VACUNAS Y PROGRAMA DE VACUNACIONES UNA HERRAMIENTA DE SALUD PUBLICA

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1 VACUNAS Y PROGRAMA DE VACUNACIONES UNA HERRAMIENTA DE SALUD PUBLICA

2 DIRECCION GENERAL DE SALUD PUBLICA JULIO NAHARRO CARRASCO SERVICIO DE GINECOLOGíA HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA CÁCERES

3 ESP/CER/0027/13 VPH: AGENTE CAUSAL EPIDEMIOLOGIA VACUNAS

4 BREVE RESEÑA HISTÓICA A PARTIR DE LOS AÑOS 70 SE ESTABLECE UNA ESTRECHA RELACIÓN ENTRE INFECCIÓN DEL V.P.H. Y LESIONES INTRAEPITELIALES E INVASIVAS DE CERVIX.

5 AGENTE CAUSAL (BREVE RESEÑA HISTÓRICA) ENFERMEDAD INFECCIOSA VIRAL--- GÉNESIS DE PROCESOS ONCOGÉNICOS-- --ACEPTACIÓN RELATIVAMENTE FRECUENTE FRECUENTE EN MUJERES CASADAS Y EXCEPCIONAL EN MONJAS.

6 R.Hca. CONTINUACIÓN SE SOSPECHA DEL VIRUS DE HERPES SIMPLEX Y C. TRACOMATIS DECADAS SE TRATA DE UN VIRUS DE TRANSMISIÓN SEXUAL COMO AGENTE CAUSAL DEL CA. DE CERVIX.

7 R.Hca. CONTINUACIÓN AÑO 2008 NOBEL DE MEDICINA DR. HARALD ZUR HASSEN POR EL MECANISMO DE CARCINOGÉNESIS PRODUCIDO POR EL V.P.H.

8 Familia Papilomaviridae Antiguos, estables, ubicuos Virus específicos de especie (no se ha demostrado transmisión entre especies) Muy conservados desde el punto de vista filogenético Hasta 200 genotipos diferentes Syrjänen y Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; págs

9 VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO VIRUS DE ADN DE DOBLE CADENA MAS DE 150 TIPOS DE V.P.H. TROFISMO : CUTANEO ---- VERRUGAS MUCOSO: LESIONES NEOPLÁSICAS EN CERVIX UTERINO, VAGINA VULVA, ANO, PENE, CAVIDAD OROFARINGEA, LARINGE,ESOFAGO.

10 Estructura viral del VPH Carece de envoltura la cápside está formada por 72 capsómeros pentavalentes Capsomeros formados por proteinas L1 (mayores) y L2 (menores) La cápside contiene 360 copias de proteinas L1 y 12 copias de L2

11 Partículas infecciosas virales de 1,2 Proteinas de la cápside: L1 L2 Viral DNA Viral exterior Viral interior 1. Baker TS, et al. Biophys J. 1991;60: Chen XS, et al. Mol Cell. 2000;5:

12 DNA del Virus del papiloma humano Genoma circular de ADN de doble cadena (de ~ pares de bases) Dividido en 3 regiones Long Control region (LCR) Region de Proteinas Tempranas(E1 to E8) Region de Proteinas Tardías (L1 and L2)

13 MAPA DEL GENOMA V.P.H. 16 * L.C.R,: Región larga de control * GENES ESTRUCTURALES DE LA CAPSIDE : L1, PROTEINA MAYOR(72 pentámeros) L2, PROTEINA MENOR(12 moléculas) * GENES NO ESTUCTURALES: E1-E7

14 CLASIFICACIÓN DE LOS V.P.H. HASTA EL MOMENTO SE HAN SECUENCIADO LOS GENOMAS DE MAS DE 100 V.P.H. LOS V.P.H. SE CLASIFICAN EN TIPOS, SUBTIPOS Y VARIANTES, DEPENDIENDO DEL % DE DIFERENCIA DEL GENOMA

15 CLASIFICACIÓN EPIDEMIOLÓGICA

16 ARBOL FILOGENÉTICO Tipos VPH anogenitales VPH BAJO RIESGO VPH ALTO RIESGO

17 ONCOGENÉSIS POR V.P.H. MUTACIÓN GENÉTICA CELULAR MICROAMBIENTE TUMORAL

18 Cómo la infección por VPH produce cáncer? HPV DNA INTEGRACIÓN en la célula huésped PÉRDIDA DE CONTROL DE PRODUCCIÓN DE LAS PROTEÍNAS VIRALES E6 Y E7 E6 y E7 se SINTETIZAN en gran cantidad E6 y E7 BLOQUEAN las PROTEÍNAS ANTICANCEROSAS DESARROLLO DEL CANCER E2 E4 E5 L2 L1 LCR E6 E7 E1 E2 Host chromosomal DNA Host chromosomal DNA

