Degeneración macular relacionada con la edad (DMRE)

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1 Degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) Dr. José Manuel López Astaburuaga (*) (*) Profesor Auxiliar U.D.A de Oftalmología Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile Introducción La degeneración macular relacionada con la edad es una patología no bien conocida por los médicos en general y, sin embargo, constituye la principal causa de pérdida de visión central, en la población mayor de 55 años, en países desarrollados occidentales. Su importancia no puede ser suficientemente recalcada al poner de manifiesto el gran problema social que conlleva, al limitar de manera invalidante la actividad y potencialidades de una porción de la población aún activa, así como incapacitar definitivamente a aquellos que, por su edad, se encuentran ya limitados en una serie de otros aspectos de su vida. El envejecimiento de nuestros pueblos, debido al aumento de las expectativas de vida, así como a la disminución de las tasas de natalidad, amenazan con convertir a esta patología en un verdadero problema de salud pública. Existen pocos estudios que han evaluado la incidencia de DMRE en la población, pero existe claridad en que ésta aumenta con la edad. En el estudio poblacional Beaver Dam Eye Study (1) se vio que la incidencia de DMRE incipiente aumentaba de alrededor de 4% en la población entre 43 y 54 años, a aproximadamente 23% en los mayores de 75 años de edad. En estos últimos, la incidencia de manifestaciones avanzadas de la enfermedad es de 5.4%. Como su nombre lo dice, esta enfermedad compromete a la mácula y su entorno, sin afectar al resto de la supeficie retinal. Sus manifestaciones son variadas, pero básicamente se expresa en dos formas: un tipo atrófico o seco que constituye aproximadamente el 85% de los casos, y una forma exudativa o húmeda, responsable del 15% restante. El compromiso ocular es generalmente bilateral, aunque su manifestación puede no ser simultánea y de la misma severidad. La intención de este capítulo es entregar algunas nociones acerca de ambas formas de presentación, así como datos relevantes que permitan al médico no oftalmólogo sospechar su existencia y aconsejar adecuadamente a sus pacientes. Por último, la búsqueda desesperada, por parte de los pacientes afectados, de una solución a su problema hace conveniente entregar también algunas nociones básicas acerca de las alternativas terapéuticas actualmente existentes, de tal forma de permitir al lector estar al tanto de ellas y orientar así a sus pacientes, si fuese necesario. Factores de riesgo Una gran cantidad de condiciones han sido relacionadas con la presencia y progresión de la DMRE. Muchas de ellas no presentan suficientes argumentos que permitan asociarlas en forma inequívoca con la enfermedad. A continuación se mencionan aquellas con evidencias más sólidas. La edad es sin duda el principal factor de riesgo para la manifestación de esta patología. Tanto la presencia como la progresión de esta condición aumenta en forma importante con el avance de los años. Si bien existe información contradictoria, muchos estudios epidemiológicos sugieren que existiría una diferencia en la frecuencia de manifestaciones de la enfermedad que la harían más prevalente en la población femenina. La raza parece ser un factor importante en la manifestación de la DMRE. Se ha visto, en general, que esta condición es 40 PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

