ácido ribonucleico. 6

7 Resumen RESUMEN Introducción El cáncer de cérvix es uno de los cánceres prevenibles más frecuentes en la mujer. Aunque no se ha demostrado la efectividad de los programas de cribado de forma incontrovertible, se acepta en general que son efectivos y reducen la incidencia y mortalidad asociadas a los mismos. Los principales elementos de controversia se refieren a los rangos de edad a los que se oferta el cribado y el intervalo entre pruebas. Últimamente se han desarrollado nuevas pruebas y técnicas de cribado que es necesario evaluar. En Galicia se hace un considerable número de pruebas de cribado de forma oportunista, lo que plantea la posible conveniencia de establecer un programa organizado. Objetivo Revisar la evidencia disponible sobre la efectividad y coste-efectividad de los métodos convencionales y los nuevos métodos de cribado de cáncer de cérvix, así como sobre la organización de los programas, para facilitar la toma de decisión sobre su posible implantación en la comunidad gallega. Método Revisión sistemática de la literatura sobre cada uno de los distintos aspectos que componen un programa de cribado de cáncer de cérvix. Revisión (no sistemática) de modelos aplicables a la evaluación y/o planificación del programa y de los aspectos económicos del mismo. En la búsqueda de evidencia se consultaron las principales bases de datos: generales (incluyendo MEDLINE y EMBASE, etc.) y específicas (Cochrane Library, HTA etc.), así como las páginas web de la mayoría de las agencias de evaluación. Resultados Se encontraron revisiones sistemáticas y/o informes de evaluación recientes de buena calidad para los principales componentes de un programa. Métodos convencionales La citología convencional tiene una sensibilidad entre el 50-60% (menor de lo comúnmente estimado) y una especificidad del 98%. La toma de muestra es un componente importante de un programa de cribado y explica un porcentaje importante de falsos negativos. Se desaconseja el uso de espátulas tipo Ayre. Existe un porcentaje de falsos negativos inevitable aun con programas de buena calidad. Es necesario educar a la población y a los participantes en este sentido. Nuevos métodos Es probable que la citología de base líquida (CBL) mejore la sensibilidad de la prueba pero existen dudas sobre sus efectos sobre la mortalidad y sobre su costeefectividad. No existe evidencia que demuestre la efectividad y el coste-efectividad de los sistemas automáticos de lectura. La detección del virus del papiloma humano (HPV) tiene una sensibilidad superior a la citología convencional pero existen dudas sobre su especificidad. Hay fuertes indicios de que pudiera tener utilidad en algunos roles específicos (seguimiento de positivos, clasificación del riesgo). 7

8 avalia-t Coste-efectividad Las variables que más impacto tienen sobre el coste-efectividad de un programa (además de la sensibilidad y la especificidad) son la cobertura y la calidad en primer lugar y en segundo lugar el rango de edades y el intervalo de cribado. Utilizar un intervalo de menos de 3 años no parece que sea coste-efectivo. El rango de edades no debería empezar por debajo de los 25. Conclusiones y recomendaciones La prueba de Papanicolau convencional es el único método para el cribado de cáncer de cérvix que ha demostrado que reduce la incidencia y la mortalidad. La evidencia apunta en una dirección positiva para la CBL y el HPV pero persisten dudas sobre su efectividad y coste-efectividad. La investigación ya en marcha puede clarificar la situación en un futuro razonablemente corto. Dada la incidencia de cáncer de cérvix en Galicia es dudoso que un programa de cribado en nuestra comunidad resulte coste-efectivo. En cualquier caso los dos aspectos determinantes de la efectividad de un posible programa son su cobertura y su calidad. El intervalo más adecuado para un programa en nuestra comunidad se situaría en torno a los 5 años y nunca por debajo de 3 años. El rango de edades más adecuado para nuestras circunstancias estaría en torno a los hasta años. Nunca por debajo de 25. Establecer un programa de cribado poblacional es un proyecto complejo. Es importante no subestimar los recursos necesarios ni la dificultades de alcanzar y mantener en forma sostenida el nivel de calidad necesario. Se recomienda hacer un estudio exhaustivo de la oferta actual de pruebas de cribado en el sistema público gallego y un estudio de costes que permita tener estimaciones reales adecuadas a la realidad de nuestro entorno. Sería conveniente hacer un estudio de modelización matemática antes de introducir un programa de cribado en la comunidad gallega, en el que se incluya tanto la citología convencional como, posiblemente, la utilización del HPV en sus posibles roles. En caso de introducir un programa reglado sería deseable restringir al máximo la realización de pruebas de tipo oportunista. Sería conveniente desarrollar escalas de coste-utilidad de las distintas intervenciones incluidas en el sistema para facilitar la toma racional de decisiones. 8

9 Introducción 1. INTRODUCCIÓN A la hora de establecer un programa de cribado es necesario considerar cuidadosamente el balance entre beneficios y perjuicios. Las mejoras en términos de salud y/o supervivencia implican una serie de costes: coste del programa de cribado, coste del tratamiento y seguimiento derivados del mismo, yatrogenia asociada y ansiedad generada en relación con falsos positivos y/o alteraciones patológicas reversibles. Por definición en los programas de cribado el beneficio se concentra en un pequeño porcentaje de pacientes a cambio de ciertos inconvenientes para una gran mayoría de la población cribada. Es imposible a priori conocer que pacientes se beneficiarán y cuales no. Esto plantea el deber ético de ser estrictamente riguroso en la evaluación de la efectividad del programa antes de invitar a la participación. Aunque no se ha demostrado la efectividad de los programas de cribado de cáncer de cérvix de forma incontrovertible (mediante ensayos clínicos) se acepta en general que son efectivos y que reducen tanto la incidencia de cánceres invasivos como la morbilidad y mortalidad asociadas a los mismos. Los principales elementos de controversia se refieren a los rangos de edad a los que se oferta el cribado, el intervalo entre pruebas y las pautas de seguimiento y tratamiento. El desarrollo de nuevos métodos ha generado nuevos elementos sobre los que se necesita una clarificación. De forma general, en cualquier programa de cribado el rendimiento disminuye con el aumento de la frecuencia de cribado o el aumento de la cobertura de población de bajo riesgo. Por otro lado, los programas de cribado, conforme incrementan su implantación, se enfrentan al hecho de que comienzan a aparecer un número significativo de cánceres en mujeres que han cumplido adecuadamente la pauta establecida de cribado, lo que genera tensiones de tipo político sobre los organizadores del programa. Por estas razones se buscan técnicas que mejoren los resultados de los programas aumentando la precisión de las pruebas de cribado. La satisfacción de los objetivos de los servicios públicos de salud requieren el uso de parámetros de coste-efectividad. Es necesario por lo tanto, buscar las opciones que maximizan el ratio de coste-efectividad Magnitud e impacto del problema. Descripción.! Epidemiología. Etiología e historia natural de la enfermedad. El carcinoma de cérvix es uno de los cánceres femeninos más comunes. A nivel mundial es el segundo cáncer femenino más frecuente tanto por incidencia como por mortalidad (1). 9

10 avalia-t La incidencia del cáncer muestra grandes variaciones a nivel mundial y europeo (las tasas de incidencia estandarizadas oscilan entre 5 y 42 casos por mujeres/año) explicables en parte por hábitos de conducta y en parte por factores desconocidos, algunos posiblemente de tipo genético. Se observa una tendencia general a la disminución de la mortalidad por cáncer de cérvix en muchas partes del mundo (2). España tiene una incidencia de carcinoma de cérvix relativamente modesta (aprox 5-7 casos por mujeres/año) en relación al resto de países. Países europeos (Reino Unido, Dinamarca, Suecia) con programas establecidos de cribado tiene tasas que llegan a doblar la española. Holanda y Finlandia, también con programa nacionales tienen sin embargo tasas similares a la española (3). La supervivencia a los 5 años por cáncer de cérvix oscila entre el 50 y 70% dependiendo de factores tales como estadio medio en el momento del diagnostico y calidad de los cuidados sanitarios disponibles (2). En Galicia no existen datos fiables de incidencia pero la mortalidad (tasas en torno al 3,5/ mujeres/año) está en línea con la mortalidad para España en su conjunto. Es de esperar que la incidencia sea similar (si se hace un cálculo basado en una supervivencia del 50-60% resulta similar). El cáncer es raro antes de los 20 años y alcanza una incidencia máxima en torno a los 50. Tanto los cánceres invasivos como las lesiones precursoras se ha demostrado que están asociadas, en un alto porcentaje de casos, con la presencia de virus del papiloma humano. Se ha encontrado evidencia de HPV hasta en un 99,7% de carcinomas cervicales (4). Por lo tanto puede considerarse una enfermedad de transmisión sexual (ETS). Otros factores de riesgo identificados incluyen: primer coito a edad joven, multiplicidad de compañeros sexuales, paridad elevada, tabaco, estatus socioeconómico bajo y co-infección con otras enfermedades de transmisión sexual (5). El papilomavirus es un pequeño virus DNA que induce una variedad de lesiones proliferativas. Existen unos 80 subtipos de HPV de los que unos 25 tienen tropismo por el tracto genital. Estos subtipos se subdividen en bajo, medio y alto riesgo. Los subtipos de alto riesgo son 16, 18, 31, 33 y 45 que están frecuentemente asociados a cánceres anogenitales en humanos (6) (7). Dado el papel decisivo del virus del papiloma humano la historia natural de la enfermedad está estrechamente asociada con la historia natural de la infección. Desafortunadamente ninguna de las dos está bien establecida y persisten dudas sobre ambas. El virus se transmite mediante relaciones sexuales y la prevalencia máxima se alcanza en mujeres de entre años decreciendo después paulatinamente hasta los años lo que sugiere el desarrollo de una respuesta inmune. En la mayoría de los casos la infección se resuelve espontáneamente en un tiempo medio de 12 meses (5). Sin embargo, en algunas poblaciones la historia natural de la infección es distinta sin que se entiendan bien las causas (aunque se cree que podría ser una reactivación de infecciones latentes), así en México, por 10

11 Introducción ejemplo, se ha detectado un segundo pico de prevalencia en mujeres mayores de 65 años (8). Según el estudio de Silvia de Sanjose et al. (2000) (9) la prevalencia de la infección es relativamente baja en España comparada con poblaciones europeas de edad similar (5,4% de media, con un máximo de 7,5% en menores de 20 años y un mínimo de 2,5% en mayores de 59). Elfgren (2000) (10), en un estudio realizado en el marco del programa sueco de cribado, encontró que el 92% de todas las infecciones por HPV desaparecen en el plazo de 5 años, todas las que persisten se deben al subtipo 16, desapareciendo el 67% al cabo de 5 años. Se ha establecido que la mayoría de los cánceres de cérvix se desarrollan a partir de lesiones preinvasivas bien definidas a lo largo de un amplio periodo de latencia. La enfermedad puede ser controlada casi en el cien por cien de los casos en los estadios preinvasivos (1). Las lesiones precursoras tienen distintas denominaciones según el sistema de clasificación histológico empleado (ver más adelante) y son en general clasificadas como altas o bajas (o de I a III) dependiendo del grado de disrupción de la diferenciación epitelial. La replicación viral ocurre solo en células bien diferenciadas. En los carcinomas aparece DNA viral integrado en el genoma del huésped. Existen pequeñas variaciones geográficas en la prevalencia de los distintos subtipos, en España la prevalencia del HPV 18 es relativamente baja (6). No todas las lesiones preinvasivas progresan a carcinomas. Los datos sobre porcentajes de progresión varían según las fuentes. Meijer (2000) (4) postula el siguiente modelo de historia natural: de las mujeres que resultan infectadas con HPV de alto riesgo, en un 80% de los casos la infección desaparece en un plazo de 6-8 meses, sin dar lugar a lesión. En el 20% restante se desarrolla alguna lesión CIN pero, en la mayor parte de las ocasiones, también se resuelve la infección, desapareciendo consecuentemente la lesión. Cuando no se elimina el virus y la infección persiste las lesiones se mantienen y progresan hasta resultar en un carcinoma invasivo. Según datos del programa holandés de cribado de carcinoma cervical, el tiempo estimado desde que aparece la primera lesión precursora hasta el desarrollo del carcinoma se estima en unos 12,7 años a los que hay que añadir el tiempo de infección persistente previo al desarrollo de esa primera lesión, por lo que el periodo se elevaría a unos 15 años. De acuerdo con Elkas (1998) (11) de todas las lesiones CIN (en cualquier grado) el 30% regresan, el 40% persisten y solo un 25% progresan. De todas las lesiones que progresan, sólo el 10% lo hace a carcinoma in situ y el 1% a carcinoma invasivo. Actualmente es imposible predecir el comportamiento de las lesiones individuales, aunque la presencia de HPV de alto riesgo oncogénico aumenta el riesgo de desarrollo de carcinoma invasivo. En el informe de Broadstock (2000) (12) para la NZHTA (New Zealand Health Technology Assessment) se recogen los siguientes datos : 11

12 avalia-t CIN I: regresan 60%, persisten 30%, progresan 10%, carcinoma invasivo 1%. CIN II : regresan 40%, carcinoma invasivo 5%. CIN III : regresan 33%, carcinoma invasivo 12%. A pesar de que la teoría de la progresión entre estadios está ampliamente aceptada entre la mayoría de los expertos, algunos autores han señalado la posibilidad de que diferentes lesiones (de alto y bajo grado), aun siendo causadas ambas por el HPV, tengan historias naturales independientes (13). Parece que entre un 10-15% de cáncer cervical se hace invasivo en un periodo mucho más corto (14). Debido a la popularización de la hipótesis de la progresión, muy pronto se consideró no ético hacer estudios para comprobar dicha teoría, especialmente en lo relativo a la evolución desde carcinoma in situ a invasivo. Esto explica parte de la incertidumbre persistente sobre la historia natural de la enfermedad.! Patología y sistemas de clasificación histológica El carcinoma celular escamoso representa un 85% de los casos de cáncer de cérvix, el 15% restante son adenocarcinomas u otros (5). Desde la primera, propuesta por Papanicolau, y hasta la actualidad, se han utilizado varios sistemas de clasificación histológica de las lesiones premalignas y malignas a partir de las muestras obtenidas por raspado del cérvix. La necesidad de una comunicación precisa entre el patólogo y el clínico, que sea capaz de resumir claramente la significación clínica de los hallazgos histológicos, así como la necesidad de estandarización para poder hacer comparaciones entre programas ha sido el motivo del desarrollo de sistemas alternativos de clasificación más precisos. Uno de los últimos y más completos sistemas de clasificación es el de Bethesda, desarrollado por el National Cancer Institute de Estados Unidos en Este sistema se completó en 1991 con el desarrollo de criterios para los términos diagnósticos específicos y para los términos utilizados para describir la adecuación del espécimen (15). El sistema Bethesda tiene tres elementos básicos: 1) adecuación del espécimen, 2) categorización general y 3) diagnosis descriptiva. De todas formas, este sistema de clasificación también ha recibido críticas en relación con el valor pronóstico de sus categorías (16). En la figura siguiente se reproduce un esquema que compara las distintas clasificaciones tomado de Nanda et al. (2000) (17). 12

13 Figura 1: Los diversos sistemas de clasificación para la citología cervical (reproducido de Nanda et al., 2000) (17) Sistema clasificación Sistema de Bethesda Normal Infección Reparació n reactiva ASCUS Grado Bajo (LSIL) (incluye HPV) Clasificación citológica Lesión Intraepietelial Escamosa (SIL) Grado Alto (HSIL) Carcinoma Invasivo Richart Condiloma Neoplasia Intraepitelial Cervical (CIN) CIN I CIN II CIN III Reagen OMS Atipia Displasia Leve Displasia Moderada Displasia Severa Carcinoma in situ (CIS) Papanicolau I II III IV V 13 Introducción