19 Historia Natural de la Enfermedad asociada a VPH y Evolución Potencial a Cáncer de Cuello Uterino 0 1 Año 0 5 Años 1 20 Años Infección Inicial por VPH Infección continua CIN 2/3 Cáncer de Cuello Uterino Invasivo CIN 1 Infección por VPH eliminada Where CIN = cervical intraepithelial neoplasia. Adapted from Pagliusi SR and Aguado MT. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine 2004;23:

20 PORQUE SE PRODUCE LA EVASION INMUNE EN LA INFECCION POR VPH? El ciclo infeccioso del VPH, mecanismo de evasión: ocultar el virus al sistema inmune No inflamación, ni muerte celular No activación respuesta inmune la célula infectada llega hasta el final para convertirse en una escama, que se eliminara de forma conjunta con los virus que ha generado. No liberación de citoquinas pro inflamatoria NO activación respuesta inmune VPH AR: Control y Bloqueo genes que inducen la producción de interferón Retraso en formación cápside del virus VPH NO inicio de la respuesta inmune

21 Patología causada por el VPH Cáncer de cuello de útero y lesiones precancerosas Cáncer vagina y vulva y lesiones precancerosas Cáncer anal y lesiones precancerosas Verrugas genitales Cáncer de pene y lesiones precancerosas Cáncer de cabeza y cuello Papilomatosis respiratoria recurrente Otra patología 21

22 Virus del papiloma humano: Tipos patógenos y enfermedades relacionadas claramente definidas Vacuna No vacuna Cutáneos Bajo riesgo Verrugas plantares y cutáneas Alto riesgo Epidermodisplasia verruciforme Mucosos Bajo riesgo 6 42, 43, 44, 55+ Condilomas acuminados 11 Papilomatosis laríngea >90% 2 de los Tumor de Buschke-Loewenstein condilomas Alto riesgo 16, 18 31, 33, 45 Verrugas planas, enfermedad de Bowen >70% 3 de los 26, 35, 39, 51, 55 Displasia y carcinoma cervical cánceres cervicales52, 56, 58, 59, 66, 68 Carcinoma de pene, vulva, vagina, ano 1. Wieland y cols. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. En: Gross, Barasso Eds. Human papillomavirus infection: A clinical atlas. Ullstein-Mosby; págs Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001; 11: Muñoz y cols. N Engl J Med. 2003;348:

23 HPV puede causar cáncer y otras enfermedades en sitios anatómicos diferentes en los dos sexos Cervical cancer Cancer of the anus Vaginal cancer Vulvar cancer Penile cancer* Oropharyngeal cancer Oral cavity cancer Genital warts Juvenile onset & RRP Prevalencia HPV (cualquier tipo) ~100% 84% 70% 40% 47% 28% 16% HPV 16/18 positivos de cánceres HPV+ 76% 93% 88% 91% 74% HPV 16: 84% HPV 16: 68%.1. De Martel et al. Lancet 2012; 2. De Vuyst Eur J Cancer 2009; 3. De Vuyst Int J Cancer 2009; 4. Miralles-Guri J Clin Pathol 2009; 5. Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 6. von Krogh Eur J Dermatol 2001; 7. Draganov et al. Int J Ped Otor 2006 *Part o a composite endpoint PIN (penile, perineal, perianal lesions) 99% >90% HPV 6/11 positivos de casos HPV+ >90% ~100%

24 PREVALENCIA V.P.H. PAISES DEL CARIBE 35.4 % MUNDO 11.7 % ASIA (OESTE) 1.7 % CON CITOLOGIA NEGATIVA

25 CA. CERVIX: PREVALENCIA Y MORTALIDAD * NUEVOS CASOS /AÑO * FALLECIMIENTOS/AÑO *85% DE LOS CASOS EN PAISES EN VIAS DE DESARROLLO

26 7º CANCER MAS FRECUENTE EN MUJERES DE TODAS LAS EDADES EN ESPAÑA

27 2º CANCER MAS FRECUENTE EN MUJERES DE AÑOS

28 Incidencia del cáncer de cuello de útero

29 Cáncer de cuello En España Incidencia mortalidad 2º 6º Incidencia y mortalidad cáncer de cuello en España años ICO, annual repport 2010

30 El VPH es causa NECESARIA de cáncer invasivo de Cuello de útero en todo el mundo La Prevalencia de DNA VPH en más de 1,000 biopsias de cáncer de cuello de útero en 22 paises fue : 99.7% Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ, Muñoz N J. Pathol. 189: 12-19, 1999

31 Estimación de la implicación del VPH en Cáncer órgano % VPH + Cervix % Vulva % Vagina % Pene 40% Anal 80 + % Oral / Laringe 25 % Oro-faringe % WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer

32 Co-factores en la carcinogénesis cervical Co-factores virales: tipo viral, carga viral por unidad celular,variantes filogenéticas y la integración con el DNA celular. Co-factores genéticos: marcadores de susceptibilidad genética, factores que regulan la respuesta inmunitaria celular y humoral a la infección por HPV (HLA, p53) Co-factores medioambientales: tabaco, uso prolongado de contraceptivos orales y alta paridad, coinfecciones

33 Cuello útero normal HPV penetra por una simple rotura en el epitelio 1. Adapted from Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:

34 Infección VPH/CIN 1 1. Adapted from Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:

35 Cáncer de cuello/cin 3 1. Adapted from Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:

36 37

37 Verrugas genitales : un problema creciente Los tipos de VPH 6 y 11 causan el 90% de las verrugas genitales: Generalmente está asociados a enfermedades benignas aunque pueden asociarse a diversas patologías malignas, (Buschke-Lowenstein y carcinomas anales, vulvares y peniles, el 2,5-5% de estas lesiones) La verrugas genitales constituyen la ITS más prevalente y común en la actualidad y su incidencia está en aumento El riesgo de transmisión después de un contacto sexual es de 60-70% Son tumores benignos recidivantes no comprometen el pronóstico vital, PERO Repercusión importante en la vida psicoafectiva y en la calidad de vida. No siempre su eliminación es definitiva (recidivas entorno al 20 al 30%) Gissmman L et al Proc Natc Acad Sci USA 1983 Castellsagué X et al. Erogin Creer CE, et al J Clin Microbiol 1995 Woodhall S et al. Sex Transm Infect Riethmuller D et al. La Revue du practicien, 2006

38 Verrugas genitales : un problema creciente Revisión de artículos publicados sobre la incidencia y prevalencia de verrugas genitales de las bases de datos PubMed y EMBASE entre 2001 y 2012 y los resúmenes de salud sexual relevantes y las conferencias de enfermedades infecciosas del 2009 al 2011 En general la incidencia x hab. anual de VG en y Incidencia máxima Antes de 24 años de edad en Mujeres Entre 25 y 29 años de edad entre los hombres. Hombres VG Recurrentes Mujeres VG Nuevas

39 Carga de enfermedad en España Anual en millones de Coste anual en España de verrugas genitales de años. Coste al SNS Nº de Casos Por paciente en Hombres ,05 Mujeres ,91 Castellsagué X et al EJPH 2009

40 Cáncer de Cuello tratamiento en estadíos tempranos Perspectiva del Paciente: Afecta a la fertilidad Ansiedad y depresión antes del tratamiento 1 Después del Tratamiento 1, 2 : o Ansiedad o Depresión o Autoestima baja o Disfunción Sexual o Aislamiento Social CIN 2+ Surgical removal of lesion e.g. cone biopsy 1. Baldaro B, Gentile G, Codispoti M et al. Psychological distress of conservative and nonconservative uterine surgery: A prospective study. J Psychosom Res 2003;54: Turns D. Psychosocial issues: Pelvic exenterative surgery. J Surg Oncol 2001;76:

41 Manifestaciones Clínicas del Cáncer de Cuello de Útero Estadíos tempranos En los estadíos más tempranos y tratables no suele haber sintomatología alguna. La mayoría de las mujeres no presentan síntomas clínicos hasta que el cáncer ya se encuentra más avanzado. De aparecer alguna manifestación, sangrados vaginales anormales gradualmente son de mayor intensidad y duración, y leucorrea. Estadíos avanzados Los síntomas clínicos incluyen fatiga o debilidad, disminución del apetito, dolor de espalda, dolor pélvico, incontinencia urinaria o fecal, fractura de huesos 42

42 PREVENCIÓN SECUNDARIA

43 Prevención Secundaria: Detección Temprana del Cáncer de Cuello En 1941, George Papanicolaou reveló que el frotis vaginal podía utilizarse para diagnosticar cáncer cervical 44

44 CLASIFICACIONES PAPANICOLAU (1920) O.M.S. (1950) C.I,N (1967) BETHESDA (1980) BETHESDA (2001)

45 MARCADORES MOLECULARES DETECCIÓN DEL ADN DEL V.P.H. : * CAPTURA DE HIBRIDOS * P.C.R. LA DETERMINACIÓN DE UN AMPLIO ESPECTRO DE TIPOS VIRALES SACRIFICA LA ESPECIFICIDAD DE LA TÉCNICA

46 DETECCIÓN DE PROTEINAS P 16, marcador de antiproliferación Ki 67, marcador de proliferación

47 ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN DEL CA. DE CERVIX EN EUROPA EL CRIBADO SOLO ESTÁ INDICADO EN 3 CASOS: * CUELLO UTERINO * COLORRECTAL * MAMA CERVIX: DETECCIÓN DE H-SIL Y CIN 2/3