14 avalia-t! Intervenciones posibles Existen tres posibles vías de intervención en relación con el cáncer de cérvix: Prevención primaria: basada fundamentalmente en programas de prevención de enfermedades de transmisión sexual y en posibles futuras vacunas contra el HPV. Prevención secundaria: basada en el cribado de mujeres sanas, puede ser oportunista o sistemático. Prevención terciaria: basada en el tratamiento de los cánceres ya establecidos.! Situación de partida. Provisión del servicio en la actualidad Es importante considerar que el Plan Integral de Atención Sanitaria e Social á Muller de la Consellería de Sanidade de la Xunta de Galicia (18), establece como puntos a tener en cuenta a la hora de realizar las recomendaciones para una actuación sobre cáncer de cérvix: que los resultados que se van a alcanzar están principalmente relacionados con el grado de organización del programa que una vez dado por sentado lo anterior, el principal factor determinante del éxito del programa depende directamente de las coberturas alcanzadas que la disminución de la periodicidad de las pruebas sólo debe considerarse tras alcanzar altas coberturas (alrededor del 80%) con una periodicidad mayor que comparada con una periodicidad de 3-5 años, una inferior rinde escasos beneficios multiplicando extraordinariamente los costes la decisión sobre la edad de inicio y finalización del programa debe tener en cuenta: " la incidencia de este cáncer en cada país " las tendencias temporales por grupos de edad " el dinero que el país está dispuesto a gastar en el programa o recursos técnicos para la recogida de frotis y el examen citológico o recursos para el diagnóstico y el tratamiento de los casos. Son objetivos de dicho plan: Incluir el cribado de cáncer de cérvix dentro de la cartera de servicios de Atención Primaria. Definir el rango de edad y la periodicidad de la prueba. Definir una estrategia de búsqueda de casos. Elaborar un protocolo de garantía de calidad de todo el proceso. En lo que se refiere a la prevención secundaria, que es el objeto de este informe, actualmente no existe un programa de cribado sistemático en Galicia. No se recogen datos de forma rutinaria sobre el número de pruebas de Papanicolau realizadas, ni sobre las razones de su indicación. Por lo tanto no se dispone de información fidedigna al respeto. 14

15 Introducción La mejor estimación es en base a datos de encuestas a las mujeres. De acuerdo con los datos de la encuesta sobre salud de la mujer realizada en Galicia en el 2000 (19) un 55,4% de mujeres han sido sometidas a una citología por lo menos una vez en su vida. De acuerdo con la encuesta un 46,8% de mujeres a las que se les ha realizado una citología la han hecho dentro del último año y un 68% dentro de los dos últimos años. Cuanto más elevada es la clase social y el nivel de estudios más probable es el haber sido sometida a cribado. Se realizan pruebas de Papanicolau de forma oportunista en una variedad de ámbitos. Las pruebas se realizan como parte de exploraciones ginecológicas por motivos variados o como medida preventiva específica. En el sistema público se realizan en algunos centros de atención primaria (8% de las mujeres cribadas) en centros de orientación familiar (5,5%) y en hospitales (47,7%). Los Procedimientos clínicos en atención primaria del Servicio Galego de Saúde (20), establecen como criterio mínimo de calidad en la atención a la mujer que toda mujer entre 35 y 65 años deberá tener realizado y registrado en la historia clínica, el resultado (normal o no) de: dos citologías iniciales (exfoliativas con tinción de Papanicolau), consecutivas con un año de intervalo entre ellas. una citología cada cinco años desde los 35 a los 65 años de edad, siempre que las dos citologías iniciales resultaran normales. El programa de detección precoz de cáncer ginecológico en Atención Primaria de Ourense (21) recomienda iniciar el cribado a los 20 años de edad con una periodicidad incial de 2 años, tras dos resultados negativos considera que se debe repetir después cada 3 años. Establece además que a las mujeres mayores de 65 años con citologías previas negativas no se las debe incluir en el programa. En el ámbito de la atención privada es común la práctica de revisiones ginecológicas anuales (o incluso más frecuentes) con realización de Papanicolaus (35% de las mujeres cribadas) en muchos casos. Otras vías de acceso a la prueba incluyen seguros privados y programas preventivos en empresas. A la luz de esta información, y de la experiencia en otros países con situaciones similares, un sector de la población femenina está sometida a pruebas de cribado bastante o muy frecuentemente y otro nunca o sólo ocasionalmente ha realizado la prueba. Tanto los datos sobre nivel de estudios y clase social como lo estudiado en otros países hacen suponer además que el sector con más cobertura sea el de menor riesgo. En resumen una situación en la que podría existir un cierto desequilibrio y en la que se percibe que un sector importante de la población es sometido a un número de cribados superior a lo que sería justificable en base a la evidencia científica disponible. 15

16 avalia-t! Descripción de la intervención La intervención a considerar es la introducción de un programa sistemático de cribado. El método universalmente utilizado para el cribado de cáncer cervical se basa en la prueba de Papanicolau. Ésta consiste en el examen citológico de una preparación de células obtenida mediante raspado del cuello del útero. A pesar de lo extendido del procedimiento y de su éxito, la prueba tiene sus limitaciones tanto en términos de coste como de eficacia. Se están desarrollando nuevas tecnologías con la intención de complementar o mejorar la efectividad del cribado mediante la prueba de Papanicolau y eventualmente reducir la demanda de personal cualificado (22). Entre éstas se encuentran los sistemas automáticos de lectura de muestras que ofrecen la posibilidad de automatizar la lectura de la mayoría de test normales y ayuda en la valoración de test anormales. El uso de citología de base líquida facilita la automatización de la lectura y también podría mejorar la calidad de las preparaciones. El cribado mediante detección de infección por papilomavirus humanos de alto riesgo puede convertirse en una alternativa o complemento al procedimiento habitual. Existe, además, un número de sistemas en desarrollo: tinciones específicas para las proteínas reguladoras de la proliferación celular, sistemas ópticos y electromagnéticos para la exploración del cuello, etc. Por último también se está investigando en vacunas contra el HPV que, de alcanzar éxito, podrían hacer redundantes todos los demás métodos. 16

17 Objetivo 2. OBJETIVO # Revisar la evidencia disponible sobre los elementos necesarios para la aplicación de un programa de cribado de cáncer de cérvix en el ámbito de la Comunidad Aotónoma de Galicia de acuerdo con las variables fundamentales del programa: Población diana (rango de edades y/o grupos específicos: alto riesgo y población general). Frecuencia de la prueba de cribado. Método de cribado. # El objetivo final del informe es reunir y documentar la información necesaria para facilitar la toma de decisión sobre la puesta en marcha de un programa de cribado en la comunidad autónoma gallega y su organización. Preguntas a contestar 1. Efectividad de las pruebas de cribado convencionales y de las nuevas metodologías (Método de cribado). 2. Estudio de posibles alternativas del programa de cribado en cuanto a población diana, frecuencia y método de cribado. 3. Evaluación del impacto de la aplicación de programas de cribado de cáncer de cérvix en Galicia considerando los siguientes aspectos: salud, sistema sanitario, ético, legal, social y económico. 17

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19 Método 3. MÉTODO! Estrategia de búsqueda Se buscaron revisiones sistemáticas y/o meta-análisis que abordasen cualquiera de los elementos de programas de cribado de cáncer de cérvix: toma de muestras, métodos de detección, organización del programa, etc. En ausencia de revisiones sistemáticas se descendió en la búsqueda según la jerarquía de evidencia. La búsqueda inicial se realizó en Noviembre del 2000 y se actualizó en Noviembre del 2001 sin que se detectara información relevante adicional.! Fuentes de datos Se revisaron la principales bases de datos generales y específicas y las páginas web de la mayoría de agencias de evaluación de tecnologías. En el apéndice II se incluye la lista de fuentes consultadas y las estrategias de búsqueda utilizadas. Adicionalmente se revisaron los resúmenes del 18 th Papillomavirus International Conference (Barcelona).! Criterios de inclusión y exclusión Población: Mujeres sometidas a pruebas de cribado de cáncer de cérvix. Intervención: Programas de cribado, pruebas de detección. Medidas de resultado: Mortalidad, incidencia del cáncer, morbilidad, efectos secundarios, costes, etc. Tipo de estudio: Revisiones sistemáticas. En caso de detectar más de una revisión sistemática sobre el mismo tema se utiliza preferentemente la más reciente siempre que su nivel de calidad sea similar o superior a las que le preceden y se pueda comprobar que se han tenido en consideración los resultados de las revisiones anteriores.! Evaluación de la calidad Dado que esta revisión se ha enfocado en revisiones anteriores se ha desarrollado una lista de criterios específica para evaluar la calidad de las revisiones encontradas adaptada de diversos autores.! Extracción de datos Por un solo revisor.! Análisis y síntesis de datos Se hace un resumen de los principales estudios y se presentan en tablas.! Análisis económico y modelización Se hace una revisión no sistemática sobre estudios de evaluación económica de programas de cribado de cáncer de cérvix. Se intenta realizar una aproximación inicial a un modelo del programa de cribado. 19

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21 Resultados 4. RESULTADOS Los resultados se presentan agrupados en 6 apartados del A al F (aspectos generales, métodos convencionales, nuevas tecnologías, modelos y análisis económico, recomendaciones y organización de programas existentes, aceptabilidad y aspectos éticos y legales). Cuando la evidencia procede fundamentalmente de otras revisiones sistemáticas y/o informes de evaluacion los resumenes aparecen numerados del 1 al 6. A. EFECTIVIDAD DE LOS PROGRAMAS DE CRIBADO. ASPECTOS GENERALES No ha habido ensayos clínicos aleatorizados para comprobar la efectividad de los programas de cribado de cáncer de cérvix de forma que la evidencia existente esta basada en estudios de cohortes. Sin embargo, la experiencia positiva de los países nórdicos (tendencia divergente en la mortalidad entre Finlandia y Noruega a partir de la introducción de cribado en la primera) y más recientemente en el Reino Unido (22) han logrado que se acepte de forma generalizada que un programa de cribado bien organizado puede efectivamente reducir la mortalidad. Las reducciones potenciales de mortalidad se situarían entre un 60 y un 90% (22). En ausencia de medidas de mortalidad que demuestren la efectividad de forma definitiva pueden utilizarse otros resultados como aproximación. Por ejemplo, si se incrementa la sensibilidad de las pruebas de detección se detectarán más lesiones precancerosas. Sin embargo esto sólo se traduciría en reducciones de mortalidad si tales lesiones detectadas tienden de forma espontánea a progresar y no a regresar y tal detección precoz se traduce en tratamientos efectivos. No se debería asumir automáticamente que la detección de más lesiones conduce a una reducción en la mortalidad. Las mejoras en especificidad podrían considerarse como medidas aproximadas de la reducción de exámenes repetidos, pruebas invasivas o tratamientos innecesarios (23). Para determinar la sensibilidad y especificidad de un test hay que comparar los resultados del mismo con un gold standard, es decir con otra prueba o combinación de pruebas de referencia que se suponen establecen la verdad última, aunque esto no es posible, generalmente, en sentido estricto. En el caso de los test utilizados para cribado esto se ve además dificultado por el hecho de que implicaría someter a población sana a una serie de pruebas (el gold standard ) que muchas veces son invasivas (por ejemplo biopsias) (23). Parece claramente establecido que los factores determinantes de la efectividad de los programas de cribado de cáncer de cérvix son el nivel de cobertura y calidad de los mismos (22). En el Reino Unido, país en el que existe un programa organizado desde hace tiempo, los cánceres invasivos detectados (que se podrían considerar fallos del programa) se reparten 50/50 entre mujeres cribadas y no cribadas (24). Este dato apunta tanto a la efectividad del programa (las mujeres cribadas son mayoría pero sólo sufren el 47% de los cánceres) como a la existencia de oportunidades de mejora para aumentar la captación y la efectividad del propio programa. 21

22 avalia-t 1. Falsos negativos Evidencia encontrada Se encontró una revisión sistemática reciente (25) cuyo objetivo era el estudio de las consecuencias de los falso negativos en los programas de cribado en general. A continuación se resume brevemente la misma, centrándose en lo que se refiere a cribado de cáncer de cérvix. Calidad de la revisión Tabla 1: Calidad de la revisión Petticrew et al. (2000) (25) La revisión se plantea una pregunta bien definida y enfocada? El método de búsqueda garantiza que se hayan detectado la gran mayoría de los estudios relevantes e importantes? Se utilizaron criterios de inclusión/exclusión explícitos y apropiados para seleccionar los estudios? Fue evaluada la validez y calidad de los estudios incluidos? Los estudios primarios incluidos han sido combinados o resumidos de forma adecuada? Se han considerado todos los resultados clínicos relevantes? Se han considerado tanto los beneficios como los posibles perjuicios y costes? Se ha hecho análisis de sensibilidad? No Son los resultados de la revisión útiles en su conjunto? Son las intervenciones estudiadas equivalentes a las que deseo usar?? Son aplicables los resultados a la situación que nos interesa? Resumen y resultados de la revisión Las consecuencias de los falsos negativos incluyen efectos médicos, psicológicos, económicos y legales. Estas consecuencias han sido relativamente poco estudiadas. En parte porque se asume que los efectos son relativamente pequeños, y en parte porque el número de resultados negativos en una prueba de cribado sobre población sana por naturaleza es muy grande, lo que dificulta la identificación de los que son falsos (dificultad y coste de un seguimiento de un número alto de casos). Consecuentemente tiende a sobrestimarse la sensibilidad de la pruebas de cribado. Prevalencia El estudio informa de un rango de falsos negativos de entre un 5% y un 58%. Aunque en muchos casos se han conseguido reducciones importantes mediante programas de calidad parece que existe una fracción de falsos negativos irreductible de como mínimo el 5%. Los falsos negativos son pues una característica inevitable de los programas de cribado independientemente de su calidad. Causas de falsos negativos Es necesario definir el concepto de falso negativo. Por lo que se refiere al cribado de cáncer de cérvix no todos los cánceres que son detectados en el intervalo entre ciclos de cribado serán falsos negativos. Los denominados cánceres de intervalo son aquellos que han surgido en el periodo entre pruebas y su número solo puede reducirse reduciendo el intervalo entre cribados. Los falsos negativos 22