48 CIN: algoritmo de cribado Cribado periódico cada 1 a 5 años, en función del país 1 Frotis vaginal Anómala Incierto* Normal Repetición del frotis vaginal Colposcopia ** Biopsia NORMAL INCIERTO* ANÓMALO Conización *Inicertos son aquellos frotis que no se pueden clasificar categoricamente como normales o anormales, normalmente como resultado de una recogida de muestra incorrecta o la presencia de factores de ocurecimiento como la sangre o mucosa. **Examen de cervix bajo amplificación. Extirpación de células anómalas del cuello uterino. 1. Anttila A, Ronco G, Clifford G et al. Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries. Br J Cancer 2004;91: Scheungraber C, Kleekamp N and Schneider A. Management of low-grade squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix. Br J Cancer 2004;90:

49 A pesar del cribado, el cáncer de cérvix sigue siendo demasiado frecuente Programas de cribado en Europa y morbimortalidad por cáncer de cérvix Recomendación Edad Intervalos % cribado regularmente Mortalidad por cáncer de cérvix/ Incidencia de cáncer de cérvix/ (años) (años) (0 64 años) (0 64 años) Bélgica ,2 8,4 Dinamarca 2a ,3 11,4 RU (Inglaterra) 2b a ,2 7,7 Finlandia 2c ,2 3,6 Francia 2d * ,0 8,7 Alemania2e ,6 10,1 Italia 2f ,5 7,4 Holanda 2g ,5 6,7 España 2h, a 5 49,6** 1,6 6,9 Suecia 2i a ,2 7,4 Suiza 2j *** 1,2 8,0 * Tres regiones sólo. **Mujeres de años. *** Comunicación oral. 1. van Ballegooijen et al. Eur J Cancer. 2000;36: Anttila et al. Br J Cancer. 2004;91: Luengo Matos et al. Aten Primaria. 2004;33: Ferlay et al, editors. Globocan 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer-Base No 5. Version 2.0. IARC Press, Lyon 2004.

50 Prevención de la infección 1. Abstinencia Absoluta de todo contacto genital (incluyendo contacto genital sin penetración) es el método más efectivo para prevenir una infección por HPV 1 2. Monogamia Mutua de por vida 1, 2 Aunque, si uno de los miembros de la pareja, no es monógamo, ambos están en riesgo de contraer la infección por HPV Uso del Preservativo puede reducir el riesgo pero no protege en su totalidad 3, 4 4. Circuncisión solo protege de forma parcial 5 1. Anhang R, Goodman A and Goldie J. HPV communication: Review of existing research and recommendations for patient education. CA Cancer J Clin 2004;54: Bosch FX. Epidemiology of human papillomavirus infections: New options for cervical cancer prevention. Salud Publica Mex 2003;45(Suppl 3):S326 S Winer RL, Lee S-K, Hughes JP et al. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female University students. Am J Epidemiol 2003;157: Manhart LE and Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sex Transm Dis 2002;29: Castellsagué X, Bosch FX, Munoz N et al. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002;346:

51 PREVENCIÓN SECUNDARIA MODELOS DE CRIBADO: * POBLACIONAL * OPORTUNISTA AMBOS MODELOS SON INICIATIVA DE SALUD PÚBLICA Y ESTÁN BASADOS EN ASISTENCIA PRIMARIA. MODELO ASISTENCIAL

52 ACTUALIZACIÓN GUIAS CRIBADO

53 PREVENCIÓN PRIMARIA LA VACUNACIÓN NO ES UN SUSTITUTIVO DE CRIBADO

54 VACUNA CONTRA VPH Planteamiento a partir del año 93 Vínculo causal VPH-CANCER DE CERVIX Investigación de la PROTEINA L1 de la cápside viral podría ser ensamblada en una partícula similar al virus(vlp, virus like particle) cuando se expresaba como proteina recombinante

55 VACUNA CONTRA VPH Respuesta enérgica de ANTICUERPOS a la proteina L1 de VPH Niveles sostenibles de ANTICUERPOS en la localizacón de la infección primaria para asegurar una protección adecuada.

56 ESP/CER/0027/13 Las dos vacunas frente al VPH disponibles actualmente Gardasil Cervarix Vacuna que contiene SHAA Vacuna que contiene AS04 Gardasil es marca registrada de Merck & Co., Inc Gardasil. Ficha técnica europea, Disponible en: _Product_Information/human/000703/WC pdf (acceso en Mayo de 2013); Cervarix. Ficha técnica europea, Disponible en: (acceso en Mayo de 2013). VPH, virus del papiloma humano; CIN, neoplasia cervical intraepitelial; VLP, partícula semejante al virus.

57 VLP Virus Like Particle: HPV L1 proteína se autoensambla en VLPs Berzofsky JA, et al. J Clin Invest. 2004;114: Kirnbauer R, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89: Modis Y, et al. EMBO J. 2002;21:

58 Papel de un adyuvante en una vacuna Son inmunomoduladores y vehículos para antígenos. Ayudan al sistema inmune a producir mayores niveles de anticuerpos neutralizantes. Potencian la duración de la respuesta inmune

59 L1 VLPs y el virión VPH L1 VLPs mimetiza el virión VPH VLP VPH no infeccioso VPH infeccioso Proteínas de cápside L1 No hay proteina L2 No hay DNA viral L2 DNA viral 1. Stanley M Vaccine Baker TS et al. Biophys J Chen XS et al. Mol Cell VLPs = virus-like particles HPV = Human Papillomavirus CO00797

60 VLPs - VPH MORFOLOGICA E INMUNOLOGICAMENTE SIMILARES. VPLs carecen de capacidad infectiva, replicativa y oncogénica al no poseer ADN viral

61 Datos de desarrollo clínico (mujeres y varones) 1-3ⱡ Acontecimientos adversos más frecuentemente observados: Dolor Inflamación Eritema en el lugar de inyección Fiebre Dolor de cabeza Perfil de seguridad comparable cuando se administra concomitantemente con otras vacunas 4,7,8 Los datos disponibles durante el embarazo no indican ningún signo de seguridad 5,6,8 GARDASIL puede administrarse en mujeres en periodo de lactancia 3 El seguimiento postcomercialización de Gardasil en el mundo ha confirmado el buen perfil de seguridad 7,8 1. Block SL et al. Pediatr Infect Dis Moreira ED et al. Hum vacc Gardasil, Summary of Product Characteristics 4. Haupt RM et al. J Adolesc Health 2011 *For a full list of AEs, see the GARDSIL SmPC 3 ⱡ adolescents and women from the age of 9 to 26 (median follow up time 3.6 years) and 4065 men 16 to 26 years (median follow up time 2,9 years) All subjects received vaccine or placebo on the day of enrollment and 2 and 6 months thereafter 5. Garland SM et al. Obstet and Gynecol Dana A et al. Obstet and Gynecol Goldstone SE et al. Expert Rev Vaccines Summary Bridging Report Period under review: 01-JUN-2006 to 31-MAY-2012 CO00797

62 RESUMEN SEGURIDAD Y DURACIÓN DE LA PROTECCIÓN SEGURIDAD Buen perfil de seguridad durante los ensayos clínicos y confirmado en la vigilancia postcomercialización LARGA DURACIÓN DE LA PROTECCIÓN Datos disponibles de hasta 9.5 años para el componente VPH 16 HPV = Human Papillomavirus CO00797

63 INMUNOGENICIDAD Capacidad de una vacuna de inducir una respuesta inmunitaria específica. Evidencia que el sistema inmunitario ha: reconocido los antígenos de la vacuna procesado los antígenos respondido por el desarrollo de respuestas inmunes Pero, no significa que la respuesta inmune es protectora Sin embargo, algunas respuestas inmunitarias correlacionan con protección Medir inmunogenicidad es importante para el desarrollo clínico de la vacuna (comparar formulaciones, calendarios de inmunización) Los métodos de medición de la respuesta inmunológica pueden variar, por lo que los resultados pueden ser heterogéneos

64 CÓMO MEDIMOS EL FUNCIONAMIENTO DE LAS VACUNAS Cuando no existen referencias que evalúen la efectividad de una vacuna, puede considerarse la inmunogenicidad como marcador de respuesta a la vacuna La eficacia se evalúa en forma experimental, en el laboratorio, y una vez la vacuna haya superado la evaluación de la eficacia se evalúa la efectividad. La evaluación de la efectividad se lleva a cabo realizando estudios en una sociedad aleatoria y con condiciones reales.

65 CÓMO PODEMOS MEDIR EL IMPACTO DE LA VACUNACIÓN FRENTE A VPH RESULTADOS A CORTO PLAZO (años) Prevalencia de tipos VPH Verrugas genitales RESULTADOS A MEDIO PLAZO (años/décadas) Lesiones precancerosas RESULTADOS Cáncer A LARGO PLAZO (décadas) Markowitz, ACIP Jun 2013

66 EFICACIA EN MUJERES TRATADAS POR LESIONES CERVICALES Mujeres que han sido tratadas por enfermedad relacionada con VPH (CIN, VIN, VaIN o VG) están en elevado riesgo de desarrollar nueva enfermedad Con la vacunación podría reducirse la incidencia de nueva enfermedad Mujeres que han sido tratadas previamente por CIN, VIN, VaIN o VG podrían beneficiarse de la vacunación frente a VPH Impacto en el riesgo total de nueva patología cervical - Cualquier enfermedad: 79.1 %(49.4, 92.8) - Verrugas Genitales 89.0% (54.9, 98.7) Impacto en el riesgo de nuevas lesiones genitales externas - Cualquier enfermedad: 64.4 (41.6, 79.3) - Verrugas Genitales: 60.4 (19.1, 82.3)

67 Objetivos : Determinar si la vacunación después de procedimiento de escisión electroquirúrgica (LEEP) de una neoplasia cervical intraepitelial de alto grado es eficaz en la prevención de la recurrencia de CIN2/3. Métodos: 737 pacientes diagnosticados con CIN2/3 fueron tratados por LEEP 370 pacientes fueron vacunados después de LEEP (G.Vacunación) 377 pacientes fueron seguidos sin vacunación (G. No Vacunación) El G. Vacunación recibió la 1ª dosis en 1 semana después de LEEP Seguimiento post-leep fue realizada en 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses durante los primeros 2 años y anualmente después.