23 Resultados corresponderán a cánceres no detectados pero presentes en el momento del cribado. Éstos, a su vez, pueden dividirse entre cánceres presentes pero no detectables (falsos negativos inevitables) y cánceres pasados por alto (falsos negativos evitables). Los falsos negativos evitables tendrán las consecuencias más graves. De acuerdo con los resultados de la revisión, es más probable que los falsos negativos se produzcan por errores en la toma de muestras que en la interpretación de los frotis. Otro factor adicional son las deficiencias en los programas de control de calidad. Consecuencias médicas, psicológicas, económicas y legales Las consecuencias médicas de los falsos negativos se traducen en la no detección o detección de cánceres en estadios más avanzados. Esto, a su vez, se traduce en histerectomías adicionales por lesiones precancerosas o cancerosas, morbilidad y mortalidad. Desde el punto de vista psicológico se ha sugerido que los resultados negativos, tanto falsos como verdaderos, producen una sensación de falsa seguridad que puede hacer cambiar el comportamiento de aquellos sometidos a cribado. También se producen pérdidas de confianza en el sistema al descubrir la existencia de falsos negativos. Desde el punto de vista económico se producen costes añadidos derivados de tratar casos más avanzados de cáncer, costes de repetición de pruebas de cribado, etc. La detección de errores también genera la repetición de pruebas de cribado a veces a escala masiva. Los falsos negativos dan lugar a procedimientos legales contra el servicio de salud que pueden acarrear costos por indemnización considerables. Tabla resumen Tabla 2: Resumen características del estudio Estudio Petticrew et al. (2000) (25) Objetivo Determinar la prevalencia y las consecuencias de los falsos positivos en los programas de cribado e investigar como minimizar las consecuencias negativas. Evaluar las implicaciones para el NHS (National Health Service). Establecer un marco teórico de análisis. Criterios de Estudios primarios y revisiones sobre el impacto de los falsos negativos en inclusión/exclusión programas de cribado. Fuentes de Búsqueda extensiva en la principales bases de datos (Medline, Embase, evidencia utilizadas PsycLIT, DARE, SOCIOFILE, Cochrane Library, etc) y contacto con expertos. Número y tipo de 13 estudios (7 primarios y 6 revisiones) sobre impacto médico. estudios 8 estudios sobre impacto psicológico. encontrados e 2 estudios sobre impacto económico. incluidos Resultados Prevalencia: mínimo 5% (rango del 5% al 58%). Impacto médico: histerectomías, morbilidad, mortalidad. Impacto psicológico: falta de confianza, falsa confianza. Impacto económico: costes de tratamiento y de repetición de pruebas. Impacto legal: demandas legales e indemnizaciones. 23

24 avalia-t Conclusiones y recomendaciones Cierto nivel de falso negativos es inevitable. Se ha de informar/educar al público y a los participantes sobre este hecho. Es necesario instaurar programas de calidad rigurosos. Conclusiones y recomendaciones La evidencia sobre las consecuencias de los falsos negativos es de nivel bajo. Los falsos negativos son inevitables en los programas de cribado. Dado que pueden tener consecuencias legales importantes y disminuir la confianza del público en el programa los autores recomiendan que se ofrezca una adecuada información a los participantes y al público en general sobre los beneficios y perjuicios de los programas de cribado. Discusión y aplicabilidad a nuestra situación El origen de este informe es parte de la respuesta al descubrimiento de importantes fallos en los programas de cribado en el Reino Unido que dieron lugar a una gran preocupación y a ejercicios masivos de repetición de pruebas en algunas localidades del país. Del informe se deducen dos principios de gran importancia: la necesidad de informar a la población y a los participantes de que un cierto nivel de falsos negativos es inevitable y de la importancia de establecer desde un principio sistemas muy rigurosos de garantía de calidad en un eventual programa. 24

25 Resultados B. METODOS CONVENCIONALES 2. Test de Papanicolau convencional Evidencia encontrada La revisión más reciente detectada es la de McCrory (26) para la Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR), uno de cuyos elementos es una revisión y meta-análisis de la efectividad del test de Papanicolau convencional. Se resume a continuación esta parte de la revisión. Calidad de la revisión Tabla 3: Calidad de la revisión McCrory et al. (1999) (26) La revisión se plantea una pregunta bien definida y enfocada? El método de búsqueda garantiza que se hayan detectado la gran mayoría de los estudios relevantes e importantes? Se utilizaron criterios de inclusión/exclusión explícitos y apropiados para seleccionar los estudios? Fue evaluada la validez y calidad de los estudios incluidos? Los estudios primarios incluidos han sido combinados o resumidos de forma adecuada? Se han considerado todos los resultados clínicos relevantes? Se han considerado tanto los beneficios como los posibles perjuicios y costes? Se ha hecho análisis de sensibilidad? Son los resultados de la revisión útiles en su conjunto? Son las intervenciones estudiadas equivalentes a las que deseo usar? Son aplicables los resultados a la situación que nos interesa? Resumen y resultados de la revisión Los autores detectaron 84 estudios que cumplían los criterios de inclusión para el meta-análisis. Había una gran variabilidad en los resultados de los estudios cubriendo casi todo el rango posible de valores de sensibilidad y especificidad (de 0 a 100). Los estudios utilizaban distintos umbrales de gravedad de la lesión como estándar de referencia. La mayoría utilizaba como comparación los resultados de la histología pero sólo un 31% hacía alguna verificación de los resultados negativos. Las poblaciones de muchos de los estudios eran poblaciones de alta prevalencia de enfermedad (en su mayoría sujetos con un resultado previo positivo que eran derivados para colposcopia), lo que supone un probable sesgo. Solamente tres estudios habían sido realizados sobre población de baja prevalencia y sus resultados aparecen en la tabla siguiente. Tabla 4: Estudio Nº mujeres Sensibilidad Especificidad Baldauf % 98 % Davison % 100 % Hockstad % 97 % La sensibilidad y especificidad combinadas de estos tres estudios (considerados más rigurosos) eran: Sensibilidad: 0,51 (IC 95%: 0,37-0,66) Especificidad: 0,98 (IC 95%: 0,97-0,99) 25

26 avalia-t Conclusiones y recomendaciones Los autores concluían que a pesar de la demostrada efectividad del cribado de cáncer de cérvix para reducir la mortalidad, el test de Papanicolau es menos sensible de lo comúnmente creído. La precisión de la prueba aumenta cuando se utiliza un umbral de lesión más alto. Es decir, la prueba es más efectiva para detectar lesiones de alto grado HSIL o CIN II-III que para lesiones de menor grado. La precisión también se ve afectada por la prevalencia de la enfermedad. Mayores prevalencias se relacionan con aumentos de sensibilidad y menor especificidad. Tabla resumen Tabla 5: Resumen características del estudio. Estudio McCrory et al. (1999) (26) Objetivo Comparación de nuevas tecnologías con el Papanicolau convencional. Criterios de Estudios que comparaban el diagnóstico citológico con los resultados de la inclusión/exclusión colposcopia o biopsia y daban estimaciones de sensibilidad y especificidad. Fuentes de Medline, CINAHL, CancerLit, EconLit, HealthSTAR y EMBASE. evidencia utilizadas Número y tipo de 84 estudios comparativos que cumplían criterios de inclusión. estudios Solo tres estudios fueron utilizados para la estimación final por criterios de encontrados e calidad. incluidos Resultados La sensibilidad de la citología convencional estimada es del 51%. Conclusiones y recomendaciones La especificidad de la citología convencional estimada es del 98%. La citología convencional es efectiva para la detección del cáncer de cérvix y las lesiones precursoras pero su sensibilidad es menor de lo comúnmente estimado. Discusión y aplicabilidad a nuestra situación De acuerdo con la estimación de la revisión y la recomendación de los autores la sensibilidad del la prueba convencional debería considerarse en torno al 50%. Este es un valor considerablemente más bajo que el utilizado en muchos de los modelos existentes y/o publicados. Por lo tanto, es necesario ser cauto en la interpretación de los resultados de costeefectividad de estos modelos. Sería prudente considerar que el coste-efectividad es menos favorable de lo estimado hasta ahora. 26

27 Resultados 3. Métodos de obtención de especímenes (toma de muestra) Evidencia encontrada Se identificaron 3 revisiones sistemáticas y meta-análisis sobre dispositivos para colección de especímenes (27) (28) (29). Se utiliza aquí la más reciente. Calidad de la revisión Tabla 6: Calidad del estudio Martin Hirsh et al (27) La revisión se plantea una pregunta bien definida y enfocada? El método de búsqueda garantiza que se hayan detectado la gran mayoría de los estudios relevantes e importantes? Se utilizaron criterios de inclusión/exclusión explícitos y apropiados para seleccionar los estudios? Fue evaluada la validez y calidad de los estudios incluidos? Los estudios primarios incluidos han sido combinados o resumidos de forma adecuada? Se han considerado todos los resultados clínicos relevantes? Se han considerado tanto los beneficios como los posibles perjuicios y costes? Se ha hecho análisis de sensibilidad? Son los resultados de la revisión útiles en su conjunto? Son las intervenciones estudiadas equivalentes a las que deseo usar? Son aplicables los resultados a la situación que nos interesa?? No Resumen y resultados de la revisión La revisión detectó 34 ensayos y 6 estudios observacionales comparativos y analizó la efectividad de los distintos tipos de dispositivos, comparados entre ellos, para contestar a las siguientes preguntas: Cuál es la eficacia para recoger células endocervicales? Evita la contaminación por sangre? Cuál es la tasa de obtención de preparaciones adecuadas? Es más probable detectar discariosis si se recogen células endocervicales? La asociación células endocervicales-discariosis cambia con el nivel de anormalidad? Se resumen a continuación los tipos de dispositivos analizados y sus características: Tabla 7: Resumen características de los distintos dispositivos Dispositivo Tipo Ventajas Desventajas Ayre espátula barata, fácil de usar, cabeza ancha no entra en el canal madera atraumática células atrapadas en madera Aylesbury espátula barata, fácil de usar, células atrapadas en madera madera atraumática cabeza estrecha, muestrea Milex, Accu-Pap, Rocket, Paplast, Rolon Multispatula Armocervical espátula plástico espátula plástico espátula plástico endo y ectocervix bastante barata como la Aylesbury cabeza plana con punta central deslizante adaptable a distintos cérvix cabeza plana con punta central fija como la Multiespatula el plástico no atrapa células coste moderado coste moderado 27

28 avalia-t Dispositivo Tipo Ventajas Desventajas Cystopick espátula diseño en sacacorchos coste moderado plástico extrae células endocervicales Cotton swab (Q-TIP) hisopo algodón barato, molestia mínima solo endocervix células atrapadas en fibras Cytobrush cepillo penetra en canal, no atrapa puede ser traumático fibra nylon células doloroso? perpendicular las fibras rígidas pueden puede perforar saco vitelino? Cervexbrush Baynebrush Profilebrush pincel fibra plástica paralela dos cepillos perpendicular Cytobrush modificado penetrar glandulas simultáneamente ecto y endo cérvix muestrea simultáneamente muestrea ecto y endo cérvix adaptable a distintos cervix simultáneamente muestrea ecto y endo cérvix coste elevado coste elevado traumático? puede perforar saco vitelino? coste elevado traumático? puede perforar saco vitelino? Los tipos de dispositivos más efectivos son las espátulas de punta extendida y los cepillos endocervicales. El uso combinado de ambos parece el método más eficaz. Las espátulas tipo Ayre son las menos efectivas. La efectividad se demostraba tanto en medidas de la recogida de células endocervicales, detección de discariosis y tasa de especímenes adecuados pero los dispositivos más efectivos producen más contaminación por sangre de la preparación. Los dos ensayos y los tres estudios observacionales que estudiaban la relación entre presencia de células endocervicales y detección de discariosis apuntaban una relación positiva entre ambos. Parece que puede existir una asociación positiva entre nivel de la patología y la asociación entre presencia de células endocervicales y detección de discariosis. Tabla resumen Tabla 8: Resumen características del estudio Estudio Martin-Hirsh et al. (1999) (27) Objetivo Comparar los diversos tipos de dispositivos para la toma de muestras del cérvix Determinar si la presencia de células endocervicales es un criterio de calidad Criterios de RCTs (ensayos clínicos aleatorizados) o cuasi aleatorizados y ensayos inclusión/exclusión comparativos no aleatorizados Medida de la capacidad del dispositivo para recoger células endocervicales Mujeres en cribado primario o derivadas para colposcopia Fuentes de Medline evidencia utilizadas Número y tipo de estudios encontrados e incluidos Resultados Registro de ensayos clínicos del Cochrane Gynaecological Cancer Group 34 ensayos y 6 estudios observacionales comparativos El tipo de dispositivos más efectivos son las espátula de punta extendida y los cepillos endocervicales. El uso combinado de ambos parece el método más eficaz. 28

29 Resultados Conclusiones y recomendaciones Las espátulas tipo Ayre son las menos efectivas. La efectividad se demostraba tanto en medidas de la recogida de células endocervicales, detección de discariosis (no significativa) y tasa de especímenes adecuados pero los dispositivos más efectivos producen más contaminación por sangre de la preparación Los 2 ensayos y los tres estudios observacionales que estudiaban la relación entre presencia de células endocervicales y detección de discariosis apuntaban una relación positiva entre ambos. Los autores concluyen que las espátulas de tipo Ayre son menos efectivas y recomiendan su abandono y el uso de los dispositivos alternativos. La presencia de células endocervicales podría utilizarse como un indicador de calidad. Conclusiones y recomendaciones Aunque el efecto de mayor detección de anormalidades citológicas no alcanzan significación estadística en el meta-análisis, los autores recomiendan el abandono de espátulas tipo Ayre y el uso de dispositivos alternativos. Se sugiere la utilización de la presencia de células endocervicales como indicador de calidad de la toma de muestra. Revisiones anteriores La revisión de Buntix (1996) (28), aunque no encontró diferencias estadísticamente significativas, llega a las mismas conclusiones. La revisión de Bauman (1993) (29) encontró mayor efectividad en la recogida de células endocervicales con el cepillo cervical que con la espátula. Discusión y aplicabilidad a nuestra situación Se acepta comúnmente que la citología convencional tiene una tasa inherente de falsos negativos en torno al 20-30% y una de falsos positivos en torno al 5-10% (24) de los cuales la mitad se deben a muestra defectuosa y la otra mitad a examen o interpretación defectuosas (1). Además del dispositivo utilizado es importante la formación de los profesionales que toman la muestra. Es su responsabilidad garantizar un muestreo adecuado de la zona de transición (30). Para poner en contexto el posible impacto de la optimización de la toma de muestra, basta recordar que, según la revisión CBL de Payne (23), la magnitud de la mejora obtenida mediante la adopción generalizada del dispositivo de recolección de muestras más efectivo sería similar a la obtenida mediante la introducción de CBL. Es importante hacer una toma de muestra correcta. La necesidad de repetirla si la preparación resulta inadecuada tiene costes directos y causa molestias y ansiedad a las mujeres. 29

30 avalia-t 30

31 Resultados C. NUEVAS TECNOLOGÍAS 4. Nuevos métodos de tratamiento de muestras. Citología de base líquida Uno de los aspectos considerados con objeto de mejorar el proceso de cribado de cáncer cervical es el desarrollo de nuevos métodos de tratamiento de la muestra. La citología de base líquida es un método de preparación de especímenes para su examen citológico que consiste básicamente en preparar una suspensión celular en medio líquido a partir de la muestra obtenida del cérvix. Por lo tanto el material obtenido se introduce en un medio fluido de conservación en vez de ser extendido directamente sobre un porta. Posteriormente esta suspensión se utiliza para obtener una preparación consistente en una capa extraordinariamente fina (monocapa) de células para su examen microscópico. La preparación así obtenida, aunque con menor número de células, se supone que es más representativa del espécimen, conserva mejor las características celulares y está más libre de material contaminante obscurecedor de fondo tal como sangre, moco etc. Evidencia encontrada La revisión sistemática más reciente identificada sobre citología de base líquida fue la de Payne 2000 (23) que se resume en este apartado. Esta revisión, a su vez, incluye un resumen de tres revisiones efectuadas con anterioridad. Calidad de la revisión Tabla 9: Calidad del estudio Payne N, Chilcott J, McGoogan E (23) La revisión se plantea una pregunta bien definida y enfocada? El método de búsqueda garantiza que se hayan detectado la gran mayoría de los estudios relevantes e importantes? Se utilizaron criterios de inclusión/exclusión explícitos y apropiados para seleccionar los estudios? Fue evaluada la validez y calidad de los estudios incluidos? Los estudios primarios incluidos han sido combinados o resumidos de forma adecuada? Se han considerado todos los resultados clínicos relevantes? Se han considerado tanto los beneficios como los posibles perjuicios y costes? Se ha hecho análisis de sensibilidad? Son los resultados de la revisión útiles en su conjunto? Son las intervenciones estudiadas equivalentes a las que deseo usar? Son aplicables los resultados a la situación que nos interesa? Resumen y resultados de la revisión El objetivo de esta revisión es la comparación de la efectividad y coste-efectividad de la citología de base líquida frente a la convencional. A la hora de evaluar cualquier nueva técnica en este campo hay que tener en mente que el gold standard es la reducción de la incidencia de carcinoma, morbilidad y/o mortalidad. En ausencia de evidencia sobre este tipo de resultado pueden ser de utilidad otros indicadores como por ejemplo la disminución de la necesidad de repetir pruebas. 31