68 Independientemente del tipo de HPV causal, 4.9% de los pacientes desarrollaron recurrencia Recurrencias: 2,5% en el vacunado 7,2% en el no vacunado RESULTADOS Recurrencias en los infectados inicialmente 16y/o 18 después de LEEP: 2,5 % en el vacunado 8,5 % en el no vacunado El un análisis multivariante la hazards ratio (HR), el riesgo de recurrencia fue más elevado para el grupo que no se vacunó después de LEEP Vacunación (no vacunados vs vacunados): HR = 2.840; 95% IC, ; P< 0.01) Margen del Cono (Positiva vs negativa): HR = 4.869; 95% IC, ; P< 0.01) Citología endocervical (Positiva vs negativa): HR = 3.102; 95% IC, ; P< 0.01) Kang et al Gynecol Oncol 2013

69 SE PUEDEN BENEFICIAR DE LA VACUNACIÓN CON GARDASIL Mujeres Expuestas al VPH MUJERES SEXUALMENTE ACTIVAS MUJERES SEXUALMENTE ACTIVAS INFECCION ACTUAL Mujeres con infección actual por uno o más tipos vacunales de VPH 6,11, 16, 18 INFECCION PREVIA ACLARADA Mujeres con evidencia de infección previa aclarada por uno o más de los tipos vacunales de VPH CONIZACION CERVICAL Mujeres tratadas con una conización cervical o de VIN, VaIN o verrugas genitales MUJERES SEXUALMENTE ACTIVAS

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72 IMPACTO REAL: Reducción de la displasia cervical Australia: reducción significativa en la detección de alteraciones cervicales en las mujeres vacunadas en comparación con mujeres no vacunadas 1 Paises Nordicos: ningún caso de CIN2+ asociado a VPH16/18 tras 8 años de seguimiento, ningún caso de CIN, Ca Vu, Ca Va asociados a los tipos de la vacuna 2 Canada: mayor protección frente a HSIL, LSIL y ASCUS cuando se vacuna a edades tempranas, antes de la exposición a VPH 3 Dinamarca: 6 años tras la autorización de la vacuna tetravalente en Dinamarca, se ha observado una reducción del riesgo de leesiones de cuello de utero a nivel poblacional 4 1. Gertig EUROGIN 2013 SS 22-5/p Nygard EUROGIN 2013 OC 6-3/p Mahmud EUROGIN 2013 OC 6-5/p202). 4. Baldur-Felskov et al J Natl Cancer Inst

73 3. IMPACTO REAL: Reducción de la displasia cervical Australia: reducción significativa en la detección de alteraciones cervicales en las mujeres vacunadas en comparación con mujeres no vacunadas 1 Paises Nordicos: ningún caso de CIN2+ asociado a VPH16/18 tras 8 años de seguimiento, ningún caso de CIN, Ca Vu, Ca Va asociados a los tipos de la vacuna 2 Canada: mayor protección frente a HSIL, LSIL y ASCUS cuando se vacuna a edades tempranas, antes de la exposición a VPH 3 Dinamarca: 6 años tras la autorización de la vacuna tetravalente en Dinamarca, se ha observado una reducción del riesgo de leesiones de cuello de utero a nivel poblacional 4 1. Gertig EUROGIN 2013 SS 22-5/p Nygard EUROGIN 2013 OC 6-3/p Mahmud EUROGIN 2013 OC 6-5/p202). 4. Baldur-Felskov et al J Natl Cancer Inst

74 IMPACTO REAL: Reducción de la displasia cervical Australia: reducción significativa en la detección de alteraciones cervicales en las mujeres vacunadas en comparación con mujeres no vacunadas 1 Paises Nordicos: ningún caso de CIN2+ asociado a VPH16/18 tras 8 años de seguimiento, ningún caso de CIN, Ca Vu, Ca Va asociados a los tipos de la vacuna 2 Canada: mayor protección frente a HSIL, LSIL y ASCUS cuando se vacuna a edades tempranas, antes de la exposición a VPH 3 Dinamarca: 6 años tras la autorización de la vacuna tetravalente en Dinamarca, se ha observado una reducción del riesgo de leesiones de cuello de utero a nivel poblacional 4 1. Gertig EUROGIN 2013 SS 22-5/p Nygard EUROGIN 2013 OC 6-3/p Mahmud EUROGIN 2013 OC 6-5/p202). 4. Baldur-Felskov et al J Natl Cancer Inst