32 avalia-t Los productos comerciales existentes detectados fueron: " AutoCytoPrep (antes CytoRich), CellPath plc. " Cytoscreeen, Altrix Healthcare plc. " Labonord Easy Prep, Surgipath Europe Ltd. " ThinPrep, Cytyc Corporation Los criterios de inclusión/ exclusión y las fuentes de evidencia aparecen resumida en la tabla correspondiente. Tanto unos como otros son consistentes con los objetivos de la revisión y metodológicamente adecuados. Los resultados más importantes son los siguientes: A. Efectividad A1. Evidencia basada en investigación secundaria (revisiones sistemáticas y metaanálisis) Detectaron tres revisiones previas de las que subrayan las siguientes conclusiones: Canadian Co-ordinating Office for HTA (1997) Tipo de estudio: revisión sistemática. Elevado porcentaje de coincidencia con los resultados obtenidos mediante citología convencional (88-99%). Las nuevas preparaciones son más fáciles y rápidas de leer aunque aumentan la fatiga del citólogo. Requiere considerable formación de patólogos y técnicos en citología. Coste elevado. Recomiendan que los nuevos sistemas no deberían implementarse a costa de detraer recursos de los otros aspectos del programa, fundamentalmente cobertura, sistemas de información y control de calidad. Australian Health Technology Advisory Committee Report (1998) Tipo de estudio: revisión sistemática. Concluye que el uso de CBL podría incrementar la detección de anormalidades de alto grado demostradas mediante biopsia entre un 5-6%. Los estudios muestran que se reduce el número de preparaciones clasificadas como inadecuadas y se facilita la lectura de las preparaciones. 32

33 Resultados Recomendaron la ejecución de estudios de utilización sobre población real para comparar esta tecnología con la citología convencional ya que no había evidencia de su coste-efectividad en el momento del estudio. Agency for Health Care Policy and Research (1999). Tipo de estudio: revisión sistemática y meta-análisis. La información existente en ese momento no permitía una estimación exacta de la especificidad de la CBL. Los valores de sensibilidad y especificidad estimados se encontraban en el rango de los obtenidos con la citología convencional si se atendía a los estudios con un gold standard basado en histología o colposcopia, pero mayores si se utilizaba como comparación la técnica convencional. En resumen, hay una considerable incertidumbre sobre estos valores. El coste-efectividad vendría fundamentalmente determinado por el intervalo de cribado y mejoraría a medida que se alargase este intervalo. Mediante técnicas de modelización se concluía que la técnica produciría ligeros incrementos de expectativa de vida a cambio de un coste considerablemente mayor que con la citología convencional. A2. Evidencia basada en investigación primaria Estudios de sensibilidad y especificidad Los estudios evaluados son de dos tipos: A. Utilizan como gold standard una revisión cuidadosa de las citologías. B. Llevan a cabo otros estudios adicionales (colposcopia o biopsia) sólo en mujeres de alto riesgo. En todos estos estudios la sensibilidad de la CBL era igual o mayor a la de la convencional, aunque varios de los estudios no alcanzaban significación estadística y/o el número de sujetos era muy pequeño. El diseño de estudio más frecuente era el de muestra dividida en el cual con el espécimen obtenido se hace una preparación normal y el resto se utiliza para hacer una preparación mediante CBL. Esto permite hacer una comparación sobre el grado de acuerdo o desacuerdo pero no permite determinar la verdadera sensibilidad o especificidad. En conjunto estos estudios tienden a mostrar que la CBL tendería a elevar el grado de clasificación patológica de un porcentaje de las muestras diagnósticadas de menor grado en la citología convencional hacia LSIL+ (lesión intraepitelial escamosa de bajo grado o discariosis ligera o mayor). Pero este resultado no es claro. El otro tipo de estudio encontrado lo definen como estudios de dos cohortes. En estos se examinan dos grupos de mujeres uno estudiado mediante una técnica y el otro mediante la otra. En este tipo de estudios el resultado es similar al anterior. 33

34 avalia-t Otras medidas de resultado Especímenes inadecuados (especímenes inadecuados son aquellos que no resultan legibles o no contienen células suficientes): En general se encontró que con la CBL se alcanza un porcentaje mayor de especímenes satisfactorios, aunque la gran variabilidad entre estudios dificulta la comparación. Sin embargo, hay que tener en cuenta, que en los estudios incluidos el porcentaje de inadecuados era menor del observado en programas en funcionamiento también para la técnica convencional, lo que ofrece dudas sobre la generabilidad de los resultados ya que pudiera deberse a un especial cuidado propio de la situación experimental. Tiempo de interpretación: parece que la CBL se asocia a tiempos de lectura de la preparación más cortos (3 minutos en la CBL frente a 4-6 minutos en el método convencional). Esto se debería, en parte, al hecho de que el observar una capa monocelular requiere menos ajustes en el enfoque. Sin embargo, las posibles ventajas asociadas a esta capacidad se ve cuestionada por el hecho de que algunos estudios informan de que la observación es más agotadora para los profesionales. Formación del personal: varios autores informan que la CBL requiere formación específica hasta lograr una correcta interpretación de las preparaciones. Homogeneidad de los especímenes: parece que una posible ventaja sería un aumento de la homogeneidad de las preparaciones que podrían explicar una mayor exactitud diagnóstica. Valoración global de la efectividad de la CBL: En términos generales parece que la evidencia sugiere que la CBL podría ofrecer algunas ventajas: " La CBL produce una disminución del número de preparaciones inadecuadas. " Una probable mejora de la sensibilidad no cuantificable. " Una probable disminución en el tiempo requerido para la lectura. " El potencial de utilizar sistemas automáticos de lectura y/o otras pruebas tales como HPV. Por el contrario también tiene posibles desventajas e incertidumbres: " No hay evidencia que demuestre que se traduce en una disminución de la incidencia de cáncer o mortalidad. " Se produce un aumento de costes. " Requiere considerable formación de los patólogos y citotécnicos. " No se conoce la especificidad y podría ser más baja que la de la técnica convencional. B. Coste-efectividad El informe aborda la evaluación del coste-efectividad de la técnica mediante dos métodos: 34

35 Resultados Por un lado mediante una revisión sistemática de la literatura existente y, por otro, elaborando un modelo adaptado a las circunstancias particulares del Reino Unido. La revisión encuentra un amplio rango en las estimaciones de coste-efectividad. En intervalos de cribado iguales o mayores a tres años los valores estimados se sitúan dentro del rango de los valores de coste-efectividad de otras muchas intervenciones aceptadas ( a libras por año de vida ganado). El trabajo de modelización ofrece resultados similares con estimaciones en torno a lo que se considera razonable en el Reino Unido si el intervalo de cribado es de cinco años. Con un intervalo de 3 años los costes son mucho más elevados y se disparan en intervalos menores de tres años hasta límites inaceptables en su contexto. Tabla resumen Tabla 10: Resumen características del estudio Estudio Payne, N. Chilcott, J. McGoogan, E. (2000) (23) Objetivo Comparación de la efectividad y coste-efectividad de la CBL comparada con el test de Papanicolau convencional. Criterios de Estudios secundarios relacionados. inclusión/exclusión Estudios primarios que midiesen algún resultado de importancia: comparación con citología convencional en términos de sensibilidad y/o especificidad, clasificación de especímenes, porcentajes de especímenes inadecuados y tiempos de interpretación. Fuentes de Principales bases de datos, industria, paginas web de Agencias de evidencia utilizadas Número y tipo de estudios encontrados e incluidos Resultados Conclusiones y recomendaciones evaluación de tecnologías. Revisión manual de bibliografía. No encontraron ECA que incluyeran resultados finales tales como mortalidad o número de cánceres invasivos La mayor parte de estudios eran estudios de comparación entre la nueva técnica y la convencional sobre la misma muestra dividida Posible reducción de falsos negativos del número de especímenes inadecuados y del tiempo del estudio. Análisis basados en modelos sugieren que podría producirse una reducción de la incidencia de carcinoma invasivo. No hay estudios de coste-efectividad. Análisis basados en modelos concluyen en un rango de entre libras esterlinas por año de vida ganado, dependiendo del intervalo de cribado considerado (3-5 años). La CBL podría ser una técnica coste-efectiva en el contexto del Reino Unido utilizada en intervalos de cribado de 5 años. Pero existen numerosas incertidumbres que requieren más investigación. Conclusiones y recomendaciones de la revisión De acuerdo con los autores es probable que la CBL reduzca el número de falsos positivos, reduzca el número de especímenes inadecuado y reduzca los tiempos necesarios para la interpretación. Sin embargo no es posible asegurar que contribuya a reducir la incidencia de carcinoma invasivo, aunque los estudios de modelización sugieren que esto podría ocurrir. 35

36 avalia-t Los análisis mediante modelizaciones sugieren que el coste-efectividad de la técnica podría estar dentro de los márgenes aceptados para otra intervenciones y que varía de forma importante según el intervalo de cribado Discusión y aplicabilidad a nuestra situación El tipo de estudios disponibles tiene numerosas limitaciones que pueden producir tanto una subestimación como una sobrestimación de la efectividad de la CBL. A pesar de que la evidencia sugiere (aunque no demuestra) un aumento de la sensibilidad con la CBL, no debe olvidarse que el objetivo del cribado es la reducción de la incidencia del cáncer invasivo y de la morbilidad y mortalidad. Esto depende de la sensibilidad y efectividad global del programa de cribado y no sólo de uno de sus componentes. Dos aspectos fundamentales en relación con la sensibilidad y efectividad del programa en su conjunto son la cobertura y la frecuencia del cribado. A la hora de decidir como mejorar la sensibilidad del programa habría que comparar los costes de obtener dicha mejora utilizando combinaciones de estos tres componentes. Los estudios sobre coste-efectividad desafortunadamente no son extrapolables a otros contextos pero ofrecen una cierta indicación sobre la posible eficiencia de la técnica. Una ventaja de la CBL es que facilita la determinación del estatus de HPV. Hoy por hoy no está demostrada la efectividad y coste-efectividad de la citología de base líquida. En el Reino Unido se han establecido estudios piloto que podrían clarificar la situación en un futuro relativamente corto y se está procediendo a desarrollar un nuevo modelo basado en una nueva revisión (31). 36

37 Resultados 5. Sistemas automáticos de lectura de especímenes Otro intento de mejora del proceso de cribado ha sido el desarrollo de sistemas automáticos de interpretación/lectura de las preparaciones. Estos sistemas pueden utilizarse de dos formas diferentes: A) En funciones de control de calidad (re-screening) se utilizan para reexaminar frotis ya previamente leídos por los patólogos, esto puede organizarse de distintas formas según el programa. B) También pueden utilizarse para el examen inicial (primary screening) de frotis con objeto de clasificar los especímenes en categorías de riesgo de patología. Existían dos productos comerciales que se describen brevemente a continuación, aunque las compañías productoras de los mismos se han fusionado y sólo se comercializa una versión mejorada del primero. El AutoPap 300 QC es básicamente un sistema de control de calidad que reexamina todas los frotis previamente clasificados como normales en el examen manual con el propósito de identificar posibles falsos negativos. Los frotis clasificados como más probablemente falso negativos son después reexaminados manualmente (32). El sistema PapNET revisa el 100% de los frotis, selecciona y guarda imágenes digitalizadas de los 128 campos con más células anormales en el frotis. Las imágenes son después revisadas por un citopatólogo (32). Evidencia encontrada La revisión más reciente encontrada es la desarrollada por la agencia de evaluación de tecnologías de Nueva Zelanda (12) que se resume en este apartado. Esta revisión incluía los sistemas de citología de base líquida. Sólo se consideran aquí lo referente a los sistemas automatizados de lectura. Esta revisión incluye, a su vez, resúmenes de 7 revisiones previas. Calidad de la revisión Tabla 11: Calidad del estudio Broadstock (2000) (12) La revisión se plantea una pregunta bien definida y enfocada? El método de búsqueda garantiza que se hayan detectado la gran mayoría de los estudios relevantes e importantes? Se utilizaron criterios de inclusión/exclusión explícitos y apropiados para seleccionar los estudios? Fue evaluada la validez y calidad de los estudios incluidos? Los estudios primarios incluidos han sido combinados o resumidos de forma adecuada? Se han considerado todos los resultados clínicos relevantes? Se han considerado tanto los beneficios como los posibles perjuicios y costes? Se ha hecho análisis de sensibilidad? Son los resultados de la revisión útiles en su conjunto? Son las intervenciones estudiadas equivalentes a las que deseo usar? Son aplicables los resultados a la situación que nos interesa? No? 37

38 avalia-t Resumen y resultados de la revisión El objetivo de esta revisión es la comparación de la efectividad y coste-efectividad de sistemas automáticos de lectura de especímenes frente a la convencional. Los criterios de inclusión/ exclusión y las fuentes de evidencia aparecen resumida en la tabla correspondiente. Tanto unos como otros son consistentes con los objetivos de la revisión y metodológicamente adecuados. Aunque inicialmente se habían detectado dos productos comerciales AutoPap y Papnet, este último se excluyó debido a que la compañía productora (AutoCyte, que compró los derechos intelectuales de Neuromedical Systems productora inicial del sistema) se fusionó con Neopath (productora de AutoPap 300QC) para formar TriPath Imaging que solo comercializa una versión mejorada AutoPap. Los resultados más importantes son los siguientes: A. Efectividad A1. Evidencia basada en investigación secundaria (revisiones sistemáticas y metaanálisis) Detectaron 7 revisiones previas (de las que una es un meta-análisis) de las que subrayan las siguientes conclusiones: Australian Health Technology Advisory Committee (1988) Tipo de estudio: revisión sistemática. Detectó pocos estudios revisados por pares y sólo para uso como control de calidad. Los estudios apuntaban un incremento de detección de anormalidades en relación con la práctica habitual en algunos porgramas de repetir el examen microscópico de un 10% de las citologías como control de calidad. Por razones metodológicas no era posible, sin embargo, descartar que algunos de los incrementos no reflejasen en realidad falsos positivos. La revisión no recomendaba la introducción de la técnica en el programa nacional de cribado. Brown y Garber para la Blue Cross & Blue Shield Association (1998) Tipo de estudio: revisión sistemática. Incluyó estudios que comparaban el uso del sistema como control de calidad. 38