75 IMPACTO REAL: Reducción de la displasia cervical Australia: reducción significativa en la detección de alteraciones cervicales en las mujeres vacunadas en comparación con mujeres no vacunadas 1 Paises Nordicos: ningún caso de CIN2+ asociado a VPH16/18 tras 8 años de seguimiento, ningún caso de CIN, Ca Vu, Ca Va asociados a los tipos de la vacuna 2 Canada: mayor protección frente a HSIL, LSIL y ASCUS cuando se vacuna a edades tempranas, antes de la exposición a VPH 3 Dinamarca: 6 años tras la autorización de la vacuna tetravalente en Dinamarca, se ha observado una reducción del riesgo de lesiones de cuello de útero a nivel poblacional 4 1. Gertig EUROGIN 2013 SS 22-5/p Nygard EUROGIN 2013 OC 6-3/p201. 3Mahmud EUROGIN 2013 OC 6-5/p202).4. Baldur-Felskov et al J Natl Cancer Inst

76 ESP/CER/0027/13 VPH-16/18 son los tipos de VPH más prevalentes asociados al cáncer de cérvix invasivo >70% de los casos de cáncer de cérvix invasivo están ligados al VPH-16/18 71% pero los cánceres de cérvix pueden estar producidos por más tipos oncogénicos de VPH además de los contenidos en la vacuna VPH, virus del papiloma humano; VLP, partícula semejante al virus. de Sanjose y cols. Lancet Oncol 2010;11:

77 ESP/CER/0027/13 VPH-16/18 son los tipos de VPH más prevalentes asociados al cáncer de cérvix invasivo Otros Protección esperada de ~70% para una vacuna 100% eficaz frente a VPH-16 y -18 VPH, virus del papiloma humano; VLP, partícula semejante al virus. de Sanjose y cols. Lancet Oncol 2010;11:

78 ESP/CER/0027/13 CIN3+ es una variable más próxima al cáncer y con menos probabilidad de regresar CIN3+ es más reproducible 1 Regresión espontánea 2 Los resultados de CIN3 parecen ser más reproducibles que los de CIN2 El 40% aproximadamente de los casos CIN2 no diagnosticados regresarán en 2 años La regresión de CIN 3 es menos probable CIN2 (n = 357) 40% <CIN2 VPH, virus del papiloma humano; CIN, neoplasia cervical intraepitelial; 1. Carreon y cols. Int J Gynaecol Pathol 2007;26:441 46; 2. Castle y cols. Obstet Gynecol 2009;113:18 25

79 ESP/CER/0027/13 Protección cruzada: Introducción VPH-16 (especie A9) y VPH-18 (especie A7) causan ~70% de los casos de cáncer de cérvix invasivo (CCI) en todo el mundo 1 ~30% de los cánceres de cérvix están causados por tipos de VPH no vacunales VPH-45 (especie A7) es el siguiente tipo más frecuente en el CCI 1 Juntos, VPH-16, -18 y -45 causan ~75% de los carcinomas de células escamosas y el 94% de los adenocarcinomas 1 Los siguientes tipos oncogénicos de VPH más frecuentes son VPH-31, -33, -35, - 52 y -58 (especie A9), que en conjunto causan otro 15% de todos los CCI 1 Por consiguiente, es importante evaluar la protección cruzada de una vacuna frente a tipos oncogénicos de VPH no vacunales cuando consideramos su impacto global frente al cáncer de cérvix VPH, virus del papiloma humano 1. de Sanjosé y cols. Lancet Oncol 2010;11:

80 ESP/CER/0027/13 La protección cruzada no es un fénomeno infrecuente en microbiología Toxina del cólera y E. coli Rotavirus Virus del Nilo Occidental y virus de la encefalitis japonesa Variantes de gripe Flavivirus Viruela bovina y viruela Y típicamente se correlaciona con la reactividad cruzada serológica Lobigs y cols. Expert Rev Vaccines 2012;11:

81 ESP/CER/0027/13 Hipótesis de la protección cruzada RhPV1 44 PCV EspecieA a Especie 52 A Árbol filogenético de los virus del papiloma Relación filogenética (similitud en la secuencia de ADN) entre los tipos de VPH 1 Los anticuerpos frente a VPH-16 y -18 producidos en respuesta a la vacunación pueden neutralizar viriones de tipos de VPH íntimamente relacionados, proporcionando eficacia protectora cruzada frente a la infección o enfermedad asociada a estos tipos 2 VPH-18 está íntimamente relacionado con VPH-45 VPH-16 está relacionado con VPH-31 y VPH, virus del papiloma humano 1. de Villiers y cols. Virology 2004;324:17 27; 2. Brown y cols. J Infect Dis 2009;199:

82 ESP/CER/0027/13 Programa de vacunación universal: Iniciado en Escocia en 2008 para las niñas de años Catch-up para niñas hasta los 18 años de edad Alta cobertura (>90%) en el grupo de años de edad Se inició la vigilancia para evaluar el impacto de la vacunación Las muestras se obtuvieron de las niñas del catch-up cuando iniciaron el cribado a la edad de 20 años La eficacia vacunal se puede determinar ahora en las niñas incluidas en el catch-up (análisis preliminar) Cuschieri K. 28 a International Papillomavirus Conference, Puerto Rico, 2012.