39 Resultados Concluyó que la sensibilidad del sistema para esta función es dependiente en último extremo, de la pericia de los citólogos que revisan los frotis seleccionados por el sistema y que había poca información sobre especificidad. Minnesota Health Technology Advisory Committee (1999) Tipo de estudio: revisión sistemática. Encontró un amplio rango de sensibilidades para su uso en control de calidad dependiendo de la tasa de revisión utilizada. Los estudios no eran en condiciones normales de trabajo lo que puede implicar sesgos. El aumento de anormalidades detectadas tendían a ser de bajo grado y también había un aumento de falsos positivos. Concluía que era necesaria más investigación para evaluar la seguridad, efectividad y coste-efectividad del sistema. Abufalia y Sherer (1999) Tipo de estudio: revisión sistemática con meta-análisis. Incluía 14 estudios de los que 13 eran por el mismo equipo de investigadores. Esto es, muy probablemente, indicativo de falta de independencia y apunta a muy probables sesgos. Se incluían estudios de uso como control de calidad y como cribado primario. La revisión no tenía en consideración la calidad de los estudios y existen dudas sobre la adecuación de efectuar un meta-análisis debido a la heterogeneidad de los estudios. Informaba de una sensibilidad en un rango de % para uso en cribado primario. Mc Crory et al. para AHRQ (1999) Tipo de estudio: revisión sistemática. Incluía estudios como cribado primario y como control de calidad. Encontraba poca información sobre especificidad. La revisión aconsejaba investigación adicional con criterios más estrictos. Nanda et al. (2000) Tipo de estudio: revisión sistemática. Actualización de la revisión anterior por el mismo equipo. No encontró ningún estudio que cumpliera los requisitos de inclusión al aplicar criterios más estrictos. 39

40 avalia-t ECRI Health Technology Assesment Information Service (2000) Tipo de estudio: revisión sistemática. Solo consideraba como de calidad suficiente un ensayo clínico prospectivo. La revisión concluía que existía evidencia inadecuada para recomendar el uso del AutoPap tanto para control de calidad como para cribado primario y aconsejaba mas investigación. A2. Evidencia basada en investigación primaria Solo se encontró un estudio (el mismo que en la revisión de ECRI) que satisfaciera los criterios de inclusión. Este estudio estaba financiado al 100% por la industria y formaba parte de la solicitud de autorización para la comercialización del producto presentada ante la FDA. El ensayo comparaba la práctica de control de calidad consistente en repetir manualmente la lectura de un 10% de preparaciones con la alternativa de utilizar AutoPap en modo combinado de cribado primario y de control de calidad. Aunque parecía apuntar hacia una mayor sensibilidad del sistema automático el estudio concluía que no existían diferencias en la detección de alteraciones de grado elevado (HSIL), en principio las más susceptibles de evolucionar hacia la malignidad. En resumen se identificaron pocos estudios de calidad, independientes y revisados por pares. A pesar de algunos resultados positivos como control de calidad, podrían diseñarse alternativas manuales más ventajosas como revisión manual dirigida. Las anormalidades adicionales detectadas tienden a ser de bajo grado. Además en muchos de los estudios se excluyen una proporción considerable de frotis por no ser susceptibles de lectura por el sistema. Esta exclusión puede introducir importantes sesgos en los estudios B. Coste-efectividad Los cuatro estudios económicos identificados se basan en modelos tipo Markov salvo el de la agencia australiana que está basado en un solo ciclo. Sobre todos ellos repercuten las incertidumbres existentes sobre parámetros tales como la sensibilidad y la especificidad así como el conocimiento del comportamiento de los distintos tipos de lesiones. Tabla 12: Estudios económicos Estudio Conclusión AHTAC (1998) La introducción de nuevas tecnologías no sería coste-efectiva desde una perspectiva de salud pública. Brown and Garber La nueva tecnología podría ser coste-efectiva en intervalos de 3 o más (1998, 1999) años. McCrory (1999) En intervalos de 3 años estimaciones entre y $ por año de vida ganado. La nueva tecnología podría ser coste-efectiva en intervalos de 3 o más años. Smith, Lee, Leader and El sistema es marginalmente más barato que la citología convencional Wertlake (1999) usado como cribado primario. 40

41 Resultados En resumen no existe evidencia clara sobre el coste-efectividad de la técnica. Tabla resumen Tabla 13: Resumen características del estudio Estudio Broadstock (2000) (12) Objetivo Efectividad y coste-efectividad de la CBL y los sistemas automatizados de lectura comparada con el test de Papanicolau convencional. Criterios de Inclusión: inclusión/exclusión Estudios secundarios relacionados con el tema metodológicamente rigurosos. Estudios primarios sobre efectividad que utilizasen como estándar de referencia bien histología (o colposcopia negativa) o diagnóstico citológico por consenso de panel de tres expertos citólogos independientes. Estudios económicos que valorasen el efecto de los nuevos dispositivos sobre la calidad de vida, número de casos de cáncer evitados o costes totales de cuidados sanitarios en comparación con la citología convencional en ciclos de tres años. Exclusión: Estudios ya incluidos en la revisión de la AHTAC Idioma no inglés Métodos no claramente descritos o con discrepancias Fuentes de evidencia Principales bases de datos, industria, páginas web de Agencias de utilizadas Número y tipo de estudios encontrados e incluidos Resultados Conclusiones y recomendaciones evaluación de tecnologías. Revisión manual de bibliografía 7 revisiones sistemáticas (incluyendo un meta-análisis) 1 ensayo clínico Posible incremento de la sensibilidad en la detección de anormalidades de grado bajo en comparación con cribado convencional seguido de revisión aleatoria de un 10% de frotis. No existe evidencia de detección de anormalidades de alto grado. No existe evidencia suficiente para establecer la especificidad. Los modelos de evaluación coste-efectividad están limitados por la incertidumbre relativa a la sensibilidad y la especificidad del dispositivo. Evidencia insuficiente. Son necesarios más estudios de calidad. No deberían retraerse recursos de los programas para introducir esta tecnología. Conclusiones y recomendaciones de la revisión Las revisiones sistemáticas efectuadas hasta la fecha ponen de manifiesto la falta de evidencia de calidad en relación con el AutoPap. El único estudio primario incluido en la revisión, aunque de razonable calidad no permite estimar de forma directa la sensibilidad y/o especificidad de la prueba. Aunque parecía apuntar hacia una mayor sensibilidad del sistema automático el estudio concluía que no existían diferencias en la detección de alteraciones de grado elevado (HSIL), en principio las más susceptibles de evolucionar hacia la malignidad. A partir de la limitada evidencia existente, algunas revisiones concluían que parece existir un modesto incremento en la sensibilidad en comparación con el control de calidad manual basado en el re-examen de un 10% de frotis 41

42 avalia-t seleccionados al azar, aunque este incremento de sensibilidad se asociaría fundamentalmente a las lesiones de grado bajo, la mayor parte de las cuales regresan espontáneamente. En general el posible impacto en términos de vida ganada resulta extremadamente pequeño. Se concluye que es necesario llevar a cabo más estudios sobre el coste-efectividad del dispositivo en ensayos a gran escala en condiciones normales de uso y con adecuados gold standard. Se recomienda dirigir los recursos hacia la mejora del programa existente antes de introducir nuevas tecnologías, sobre todo en cuanto a aumento de cobertura y garantía de calidad. Discusión y aplicabilidad a nuestra situación Como en el caso de la citología de base líquida con el tipo de estudios disponibles no se pueden alcanzar conclusiones definitivas sobre la sensibilidad y especificidad del dispositivo. La principal limitación de los estudios es la falta de un gold standard riguroso contra el que evaluar la sensibilidad y especificidad de los diferentes productos. Parece prudente no distraer recursos hacia este tipo de tecnología en el momento actual. 42

43 Resultados 6. Detección de infección por HPV (human papilomavirus) Evidencia encontrada Se encontró una revisión sistemática reciente (24) que se resume en este apartado. Calidad de la revisión Tabla 14: Calidad del estudio Cuzic et al. (1999) (21) La revisión se plantea una pregunta bien definida y enfocada? El método de búsqueda garantiza que se hayan detectado la gran mayoría de los estudios relevantes e importantes? Se utilizaron criterios de inclusión/exclusión explícitos y apropiados para seleccionar los estudios? Fue evaluada la validez y calidad de los estudios incluidos? Los estudios primarios incluidos han sido combinados o resumidos de forma adecuada? Se han considerado todos los resultados clínicos relevantes? Se han considerado tanto los beneficios como los posibles perjuicios y costes? Se ha hecho análisis de sensibilidad? Son los resultados de la revisión útiles en su conjunto? Son las intervenciones estudiadas equivalentes a las que deseo usar? Son aplicables los resultados a la situación que nos interesa? Resumen y resultados de la revisión El papilomavirus humano de alto riesgo se detecta en un 95% de todos los cánceres cervicales y ha sido claramente establecida su condición de agente causal primario. Para la detección fiable del virus es necesario el uso de tests basados en el DNA (22). Es importante entender que aunque la asociación entre virus y enfermedad es fuerte, la asociación entre detección del virus y presencia de patología es más débil. Se ha demostrado que no todas las mujeres que son HPV positivas presentan cambios citopatológicos (24). Métodos de detección Los principales métodos de detección de HPV son los siguientes: Southern blotting (inumotransferencia de Southern), dot blot (inmunotransferencia en punto), filter in situ hybridisation (hibridación por filtrado in situ), in situ hybridisation (hibridación in situ), hybrid capture (captura de híbridos), polimerase chain reaction PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Bien por su eficacia en términos de sensibilidad/especificidad o debido a que la técnica presenta dificultades para su utilización en el contexto de un cribado masivo, de todos estos métodos sólo la PCR y la captura de híbridos serían utilizables. En el test de hybrid capture (captura de híbridos) se extrae DNA de las células, se desnaturaliza en una solución alcalina y se hibridiza con secuencias de RNA complementario. Todo ello se realiza en medio líquido y posteriormente las 43

44 avalia-t moléculas hibridizadas se separan de la solución mediante captura por anticuerpos específicos para las moléculas híbridas marcadas con fosfatasa alcalina. La fosfatasa alcalina se hace reaccionar con un substrato que produce luz que puede ser medida. Los tests de segunda generación detectan un amplio espectro de subtipos de HPV y tienen una elevada sensibilidad que se aproxima a la de la técnica PCR. Para el test de la PCR las moléculas de DNA se separan primero en sus dos hebras mediante calentamiento de la muestra hasta 95º C. A continuación se recombinan con hebras sintéticas de DNA complementario. Repitiendo este ciclo se multiplica el número de moléculas de DNA hasta 10 (6). Se han desarrollado dos protocolos de consenso para su aplicación al cribado: MY09/11 y GP5+/6+. Ambos protocolos presentan eficacia de amplificación no uniformes para todos los distintos subtipos de HPV. En el momento de la revisión solamente estaba plenamente desarrollada comercialmente (es decir lista para comprar y usar) la tecnología basada en captura de híbridos (Digen HC-II). La técnica PCR requiere el establecimiento y validación del procedimiento en le propio laboratorio de acuerdo con protocolos publicados. A. Efectividad La medida de efectividad de mayor interés es la que se alcanzaría en el marco de un programa de detección y se mediría a través de la sensibilidad y especificidad de la prueba. El HPV muestra una sensibilidad mayor que la citología para lesiones CIN II y III. La sensibilidad para detectar CIN III y/o cáncer se situaría en un rango de entre el 60 y el 90%. Existen dudas sobre su especificidad debido a la gran variabilidad de tasa de positividad entre población normal (rangos del 3 al 20%). La especificidad es peor en mujeres jóvenes y mejora con la edad al disminuir la prevalencia de la infección, pero se mantiene todavía en niveles superiores de los de la prevalencia de lesiones detectadas mediante patología. Se desconoce el grado de independencia y concordancia entre las pruebas basadas en el HPV y la citología convencional, este conocimiento sería de importancia clave para decidir sobre el uso de uno solo o su combinación. Posibles roles del diagnóstico de infección por HPV en el cribado. Modelos Actualmente no sería aconsejable el uso del test de HPV en mujeres de menos de 30 años como prueba de cribado primaria debido a la alta tasa de infecciones transitorias. Podría valorase su introducción en el grupo de mujeres de 35 años o más como parte del cribado, ya que en ese grupo de edad se producen menos falsos positivos. Otro papel posible para el HPV sería para mejorar el manejo de mujeres con resultados dudosos o que presentan lesiones de bajo grado en el Papanicolau 44

45 Resultados convencional. Sin embargo todavía existen dudas sobre el valor predictivo negativo de la prueba y sobre la seguridad de una vigilancia reducida en mujeres con test de HPV negativos Un uso prometedor podría ser el seguimiento post-tratamiento y poder acortar así el periodo de vigilancia. La presencia de virus es un indicador de excisión incompleta y viceversa. Se desconoce si los casos adicionales de CIN III potencialmente descubiertos mediante HPV se comportarían igual que los detectados mediante citología convencional B. Coste-efectividad La incertidumbre sobre parámetros de importancia hace muy difícil la construcción de modelos exactos sobre el posible comportamiento del test. El modelo ensayado, cuando se dan a las variables valores dentro de rangos esperables, demostraría que la aplicación del HPV podría ser efectiva y costeefectiva. Existen muchos programas e intervenciones sanitarias en marcha con peores cocientes coste-beneficio. Los resultados de los modelos realizados por los autores sugieren que añadir el HPV a la citología podría ofrecer unos ratios de coste-efectividad aceptables si esto permitiera alargar el intervalo de cribado. Tabla resumen Tabla 15: Resumen características del estudio Estudio Cuzic et al. (1999) (24) Objetivos Evaluar los métodos de diagnostico del HPV y sus posibles roles en el cribado de cáncer de cérvix. Definir que aspectos necesitan investigación. Criterios de Estudios metodológicos inclusión/exclusión Descripciones de test aplicables en un contexto de cribado según categoría del Comparación directa entre dos o más técnicas estudio & Tipo de Tamaño muestra >75 estudios incluidos Estudios de historia natural Estudios longitudinales que incluyan determinaciones de HPV mediante pruebas de antígenos o DNA Estudios de prevalencia Estudios de prevalencia de tipos HPV oncogénicos (casos control, transversales, series de casos) Recogida de muestras aceptables en un entorno de cribado Método detección basado en HPV DNA (PCR y captura híbrida) Modelización Estudios económicos Estudios en el ámbito psicosocial Todos Revisiones no sistemáticas Fuentes de evidencia utilizadas Resultados Miscelánea Bases de datos (8) más importantes, artículos relacionados, libros, abstracts de las conferencias 16, 17 th sobre papilomavirus Los estudios se clasificaron en 8 categorías distintas (ver criterios de inclusión exclusión) Metodología para la detección de HPV Las técnicas adecuadas son PCR y captura de híbridos Efectividad y roles en cribado La detección de HPV es más sensible que la citología convencional Existen dudas sobre su especificidad 45

46 avalia-t Conclusiones y recomendaciones Roles: en citologías convencionales positivas para valorar riesgo, en seguimiento de mujeres tratadas, en cribado primario Coste-efectividad No demostrada La determinación de HPV es más sensible y menos especifica que el test de Papanicolau. No se puede recomendar su uso generalizado con la evidencia existente Conclusiones y recomendaciones de la revisión La determinación del HPV como prueba de cribado tiene una sensibilidad mayor que la citología para lesiones CIN de grado alto, pero menor especificidad especialmente en mujeres jóvenes. La introducción de la detección de infección por HPV también plantea problemas de tipo psicológico complejos: posible estigmatización, culpabilización etc. Es posible que en el futuro el test llegue a estar disponible para uso por las propias mujeres en su domicilio y esto tendría muy importantes consecuencias económicas para el servicio sanitario Los autores concluyen que, en el momento de la revisión, no se puede recomendar su uso generalizado. Discusión y aplicabilidad a nuestra situación De momento no existe evidencia que permita la utilización del HPV como prueba única para el cribado primario del cáncer de cérvix. A pesar de que la prevalencia de la infección es baja en España (9) parecería indicar que tendría más utilidad como método de cribado primario en nuestro medio, esta utilidad se ve disminuida por el hecho de que la incidencia acumulada (aunque no tenemos datos directos en España) es muy probable que sea más elevada. Como se comentó en la sección sobre historia natural de la enfermedad las lagunas de conocimiento en este área dificultan la aplicación práctica de la prueba. Se están haciendo estudios piloto en el Reino Unido entre otros países que, en un plazo relativamente corto, pueden arrojar luz sobre la utilidad de la prueba para fines específicos como por ejemplo el de discernir el grado de riesgo una vez se han detectado lesiones histopatológicas. Ésta parece ser, por el momento, el área más prometedora. Entre otras posibilidades teóricas aplicables en nuestra área, podría estar la utilización de la prueba en edades intermedias cuando parece que se estabiliza el nivel de infección, para alargar (o incluso interrumpir) los periodos de cribado en las mujeres con historia de citologías negativas que también resulten negativas por HPV, o para complementar cribados de un solo ciclo en edades medias (mujeres más jóvenes tienen todavía un riesgo relativamente elevado de infectarse o re-infectarse). Alternativamente podría utilizarse como un marcador en poblaciones de riesgo para diseñar estrategias específicas de prevención de 46

47 Resultados alto riesgo. Tanto éstas como cualquiera otra alternativa tendrían que establecerse en el marco de proyectos experimentales para su adecuada evaluación. 47

48 avalia-t D. MODELOS, ASPECTOS ORGANIZATIVOS Y ANÁLISIS ECONÓMICO Modelos y aspectos organizativos Para una evaluación completa de las posibilidades de implantación del cribado de cáncer de cérvix en Galicia sería necesario elaborar un modelo matemático basado en cadenas de Markov. Esto queda obviamente fuera de las posibilidades y recursos del autor de este informe. Existe amplia experiencia en la aplicación de técnicas de modelización a programas de cribado y un amplio espectro de modelos han sido desarrollados y están disponibles para su utilización (33). Es este informe se ha recogido parte de la información que permitiría alimentar dicho modelo. En concreto las estimaciones sobre las variables epidemiológicas y las variables que define la efectividad de los distintos métodos. Para completar esta información sería necesario un estudio de los costes reales en el ámbito de nuestra comunidad. También sería necesario tener información sobre los rangos de coste-utilidad de otras intervenciones que actualmente se ofertan por el sistema para poder poner en contexto la introducción hipotética de un programa de cribado. Se analizan aquí algunos aspectos concretos sobre los que es posible, con técnicas sencillas, llegar a resultados útiles. Intervalo ente cribados El intervalo de cribado óptimo sigue siendo un tema controvertido a causa de que no se ha podido establecer con certeza la historia natural de la enfermedad (ver sección sobre historia natural). Se detectó un estudio sobre las consecuencias de disminuir el intervalo de 5 a 3 años en el Reino Unido, que ilustra de forma interesante el problema. De acuerdo con los datos del modelo IARC (International Agency for Research on Cancer) se obtendrían las siguientes reducciones en la incidencia de carcinoma invasivo asumiendo una participación del 100% (14). Tabla 16: Rendimiento de distintos intervalos y rangos de cribado Intervalo Rango de Reducción Número de ciclos edad en incidencia 10 años % 5 5 años % 6 5 años % 9 3 años % 10 3 años % 15 1 año % 35 Fuente: (14) (34) Aplicando este modelo a su caso los autores estimaban una detección de 1,4 casos adicionales por cada mujeres y calculaban un coste-utilidad marginal de libras por cada caso adicional prevenido. Concluían que era difícilmente justificable el cambio y que sería más efectivo el uso de los recursos para aumentar la cobertura o la calidad del programa. 48

49 Resultados Utilizando estos datos, y si consideramos el número de ciclos como una medida aproximada de coste, puede verse que ente 5 y 3 años de intervalo, el beneficio (incidencia evitada) aumenta en un 7% frente a un aumento de coste en torno al 65%. Para intervalos menores de 3 años el ratio sería todavía mucho más desfavorable. Aunque no disponemos de datos de incidencia específicos para Galicia, dado que la mortalidad es bastante inferior, a partir de estos datos se puede estimar que los ratios coste-beneficio serían todavía peores en Galicia. Otros estudios corroboran estos resultados. Waugh et al. (1985) (35) concluyen que no es coste-efectivo reducir el intervalo de 5 a 3 años y señalan el gran número de falsos positivos que se generan y la consecuente ansiedad provocada en gran número de mujeres. Según un estudio basado en datos reales del programa finlandés, uno de los programas con más éxito en un país con incidencias similares a las nuestras, el periodo de protección tras un negativo verdadero (36) se extiende hasta pasados los 10 años lo que daría un margen más amplio y haría innecesarios intervalos menores de 5 años. Wilson et al. (2) refieren que según un modelo elaborado por Ballegooijen para el caso holandés ( también similar en cuanto a incidencia) el modelo más coste-efectivo sería uno de intervalo de 6 años con elevada cobertura. Rango de edades La mayoría de las recomendaciones y estudios encontrados sobre la edad deseable de comienzo de las pruebas de cribado se basan en estudios sobre prevalencia de lesiones a distintas edades y en la asociación entre actividad sexual y cáncer de cérvix por lo que tienden a recomendar edades de inicio tempranas o coincidentes con el comienzo de las relaciones sexuales (37) (38) (39). Sin embargo en un estudio sobre como establecer el rango de edades adecuado en los programas de cribado de cáncer, Law et al. (1999) (40) proponen un método para su determinación racional basado en los años de vida perdidos en cada edad. Este método no sólo permite la determinación del rango de edad más efectivo para un determinado cáncer sino también ofrece un método de comparación entre programas de cribado para cánceres diferentes. En el mismo sentido Day (1989) (34) utilizando datos del IARC muestra que el valor de una prueba de cribado con un resultado negativo verdadero confiere buena protección durante 5 años. Dicha protección desaparece paulatinamente hasta llegar a 10 años. Basado en este dato el rendimiento del cribado se maximiza iniciando el mismo 5-10 años antes de alcanzar la edad de máxima incidencia, es decir en torno a los años y manteniéndolo hasta que finaliza la fase de meseta de la incidencia en torno a los años (Figura 2). El número de años de vida perdidos aumenta a medida que aumenta la mortalidad hasta un punto en el que comienza a declinar debido a que en las edades avanzadas se van lógicamente perdiendo menos años de vida (Figura 3). 49

50 avalia-t Si se desea minimizar la pérdida de vidas, sería más efectivo un rango de edades ligeramente superior, si se desea minimizar la pérdida de años de vida es más efectivo un rango de edad más joven pero la diferencia es pequeña y no tiene gran importancia práctica. 50

51 Resultados Fig 2: Muertes por cáncer de mama y cuello de útero Galicia Rango de edades. 10 años antes de la década con máxima incidencia Rango edad Cribado mama Cancer mama media Cancer cuello media >84 Intervalo propuesto cribado cervix 51

52 avalia-t Fig 3. Relación temporal entre muertes por cáncer de mama y cuello de útero y años de vida perdidos muertes por cancer cuello años perdidos por cancer cuello muertes por cancer mama años perdidos por cancer mama

53 Resultados De acuerdo con este método el rango de edades más efectivo para el caso del cribado de cáncer de cérvix en Galicia se situaría en torno a los hasta Si se utiliza este método para comparar el caso del cáncer de mama, en general sería más efectivo ampliar el intervalo de cribado del cáncer de mama actual antes de introducir el cribado de cáncer de cérvix. Teniendo en cuenta el número de años de vida ganados con el rango de edades utilizado para el cribado de cáncer de mama (que es de 50 a 65 años) lo proporcional en el caso del cribado de cáncer de cérvix sería ofertarlo sólo a mujeres entre 35 y 55 años. Una posibilidad interesante es la de variar el rango de edades de acuerdo con factores de riesgo. Se han hecho modelos matemáticos para evaluar el impacto de retirar del programa a mujeres de bajo riesgo (es decir mujeres con un historial repetido de resultados negativos). Un estudio de este tipo en el Reino Unido (41) sugiere que retirar del programa a mujeres de 50 años (rango actual hasta 64) con historial negativo podría reducir los costes por citologías en un 25% y por colposcopias en un 18% a cambio de un aumento en la incidencia de 2 casos por mujeres al año. En el caso de Galicia es probable que exista una bolsa de patología no descubierta en edades relativamente avanzadas ya que el grupo de mujeres de más edad es el que menos ha realizado pruebas de citología alguna vez. Hay varios estudios que sugieren que sería muy coste-efectivo cribar una vez el grupo de mujeres mayores y/o que nunca ha sido sometido a una prueba al establecer un programa (42) (43) (44). Un modelo simple basado en un solo ciclo de cribado Se ha hecho un modelo simple para ilustrar los resultados de un programa de cribado y las magnitudes implicadas. Dado que no existen datos específicos para Galicia para realizarlo se han utilizado datos de una variedad de fuentes, fundamentalmente del programa holandés y británico. El comportamiento de un programa en Galicia sería distinto, pero este modelo simple sirve de orientación. Estimación de resultados por cada citologías Citologías Negativas Borderline 6000 Positivas 500 Inadecuadas 9700 Colposcopias

54 avalia-t Número de citologías según rango de edades e intervalo Rango Intervalo Duración en años Nº mujeres Nº ciclos Nº anual de citologías Mortalidad evitable con un programa de cribado Rango Intervalo Reducción Muertes evitadas No tenemos información suficiente sobre costes pero podría obtenerse una aproximación grosera aplicando un precio de 30 euros (5.000 pts) por citología. Análisis económico La mayor parte de los estudios disponibles sobre los aspectos económicos del cribado de cáncer de cérvix están basados en modelizaciones. La gran mayoría de modelos son modelos de coste-efectividad o coste-utilidad. Muy pocos investigadores han intentado utilizar modelos coste-beneficio. En consecuencia no hay apenas información disponible que cuantifique de una forma absoluta los beneficios de poner en marcha programas de cribado. Algunos modelos basados en coste-utilidad pueden dar alguna indicación sobre como se comparan los programas de cribado con otras intervenciones alternativas (programas de cuidado de ancianos por ejemplo). Pero en nuestro país no existen estudios de este tipo por lo que no es posible determinar con certeza el valor de emprender programas de cribado en relación con otras posibilidades. En cualquier caso estos modelos y sus resultados dependen fundamentalmente de estimaciones de variables que describen la enfermedad y el programa de cribado y tienen por lo tanto un considerable nivel de incertidumbre. Con relación a la enfermedad consideran dos aspectos esenciales: variables que definen la historia natural de la enfermedad, éstas están sujetas a incertidumbre por desconocimiento y variables dependientes de la población de estudio tales como prevalencia e incidencia. Por lo que se refiere al programa de cribado en sí, hay que considerar métodos de detección, intervalo, rango de edades y organización. 54

55 Resultados Adicionalmente todo ello ha de aplicarse en contextos de sistemas sanitarios distintos por lo que hay que tener en cuenta que la estructura de costes y el impacto serán diferentes. Como consecuencia de todo ello los modelos no son fácilmente extrapolables de unas a otras situaciones. Su utilidad aquí es la de ofrecer información sobre la posible influencia de las distintas variables para ayudar en la toma de decisiones. Para alcanzar un mayor grado de precisión sería necesario repetir aquí el ejercicio de modelización corrigiendo los valores de las variables de acuerdo con estimaciones específicas para la población gallega, lo que queda fuera del ámbito de esta revisión. Coste-efectividad Evidencia encontrada No se encontraron revisiones sistemáticas sobre el coste-efectividad de los programas de cribado de cáncer cervical desde un punto de vista general. Algunas de las revisiones sistemáticas ya comentadas en las secciones específicas sobre distintos aspectos del cribado incluyeron apartados de evaluación económica. Estos cumplen los criterios de una revisión sistemática sobre el particular. Sus resultados ya se resumieron en las secciones correspondientes. Se han incluido aquí revisiones, informes y estudios detectados que pudieran ofrecer información de tipo general que ilustre los problemas a los que se enfrentaría la planificación y puesta en marcha de un programa de cribado de cáncer de cérvix en nuestra área. No se han aplicado por lo tanto criterios sistemáticos de inclusión y/o exclusión en esta sección. De cada uno se hace un breve resumen de sus aspectos más útiles. Fahs et al. (1996) (45). Es una revisión cuasi-sistemática del coste-efectividad de las distintas políticas de cribado a un nivel internacional. En ella se hace un repaso considerablemente exhaustivo de los diverso aspectos del cribado. Organización del programa: se concluye que los programas organizados (poblacionales, con criterios objetivos de inclusión y una autoridad central que mantiene un registro de los resultados) son más eficientes que el cribado oportunista y/o espontáneo. Este último tiende a omitir a los grupos de más riesgo y sobreactuar sobre los de bajo riesgo lo que es claramente ineficiente. Edad: se concluye que en general el coste-efectividad de los programas es muy sensible a la edad de comienzo del cribado. Los modelos matemáticos revisados indican que la máxima eficiencia se consigue con edades de comienzo entre los años. Estos modelos son menos concluyentes sobre la edad de finalización. Un factor importante en este sentido es el número de pruebas a las que han sido sometidas las mujeres a lo largo de su vida. Cuantas más pruebas más disminuyen los beneficios de seguir efectuándolas. Sin embargo, en mujeres cuya edad sea de 60 o más años, y que nunca se han sometido a un cribado, es especialmente efectivo hacer por lo menos una revisión. 55

56 avalia-t Intervalo de cribado: el coste-efectividad del programa desciende progresivamente a medida que aumenta la frecuencia de cribado (disminuye el intervalo). Los modelos matemáticos revisados por los autores apuntan a un intervalo óptimo en torno a 4-5 años, aunque varios autores defienden que las ganancias adicionales en vidas con un intervalo de 3 años justifican la pequeña disminución en la eficiencia. Independientemente de las variables utilizadas en los modelos el intervalo de un año se considera universalmente como muy ineficiente debido al gran número de pruebas que implica y a la gran probabilidad de regresión de muchas de las lesiones detectadas. Intervalos mayores de 8-10 años son de relativamente poca efectividad para reducir la mortalidad, sin embargo se considera útil hacer por lo menos una prueba una vez en la vida (en caso de recursos escasos entre los años). Análisis de sensibilidad: En esta revisión se comentan las variables a las cuales son más sensibles los modelos revisados. Es decir aquellas que tienen más impacto sobre la eficiencia de los programas. La cobertura es el parámetro más relacionado con el coste-efectividad. Todos los estudios resaltan que es mucho más eficiente aumentar la cobertura, aun a costa de disminuir el número de cribados, que hacer muchas pruebas a un solo segmento de la población. Otro parámetro de importancia es la exactitud de las pruebas de cribado. Esto hace necesario centrarse en los aspectos de calidad de los programas. Luce BR (1981) (46). En este trabajo para la Oficina de Evaluación de Tecnologías del Congreso de los EEUU se intenta una modelización de diferentes alternativas para el cribado de cáncer de cérvix. Básicamente se estudian los efectos del intervalo de cribado y se diferencia entre estrategias de bajo coste (toma citología por enfermeras entrenadas) y de alto coste (toma citología por ginecólogos). Además se realiza un análisis de sensibilidad del modelo a cambios en un cierto número de variables (precisión de la prueba, prevalencia, etc.) llegando a las siguientes conclusiones: el coste-efectividad aumenta rápidamente al espaciar el intervalo de cribado hasta estabilizarse en torno a un intervalo de 5 años, la segunda variable que más influye sobre el coste-efectividad es el tipo de estrategia alto o bajo coste, el resto de variables tienen poco impacto en el costeefectividad del programa. Waugh et al. (1996) (47). En este trabajo se hace un simple análisis de costes del programa de cribado de cáncer de cérvix en un distrito de Escocia que puede ilustrar la distribución de costes del programa. Encuentran un coste medio por prueba de Papanicolau de 22,7 libras en valor de 1990 incluyendo el seguimiento y colposcopia en los casos que se requieran. Los costes se distribuyen de la siguiente manera: laboratorio 33%, toma de la muestra en médicos generales y centros de planificación 59,1%, colposcopia 6%, gestión y sistemas informáticos 1,9%. Foreman J (1997) (48). Este es un trabajo de análisis sobre costes de implementación de un programa de cribado realizado para la Comisión de Utilización e Investigación de Servicios Sanitarios de la región de Saskatchewan en Canadá. Encuentran que el coste estimado de un programa organizado con 56