83 ESP/CER/0027/13 Modelo de vidas salvadas Estimación del impacto global potencial de la vacunación frente al VPH sobre los casos de cáncer de cérvix y los fallecimientos por este cáncer a nivel mundial Van Kriekinge G, Castellsagué X, Franco E, Cibula D, Demarteau N El modelo se desarrolló para estimar el número anual global esperado de casos de cáncer de cérvix y de muertes potencialmente evitadas Asumiendo la vacunación de niñas de 12 años en países de todo el mundo agrupados por continente VPH, virus del papiloma humano. Van Kriekinge y cols. 28 a International Papillomavirus Conference, Puerto Rico, 2012.

84 ESP/CER/0027/13 Supuestos: Cobertura vacunal del 100% (100% es una cobertura prácticamente inalcanzable) Eficacia vacunal del 100% sólo frente a VPH-16/18 Europa: casos de CC y muertes Asia: casos de CC y muertes América: casos de CC y muertes Los números representan casos evitados África : casos de CC y muertes VPH, virus del papiloma humano; CC, cáncer de cérvix. Adaptado de Van Kriekinge y cols. 28 a International Papillomavirus Conference, Puerto Rico, Oceanía: casos de CC y 943 muertes

85 35% 18% 27% 21% 26% ESP/CER/0027/13 Supuestos: Cobertura vacunal del 100% (100% es una cobertura prácticamente inalcanzable) Eficacia vacunal del 93% independientemente del tipo de VPH presente en la lesión Europa: casos de CC y muertes Asia: casos de CC y muertes América: casos de CC y muertes Europa: casos de CC y muertes África: casos de CC y muertes Asia: casos de CC y muertes Oceanía: casos de CC y muertes América: casos de CC y muertes Los números representan casos evitados África : casos de CC y muertes VPH, virus del papiloma humano; CC, cáncer de cérvix. Adaptado de Van Kriekinge y cols. 28 a International Papillomavirus Conference, Puerto Rico, Oceanía: casos de CC y 943 muertes

86 ESP/CER/0027/13 En el estudio pivotal Eficacia del 100% frente a CIN3+ causada por VPH-16/18 en la cohorte CTV-naïve Eficacia del 93,2% frente a CIN3+ independientemente del tipo de VPH en la cohorte CTV-naïve, que es más elevada de lo que cabría esperar de una vacuna eficaz sólo frente a VPH-16/18 Han demostrado eficacia protectora cruzada: Incremento significativo de los niveles de anticuerpos neutralizantes cruzados Eficacia significativa Y consistente frente a: - Variables virológicas: IP6M e IP12M - Lesiones anatomopatológicas: CIN2+ y CIN3+ Demostró reactividad cruzada mantenida hasta un seguimiento medio de 6,8 años Eficacia del 93% frente a CIN3+ independientemente del tipo de VPH hasta un seguimiento medio de 43,7 meses en el análisis al cierre del estudio En la población CTV-naïve (15-25 años); IP6M: infección persistente a 6 meses; IP12M: infección persistente a 12 meses.

87 ESP/CER/0027/13 Resumen (2) Se redujo significativamente las derivaciones a colposcopia y los procedimientos de escisión cervical Datos en la vida real: Los datos de impacto en Escocia demostraron reducción en la prevalencia de VPH- 16, -18, -31, -33, -45 En el modelo de vidas salvadas Pueden evitar casos adicionales de cáncer de cérvix y muertes a nivel mundial comparado con una vacuna que solo protegiese frente a los tipos 16 y 18 Han demostrado de manera general un buen perfil de seguridad En la población CTV-naïve (15-25 años)

88 ESP/CER/0027/13 Mensajes clave Se demostró una eficacia del 93% frente a CIN3+ independientemente del tipo de VPH. PATRICIA análisis al cierre del estudio, CTV-naïve Eficacia mucho más alta de lo que cabría esperar de una vacuna que solo protegiese frente a VPH-16 y 18 Han demostrado eficacia protectora cruzada significativa y mantenida Pueden aportar un valor significativo de salud pública P Los modelos demostraron una reducción adicional potencial de los casos de cáncer de cérvix y muertes a nivel mundial comparado con una vacuna que solo fuera eficaz frente a VPH-16 y 18 presenta un buen perfil de seguridad en general

89 HPV-9 El 10 de diciembre de 2014, la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU aprobó la vacuna nonavalente (Sanofi Pasteur MSD) que previene la infección por 9 tipos de VPH: además de los tipos 6, 11, 16 y 18, previamente incluidos en la vacuna tetravalente, incluye a 31, 33, 45, 52 y 58. Actualmente se encuentra en evaluación en la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

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