57 Resultados intervalo de cribado de 3 años se situaría aproximadamente entre los $ por año de vida ganado. Esta cifra está en un rango aceptable en comparación con otras intervenciones. Gyrd-Hansen et al. (1995) (49). Este es un trabajo de modelización basado en la experiencia en Dinamarca, en el que se analizan los costes y los efectos de un programa de cribado utilizando un amplio variedad de alternativas (intervalos de 2, 3, 4, y 5 años y rangos de edad de entre 30-50, 30-59, 25-59, 25-69, 20-99, y 15-99; participación 70%, 80% y 90%), generando un importante número de programas hipotéticos distintos (46). Llegan a las siguientes conclusiones: no es coste-efectivo cribar mujeres menores de 20 años o mayores de 69, no es recomendable cribar más frecuentemente que cada 3 años, el coste por año de vida ganado sube rápidamente cuando el programa se extiende más allá de un años de edad de o el intervalo baja de 4 años. Es más ventajoso concentrarse en mejorar la participación que en intensificar el programa (extender el rango de edad o aumentar la frecuencia de cribado). Koopmanschap et al. (1990) (50). Este es un trabajo sobre el coste-efectividad del cribado en el contexto holandés utilizando el modelo MISCAN. Los autores llegan a las siguientes conclusiones: el componente más importante de la estructura de costes en un programa de cribado es el número de pruebas de cribado realizadas (depende del intervalo y del rango de edades). El cribado de cáncer de cérvix es menos eficiente que el de cáncer de mama si se hace en la misma escala. A igual coste (igual número de recursos) los programas organizados son siempre superiores a los espontáneos. Los autores recomiendan tratar de restringir al máximo el número de pruebas de cribado oportunistas. Discusión y aplicación a nuestro caso. Conclusiones Existen coincidencias fundamentales entre la mayoría de estudios. Aunque ésta no es una revisión exhaustiva no existen razones para pensar que los resultados serían distintos en el caso de revisar más estudios. Además los tres últimos estudios revisados se refieren a países con niveles de incidencia/prevalencia relativamente cercanos a los nuestros. Se puede concluir que los programas organizados son claramente más eficientes que los oportunistas. Aumentar la cobertura y la calidad del programa es más efectivo que disminuir el intervalo de cribado o ampliar el rango de edades. 57

58 avalia-t E. RECOMENDACIONES Y ORGANIZACIÓN DE PROGRAMAS EXISTENTES Se ha hecho una recopilación sobre: 1) recomendaciones sobre cribado de cáncer de cérvix emitidas por una variedad de organizaciones y 2) características fundamentales de los programas nacionales existentes. No es una lista exhaustiva y por lo tanto es posible tanto que se hayan omitido recomendaciones de organismos de prestigio en este campo como que existan programas nacionales o regionales que no aparecen reflejados. Ofrecen, sin embargo, una visión de conjunto sobre este aspecto del tema que puede considerarse significativa, ya que los resultados incluyen información sobre las principales organizaciones interesadas en el tema y sobre la mayoría de programas nacionales existentes. Aunque todas las recomendaciones han sido emitidas por organismos o instituciones de prestigio, varían ampliamente en cuanto a la metodología con la que fueron establecidas. Algunas organizaciones simplemente basan sus recomendaciones en la opinión consensuada de los profesionales. Esta metodología se recoge en los casos en que se dispone de la información al respecto. Sólo en este último caso puede hacerse alguna valoración sobre su validez científica. Como puede observarse prácticamente todos los programas de ámbito nacional o regional han sido establecidos en países que comparten un modelo sanitario similar al nuestro. Es decir, modelos sanitarios con una organización centralizada, que ofrecen una cobertura amplia (a toda o casi toda la población) en términos de acceso gratuito o cuasi gratuito (fuertemente subvencionado). En general los países de modelos sanitarios más liberales, cuyo ejemplo más conocido es el de EEUU, tienden a no tener programas de ámbito nacional o regional y los criterios para la organización de los programas locales que pueden existir, que muchas veces son de tipo oportunista, varían ampliamente y difieren fundamentalmente de los utilizados en los países con programas organizados de ámbito general. En los primeros predominan los criterios de coste-efectividad mientras que en los segundos los criterios utilizados atienden más a los deseos de los profesionales y/o los usuarios. La información se resume a continuación en forma tabulada. 58

59 Resultados Tabla 17: Recomendaciones sobre cribado de cáncer de cérvix. Organización Año Método de desarrollo de la guía Grupo europeo de 1999 Valoración de la trabajo sobre evidencia existente. cribado de cáncer Cervical Cancer Prevention Network National Institute Cancer Advances in Cancer Screening US Preventive Services Task Force Organización Mundial de la Salud Canadian Task Force on the Periodic Health Examination International Union Agaist Cancer UICC Fuentes: (51) (52) 1998 Valoración de la evidencia existente Valoración de la evidencia existente + Opinión de expertos Valoración de la evidencia existente 1996 Valoración de la evidencia existente + Opinión de expertos 1995 Valoración de la evidencia existente 1994 Valoración de la evidencia existente + Opinión de expertos Recomendaciones Test de Papanicolau en intervalos de 3-5 años. Desaconseja hacer cribados más frecuentes. Comenzar entre años hasta los 59 como mínimo. Test de Papanicolau cada 3 años (después de 2 normales). Empezando al comienzo de la actividad sexual, o a los 18, hasta los 69. En el marco de un programa. Test de Papanicolau a intervalos regulares. Intervalo según criterio médico. Empezando al comienzo de la actividad sexual o a los 18 años. Edad de finalización no establecida. Test de Papanicolau cada 5 años. Desde hasta 60. Ofrece una reducción del riesgo de cáncer cuasi máxima Test de Papanicolau cada 3 años como mínimo. Empezando al comienzo de la actividad sexual (o a los 18 años) hasta los 65 Mínimo un Papanicolau por mujer entre los 35 y los 40. Si más recursos Papanicolau cada 5-10 años (entre los 35-55). Idealmente Papanicolau cada 3 años entre los 25 y los 60 años. Test de Papanicolau a los 18 años (o al comienzo de la actividad sexual). Después de dos normales en años consecutivos cada 3 años hasta los Desconocido Programa organizado con un test de Papanicolau cada 3-5 años entre los 25 y los

60 avalia-t Tabla 18. Características fundamentales de la organización de algunos programas nacionales existentes. Fuentes: (14), (45), (48), (53) Programa Rango de edades Método Intervalo Sistema de clasificación histológica Organización Observaciones Australia Papanicolau 2 años Sistema de información y coordinación centralizado Toma de muestra por médicos generales en un 80% Dinamarca hasta 1986: Finlandia hasta 1987: Islandia hasta 1988: Holanda hasta 1996: Noruega hasta 1987: Nueva Zelanda Reino Unido Papanicolau 3 años (23-59) 5 años (60-75) Reorganizado en 1986 Reducción mortalidad 35% Papanicolau 5 años Reorganizado en 1987 Reducción mortalidad 60% Papanicolau 2-3 años Sistema centralizado en clínicas especializadas con enfermeras y ginecólogos. Los médicos generales colaboran en la captación. Papanicolau 5 años hasta años Richart Registro centralizado. Toma de muestras por médicos generales Comienzo Reorganizado en 1988 Reducción mortalidad 62% Comienzo 1989 Reorganizado 1996 Papanicolau 3 años Comienzo Reorganizado en 1987 Reducción mortalidad 18% Papanicolau 3 años Primera vez o 5 + años de intervalo repetir test al cabo de 1 año Papanicolau Recomendación Suecia hasta 1985: nacional: 5 años Localmente, y según edades, varía 3-5 años Bethesda (modificado) Reagen (modificado) 14 centros proveedores y coordinadores Registro nacional Sistema de información centralizado. Toma de muestra en centros de salud por médico general y centros de atención a la mujer Solo un estudio pequeño en Escocia demuestra efectividad. Aunque modelos matemáticos adjudican al programa en torno al 50% de reducción en mortalidad. Estudios pilotos con HPV y CBL Papanicolau 3 años Comienzo Reorganizado en 1985 Reducción mortalidad: 32% 60

61 Resultados F. ACEPTABILIDAD, ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES Aceptabilidad Como se ha comentado repetidamente uno de los factores clave para el éxito de los programas de cribado es el conseguir una amplia cobertura poblacional. Además es deseable y necesario para una máxima efectividad que el nivel de participación de los grupos de más riesgo sea al menos similar al de los de menor riesgo. En una segunda fase es importante que cuando se detecta una lesión que requiere seguimiento (repetición de la prueba, colposcopia etc.), se obtenga la colaboración de las mujeres participantes para minimizar el número de incumplimientos. Obviamente la respuesta a estos problemas viene condicionada por factores culturales específicos de carácter local por lo que la experiencia en otras áreas o países tiene solo utilidad orientadora. En una revisión (Fylan (1998) (54)) convencional pero bastante exhaustiva sobre actitudes, conocimiento y factores que influencian la participación de las mujeres sobre el cribado de cáncer de cérvix se identificaron como causas de no participación las siguientes: problemas burocráticos, horarios inconvenientes, falta de acceso a profesionales del mismo sexo, falta de conocimiento sobre las pruebas, no considerarse en riesgo, vergüenza, miedo al dolor o un posible diagnóstico de cáncer. En cuanto a la reacción ante resultados positivos y/o derivación para colposcopia era de gran ansiedad debido al desconocimiento del significado de la prueba y/o la creencia de que un resultado positivo era equivalente a un diagnóstico de cáncer. Concluían la necesidad de considerar estos aspectos en la gestión del programa para mejorar su calidad. Este aspecto es también relevante al considerar el consentimiento informado como se discute en la sección siguiente. Aspectos éticos Como se decía en la introducción, en los programas de cribado el beneficio se concentra en un pequeño porcentaje de pacientes a cambio de ciertos inconvenientes para una gran mayoría de la población cribada. Es imposible a priori conocer que pacientes se beneficiarán y cuales no. El riesgo de una mujer de padecer un cáncer de cérvix es bajo en nuestro medio. Por lo tanto, el beneficio que puede obtener del cribado (evitar un cáncer) es improbable, ciertamente mucho más bajo que la posibilidades que tiene, si se somete a la prueba, de tener que enfrentarse a resultados positivos o dudosos con el consiguiente seguimiento y ansiedad. Esto plantea varios problemas éticos importantes. Por un lado el de deber de ser estrictamente riguroso en la evaluación de la efectividad del programa para asegurarse, dentro de una certidumbre razonable, que los beneficios del programa superan a los inevitables daños ligados a toda intervención médica. Este deber también se extiende al compromiso de mantener elevados niveles de calidad ya 61

62 avalia-t que este es un factor crítico para mantener el balance beneficio/perjuicio del programa en un saldo positivo (55). También hay que recordar que no se está atendiendo a la demanda espontánea de una paciente enferma o con un problema, sino que se está invitando a una persona sana a someterse a una intervención de la que podrían derivarse perjuicios. Esto plantea exigencias específicas a la hora de solicitar el consentimiento. La información necesaria para obtener el consentimiento puede sin embargo tener como efecto una hipotética disminución de la participación, lo que sabemos que compromete la efectividad del programa creando así un dilema para los organizadores que ha de resolverse adecuadamente. El genuino y lícito interés de los organizadores por mantener una alta cobertura en beneficio del interés colectivo ha de compatibilizarse con el derecho de los posibles participantes a obtener información veraz e imparcial sobre los posibles beneficios y perjuicios individuales por la participación en el programa (55). Aspectos legales Como se ha comentado en otra sección es inherente a cualquier programa de cribado la existencia de falso negativos (5-20% en el caso de la citología convencional). Es por lo tanto importante educar a la población e informar a los individuos que se someten a las pruebas de cribado sobre este hecho. Aun así pueden producirse demandas legales tanto en el caso de falsos negativos inevitables como en el de fallos en el funcionamiento del programa. En un artículo de interés Boronow (56) señala como en el caso americano, esto ha llegado a poner en peligro la continuidad el cribado. Es necesario tener en cuenta este aspecto antes de una puesta en marcha. Las principales actuaciones sugeridas son las de mantener elevados niveles de competencia y calidad, educación del público y consentimiento informado (57). 62

63 Discusión 5. DISCUSION Efectividad y adecuación de un hipotético programa de cribado de cáncer de cérvix en Galicia Existe un amplio consenso sobre la efectividad de los programas de cribado de cáncer de cérvix a pesar de que la evidencia se basa sólo en estudios observacionales. Varios países nórdicos han informado de reducciones en la incidencia y mortalidad por carcinoma invasivo de cérvix tras la implantación de programas de cribado. Persisten sin embargo dudas razonables sobre el tamaño del efecto y de los factores específicos de los programas que tienen más impacto (14). En cada sección del informe sobre distintos aspectos y metodologías del cribado se incluye un apartado de discusión y aplicabilidad a nuestra situación que no se repiten aquí. En la tabla 19 se ofrece un resumen para facilitar el acceso a esta información. Establecer un programa de cribado poblacional es un proyecto complejo. Por una parte es necesario establecer claramente la necesidad de su puesta en marcha, por otra, una vez tomada una decisión en sentido positivo, es necesaria su implantación. Este informe intenta aportar información útil para ambas fases. Hemos obtenido información sobre los posibles beneficios de un hipotético programa y sobre las distintas alternativas para su puesta en marcha. No tenemos información específica sobre el posible coste del programa en nuestra comunidad. Con los datos económicos de otros países y los nuestros sobre la epidemiología del problema si podemos deducir que el ratio de coste-efectividad tenderá a ser menos favorable en nuestro caso. Debido a la baja prevalencia del problema el beneficio del programa viene limitado por el número de muertes evitables, menor que el de áreas con mayor prevalencia. Los costes sin embargo son relativamente independientes. Las principales variables en este caso serían el rango de edades y el intervalo de cribado. Teniendo en cuenta el contexto internacional posiblemente sería difícil de justificar un programa con un intervalo de cribado menor de 4 ó 5 años. En cuanto al rango de edades, como se comentó en la sección correspondiente, la decisión viene condicionada, en parte, por la comparación con el programa de prevención del cáncer de mama. El rango razonable estaría entre a años. No conocemos que se hayan desarrollado en España criterios explícitos de costeutilidad que permitan hacer una clara recomendación en uno u otro sentido sobre la introducción de nuevas prestaciones. Desconocemos también que existan escalas de coste-utilidad que permitan una comparación con otros programas o intervenciones ya incluidos en el sistema. No sería extraño sin embargo que si se hiciera este ejercicio nos encontrásemos con prestaciones incluidas en el sistema con coste-utilidades superiores (es decir menos eficientes) a las de un hipotético programa de cribado. Un importante aspecto a considerar es la ecuanimidad en la indicación de la prueba. Aunque no tenemos información suficiente al respeto, sería compatible 63

64 avalia-t con los datos disponibles por encuesta que el sistema esté realizando un número importante de citologías de forma poco ecuánime (Un estudio en el País Vasco (58) encontraba que el número de citologías realizado de forma espontánea sería el equivalente de las necesarias para un programa que incluyera mujeres en un rango de edad de años, realizara revisiones cada 5 años y tuviera un 80% de cobertura). Podría ocurrir que con una redistribución de recursos adecuada se alcanzasen coberturas razonables sin aumentar demasiado el coste. Esto es sin embargo sólo una hipótesis que habría que confirmar con un estudio, el cuál, posiblemente, plantearía también problemas de aceptabilidad. Los dos aspectos determinantes de la efectividad de un hipotético programa son su cobertura y su calidad. Todos los estudios apuntan a estos dos como los criterios determinantes del éxito. Por lo tanto es importante no subestimar los recursos necesarios ni las dificultades de alcanzar y mantener en forma sostenida el nivel de calidad necesario. La decisión sobre la adopción de un programa es en última instancia política en el sentido de decisión social. Aspectos metodológicos de este trabajo Para la realización de este trabajo se intentó seguir los criterios para la realización de revisiones sistemáticas publicadas por el grupo de trabajo de la Universidad de York (59). Sin embargo, no se han cumplido los requisitos de dicho protocolo en su totalidad dado que en la realización del trabajo han participado únicamente un revisor y un documentalista. Debido a la amplitud del tema, la mayor parte del trabajo se basa en revisiones sistemáticas previas de buena calidad. No se utilizaron apenas fuentes de investigación primaria. La búsqueda de revisiones sistemáticas e informes de evaluación tecnológica es más difícil de protocolizar que la de estudios primarios convencionales ya que muchas veces se publican en fuentes de acceso más difícil. Estamos razonablemente seguros, sin embargo, de que es poco probable que hayamos omitido información fundamental que pudiera cambiar de forma decisiva las conclusiones del trabajo. Algunas secciones sin embargo se han elaborado con metodología más propia de una revisión convencional y por lo tanto menos rigurosa. La calidad de las fuentes en este aspecto queda clara en el texto del informe. En algunas áreas, sobre todo HPV y nuevas tecnologías de tratamiento de la muestra, la investigación avanza a un ritmo considerable por lo que pudieran producirse cambios significativos en un plazo relativamente breve (uno o dos años). 64

65 Discusión Tabla 19: Discusión y aplicación a nuestro medio Aspecto del programa Aspectos generales. Falsos positivos Prueba de Papanicolau convencional Dispositivo de toma de muestra Citología de base líquida Sistemas automáticos de lectura Diagnóstico infección por HPV de Discusión y aplicación a nuestro medio de la evidencia encontrada Del informe se deducen dos principios de gran importancia: la necesidad de informar al público y a los participantes de que un cierto nivel de falsos negativos es inevitable y de la importancia de establecer desde un principio sistemas muy rigurosos de garantía de calidad en un eventual programa. De acuerdo con la estimación de la revisión y la recomendación de los autores la sensibilidad de la prueba convencional debería considerarse en torno al 50%. Este es un valor considerablemente más bajo que el utilizado en muchos de los modelos existentes y/ publicados. Es por lo tanto necesario ser cauto en la interpretación de los resultados de coste-efectividad de estos modelos. Es importante hacer una toma de muestra correcta. Repetirla tiene costes directos y causa molestias y ansiedad a las mujeres. Se piensa que defectos en la toma de muestra explican un porcentaje considerable de los falsos negativos. Además del dispositivo utilizado es importante la formación de los profesionales que toman la muestra. La magnitud de la mejora obtenida mediante la adopción generalizada del dispositivo de recolección de muestras más efectivo es similar a la obtenida mediante la introducción de CBL. El tipo de estudios disponibles tiene numerosas limitaciones. La evidencia sugiere (aunque no demuestra) un aumento de la sensibilidad con la CBL. Hoy por hoy no está demostrada la efectividad y coste-efectividad de la citología de base líquida. El objetivo del cribado es la reducción de la incidencia del cáncer invasivo y de la morbilidad y mortalidad. Esto depende de la sensibilidad y efectividad global del programa de cribado y no sólo de uno de sus componentes. El tipo de estudios disponibles no permiten alcanzar conclusiones definitivas sobre la sensibilidad y especificidad del dispositivo. Parece prudente no distraer recursos hacia este tipo de tecnología en el momento actual. De momento no existe evidencia que permita la utilización del HPV como prueba única para el cribado primario del cáncer de cérvix. La baja prevalencia de la infección en España parecería indicar mayor utilidad como método de cribado pero la incidencia acumulada (aunque no tenemos datos directos en España) es, probablemente, relativamente elevada. Las lagunas de conocimiento en este área dificultan la aplicación práctica de la prueba. La investigación en marcha podría arrojar luz en un plazo relativamente corto sobre la utilidad de la prueba para fines específicos. Discernir el grado de riesgo en caso positivo a la prueba de Papanicolau, al ser el área más prometedora, por el momento. Otra posibilidad teórica aplicable en nuestra área es la posibilidad de utilizar la prueba en edades intermedias para alargar o interrumpir los periodos de cribado en las mujeres con historia de citologías negativas Alternativamente podría utilizarse como un marcador en poblaciones de riesgo Tanto éstas, como cualquier otra alternativa, tendrían que establecerse en el marco de proyectos experimentales para su adecuada evaluación. 65

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67 Conclusiones y recomendaciones 6. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES La prueba de Papanicolau convencional es todavía el único método para el cribado de cáncer de cérvix que ha demostrado que reduce la incidencia y mortalidad debida a este cáncer. Aunque la evidencia apunta en una dirección positiva para la CBL y el HPV todavía persisten dudas sobre la efectividad y coste-efectividad de estas nuevas tecnologías para el cribado de cáncer de cérvix. La investigación ya en marcha puede clarificar el papel de estas tecnologías en un futuro razonablemente corto. Es dudoso que la incidencia de cáncer de cérvix en Galicia justifique los recursos necesarios para la puesta en marcha de un programa de cribado de cáncer de cérvix en nuestra comunidad. El hecho de que no se haya desarrollado en España una escala de coste-utilidad que permita hacer comparaciones objetivas con otras intervenciones dificulta la toma de decisión basada en métodos y criterios racionales y objetivos. En cualquier caso los dos aspectos determinantes de la efectividad de un posible programa son su cobertura y su calidad. El intervalo más adecuado para un programa en nuestra comunidad se situaría en torno a los 5 años y nunca por debajo de 3 años. El rango de edades más adecuado para nuestras circunstancias estaría en torno a los años y nunca por debajo de 25. Establecer un programa de cribado poblacional es un proyecto complejo. Es importante no subestimar los recursos necesarios ni las dificultades de alcanzar y mantener en forma sostenida el nivel de calidad necesario. Se recomienda hacer un estudio exhaustivo de la oferta actual de pruebas de cribado en el sistema público gallego. Se recomienda hacer un estudio de costes que permita tener estimaciones reales adecuadas a la realidad de nuestro entorno. Se recomienda hacer un estudio de modelización matemática antes de introducir un programa de cribado en la comunidad gallega, en el que se incluya tanto la citología convencional como posiblemente la utilización del HPV en sus posibles roles. En el caso de introducir un programa reglado, sería deseable restringir al máximo la realización de pruebas de forma oportunista. Sería conveniente desarrollar escalas de coste-utilidad de las distintas intervenciones incluidas en el sistema para facilitar la toma de decisiones. 67

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71 Bibliografía 25. Petticrew MP, Sowden AJ, Lister S, Wright. False-negative results in screening programmes: systematic review of impact and implications. Health Technology Assessment 2000;4(5). 26. McCrory DC, Matchar DB, Bastian L, Datta S, Hasselblad V, Hickey J, et al. Evaluation of cervical citology. Rockville, US: Agency for Health Care Policy Research; Evidence Report/Technology Assesment: Martin-Hirsch P, Jarvis G, Kitchener H, Lilford R. Collection devices for obtaining cervical cytology samples. In: The Cochrane Library1999, Issue Buntinx F, Brouwers M. Relation between sampling device and detection of abnormality. BMJ 1996;313(7068): Bauman BJ. Use of a cervical brush for Papanicolaou smear collection: A meta-analysis. J Nurse Midwifery 1993;38(5): Martin-Hirsch P, Lilford R, Jarvis G, Kitchener HC. Efficacy of cervical-smear collection devices: A systematic review and meta-analysis. Lancet 1999;354(9192): Hyde C. Comunicación personal; Spitzer M. Cervical screening adjuncts: recent advances. Am J Obstet Gynecol 1998;179(2): van Oortmarssen GJ, Boer R, Habbema JD. Modelling issues in cancer screening. Stat Methods Med Res 1995;4(1): Day NE. Screening for cancer of the cervix. J Epidemiol Community Health 1989;43: Waugh N, Robertson A. Costs and benefits of cervical screening. II. Is it worthwhile reducing the screening interval from 5 to 3 years? Cytopathology 1996 (7): Viikki M, Pukkala E, Hakama M. Risk of cervical cancer after a negative Pap smear. J Med Screen 1999 (6): Broso PR. The age for beginning and the frequency for performing the Pap test. Minerva Ginecol 1994;46(10): Mount SL, Papillo JL. A study of 10,296 pediatric and adolescent Papanicolaou smear diagnoses in northern New England. Pediatrics 1999;103(3): Kahn JAMD, Emans SJMD. Pap Smears in Adolescents: To Screen or Not to Screen? Pediatrics 1999;103(3): Law MR MJ, Wald NJ. The importance of age in screening for cancer. J Med Screen 1999;6:

72 avalia-t 41. Sherlaw-Johnson C, Gallivan S, Jenkins D. Withdrawing low risk women from cervical screening programmes: mathematical modelling study. BMJ 1999;318(7180): Fletcher A. Screening for cancer of the cervix in elderly women. Lancet 1990;335(8681): Miller AB. An epidemiological perspective on cancer screening. Clin Biochem 1995;28(1): Waugh N, Smith A, Robertson A, Reid GS, Halkerston R, Grant A. Costs and benefits of cervical screening. III. Cost/benefit analysis of a call of previously unscreened women. Cytopathology 1996(7): Fahs MC, Plichta SB, Mandelblatt JS. Cost-effective policies for cervical cancer screening. An international review. Pharmacoeconomics 1996;9(3): Luce BR. Allocating costs and benefits in disease prevention programs: an application to cervical cancer screening. Whasington DC: Office Technology Assessment; 1981 Background Paper 2. Case studies of medical technologies: Waugh N, Smith A, Robertson G, Reid GS, Halkerston R, Grant A. Costs and benefits of cervical screening. I. The costs of the cervical screening porgramme. Cytopathology 1995(7): Foreman J. Cost analysis of implementing an organized cervical cancer screening program in Saskatchewan. Working paper. Saskatoon: Health services Uitlization and Research Commission; Gyrd-Hansen D, Holund B, Andersen P. A cost-effectiveness analysis of cervical cancer screening: health policy implications. Health Policy 1995(35): Koopmanschap M, Lubbe K, van Oortmarssen G, van Agt H, van Ballengooijen M, Habbema J. Economic aspects of cervical cancer screening. Soc Sci Med 1990;30(10): Lipskie TL. A summary of cancer screening guidelines. Chronic Dis Can 1998;19(3): Costa A, Faivre J, Lynge E, Micksche M, Patnick J, Schroder S, et al. Recommendations on cancer screening in the European Union DRAFT. In: Conference on Screening and Early Detecttion of Cancer: Vienna; Sigurdsson K. The Icelandic and Nordic cervical screening programs: trends in incidence and mortality rates through Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78(6):

73 Bibliografía 54. Fylan F. Screening for cervical cancer: a review of women's attitudes, knowledge, and behaviour [see comments]. Br J Gen Pract 1998;48(433): Troop P. Screening: General Principles. In: Bradley P, Burls A, editors. Ethics in publich and community health. London: Routledge; p Boronow RCMD. Death of the Papanicolaou smear? A tale of three reasons. Am J Obstet Gynecol. 1998;179(2): Slater DN. False-negative cervical smears: medico-legal fallacies and. Cytopathology 1998;9(3): Alcalde G, Gutierrez F, Perez A. Prescripción de la citología de cérvix en la red de Osakidetza: situación actual e implicaciones para la gestión. In: XVII Congreso de la Sociedad Española de Calidad Asistencial; Palma de Mallorca, Khan KS, Ter Riet G, Glanville J, Sowden AJ, kleijnen J. Undertaking systematic reviews of research on effectiveness. CRD s guidance for carrying out or commissioning reviews. York: NHS Centre for Reviews and Dissemination, 2000: CRD Report Nº 4. 73

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75 Anexos ANEXOS Anexo I: Fuentes de datos y estrategia de busqueda Estrategia de búsqueda # Search History 1 exp Cervix Neoplasms/ or cervix neoplasms.mp. 2 cervical cancer.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 3 exp Cervical Intraepithelial Neoplasia/ or cervical intraepithelial neoplasia.mp. 4 cervix displasia.mp. or exp Cervix Dysplasia/ 5 cervi$.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 6 exp Cervix Uteri/ or cervix uteri.mp. 7 exp Carcinoma in Situ/ or carcinoma in situ.mp. 8 (tumo$ or cancer or carcinom$ or neoplasm$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 9 (tumo$ or cancer or carcinom$ or neoplasm$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 10 1 or 2 or 3 or or or and or exp Mass Screening/ or mass screening.mp. 16 screening programs.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 17 (screen$ or tes$ or imag$ or predict$ or surveillance).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 18 exp Population Surveillance/ or population surveillance.mp. 19 (earl$ adj diagnosi$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 20 (earl adj detect$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 21 (earl$ adj diagnosi$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 22 (earl$ adj detec$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] or 16 or 17 or 18 or 21 or and limit 24 to human 26 (review-academic or review tutorial or Meta-analysis).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 27 exp Meta-Analysis/ or meta-analysis.mp. 28 meta?analysi$.mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 29 (systematic$ adj review$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] 30 (systematic$ adj overview$).mp. [mp=title, abstract, registry number word, mesh subject heading] or 27 or 28 or 29 or (review-academic or review tutorial or meta-analysis).pt or and 33 La estrategia de búsqueda que presenta el cuadro, ha sido preparada para las bases de datos Medline, HealthStar, y Cancerlit. En la Base de datos EMBASE, la estrategia se ha modificado sustituyendo solamente los términos MeSH, por las 75

76 avalia-t palabras clave admitidas en su thesaurus, y aplicando los operadores de truncamiento descritos para esta base de datos. Bases de datos consultadas MedLine CancerLit HealthStar EMBASE Cochrane HTA Relación de sitios en los que se ha encontrado información sobre trabajos relacionados con el cribado de cáncer de cérvix AHCPR. Agency for Health Care Policy and Research Canadian Task Force on Periodic Health Examination SOGC: The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada CCOTHA: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment ScHARR: School of Health and Related Research HSURC: Health Services Utilization and Research Commission Cochrane FDA: Food and Drug Administration NICE: National Institute for Clinical Excelence NCI: National Cancer Institute NIH: National Intitute of Health Búsqueda manual en la revista Journal of Medical Screening Commonwealh Departament of Family Services National Guidelines Clearinghouse OSTEBA: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco AETS: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Comunidad de Madrid Revista Effective Health Care Revista en linea NHS Direct Colegio Oficial de Médicos de Navarra ACPM: American College of Preventive Medicine HTAC: Health Technology Advisory Committe 76

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