2 DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD (DMRE) más frecuente en personas de raza blanca, siendo menos frecuente en razas como la negra. Las diferencias observadas en distintas etnias hacen probable la existencia de factores genéticos involucrados en el desarrollo de esta condición. La agregación familiar en la DMRE, presentándose en forma más frecuente en familiares de pacientes que la padecen, es algo demostrado. Mucho se ha dicho acerca de la posible asociación entre la exposición solar e irradiación ultravioleta y el desarrollo de DMRE. Hasta el momento, no existe evidencia que sugiera una relación importante entre ellos, si bien se ha visto en variados estudios un efecto adverso, aunque leve, secundario a la exposición a la luz solar visible. Por lo anterior, y los consabidos daños que produce la exposición desmedida a la radiación solar, parece razonable el aconsejar la protección solar y exposición medida a sus rayos. El uso de anteojos protectores para el sol es algo totalmente inocuo y además protege al ojo de otros efectos de la radiación ultravioleta, tales como catarata y pterigion, que no son resorte de este capítulo. El tabaquismo ha sido relacionado fuertemente con la presencia de DMRE. El riesgo aumenta con la cantidad de cigarrillos fumados y permanece elevado por tiempo prolongado luego de la suspensión del hábito tabáquico. La posibilidad de que compuestos antioxidantes tengan un rol protector en el desarrollo de la enfermedad es algo que ha sido y está siendo intensamente investigado. El aporte de diversos carotenoides, presentes en verduras de hoja verde, y de vitamina C, parece tener efectos protectores. El aporte de zinc en la dieta podría también ser beneficioso. Estudios recientes sugieren que la ingesta de dosis altas de una combinación de vitamina C, E, betacaroteno y zinc puede reducir en 25% la posibilidad de desarrollar DMRE avanzada, y en 19% la de pérdida visual en pacientes con la enfermedad (2). Dichos estudios no mostraron un efecto protector en aquellos pacientes con DMRE leves o sin la enfermedad. Por lo anterior, el uso de estos suplementos en la dieta puede considerarse en pacientes en riesgo, pero debe ejercerse cautela al momento de indicarlos, ya que pacientes sin DMRE o sólo manifestaciones leves de la enfermedad podrían no sólo no beneficiarse de su ingesta, sino sufrir los potenciales problemas que de ella se generen. Su uso, por ello, debe ser discutido con el paciente, tomando en cuenta que su impacto en la salud general de aquellos que los tomen es aún desconocida en el largo plazo. La presencia de hipertensión arterial y enfermedades cardiovasculares ha sido asociada, en algunos estudios, a mayor incidencia de DMRE, pero la relación de la enfermedad con estos factores no es evidente y requiere de mayores estudios para su clarificación. Sintomatología La sintomatología percibida por los pacientes afectados por DMRE se caracteriza por una baja de agudeza visual central. Ésta puede presentarse en forma paulatina o, en otros casos, de manera brusca. Los cuadros de tipo atrófico generalmente son lentos en la evolución de sus manifestaciones. Las formas exudativas, en cambio, pueden ser muy rápidas en la instalación y progresión de sus síntomas. En ocasiones, el paciente puede notar que no ve una zona de su campo visual central (escotoma) y, por ende, le impide distinguir caras o aquello que intente fijar con su vista. La persona afectada distingue el contorno de las cosas al mirar en forma excéntrica, pero cuando intenta fijar su visión en el objeto, éste se ubica en la zona del escotoma y no logra ser visto. Debido al compromiso central de ésta enfermedad, no se producen alteraciones campimétricas periféricas. Además de la disminución visual, el paciente puede percibir distorsión de los objetos (metamorfopsia), es decir, ver las figuras deformadas, o también visualizarlas de un tamaño mayor o menor al que tienen (macropsia, micropsia). Estos síntomas van casi siempre acompañados, o seguidos, de baja de visión. Por último, siempre debe tenerse en cuenta que la adecuada visión de un ojo puede esconder el compromiso visual del otro, ya que el paciente ve las cosas con su ojo bueno y, de esta forma, no notar la pérdida visual, pasando así la enfermedad desapercibida, o siendo el cuadro diagnosticado en un examen de rutina. Manifestaciones clínicas Tal como se comenta al comienzo de este capítulo, existen dos grandes formas de DMRE: la forma atrófica o seca y la exudativa o húmeda. La diferenciación no es trivial puesto que ella tiene implicancias diagnósticas y terapéuticas. A continuación se entrega una breve reseña de ambas. La forma atrófica se caracteriza por la pérdida gradual del epitelio pigmentario retinal (EPR) bajo el área macular. Esto lleva al desarrollo de parches de atrofia que lentamente van creciendo y coalesciendo, conformando un área geográfica donde, por transparencia, es posible visualizar los vasos coroídeos e incluso la esclera (ver figura 1). Clínicamente se ve como una zona más clara que el resto de la retina, a veces blanquecina, por visualización de la esclera, donde además es frecuente observar algunas zonas focales hiperpigmentadas, que corresponden a áreas de hipertrofia de EPR. Debido a que BOLETIN DE LA ESCUELA DE MEDICINA VOLUMEN 30 Nº1 - AÑO

3 este último es esencial para la mantención de los fotorreceptores, su pérdida genera consecuentemente una disminución de ellos, con la baja visual resultante. Tal como se menciona previamente, la atrofia geográfica tiende a comprometer ambos ojos en más de la mitad de los casos. La forma exudativa tiene como principal expresión el desarrollo vasos de neoformación bajo la retina, con la consiguiente exudación de líquido, lípidos y otros constituyentes del plasma, además de sangramiento subretinal y fibrosis posterior. Debido a rupturas en la membrana de Bruch, que es la capa histológica que separa a la coroides del EPR, pequeños neovasos de origen coroídeo penetran al espacio subretinal, a través de dichas rupturas, creciendo en la forma de membranas fibrovasculares. Este crecimiento ocurre ya sea bajo la región macular, o cerca de ella. Producto de la incontinencia de los neovasos, estos filtran, con la consecuente Figura 1 salida de elementos del plasma desde su lumen, acumulándose bajo la retina en la región macular. Lo anterior determina la formación de desprendimientos de retina de tipo seroso, acumulación de depósitos lipídicos, así como sangre, fruto del sangramiento de los neovasos, todo lo cual daña a la retina suprayacente con el consiguiente compromiso de la visión. Las membranas neovasculares tienen tendencia a crecer y, con ello, a generar mayor daño. No es infrecuente que una membrana que, inicialmente no comprometía la zona bajo la región macular, lo haga después, en un plazo que puede ser sólo de semanas. El proceso de crecimiento de ella es seguido luego por una cicatrización, acompañada de fibrosis y gliosis, quedando finalmente una cicatriz de aspecto disciforme. El daño macular y, por ende, la repercusión visual que produce esta forma de DMRE es muy superior a la observada en los cuadros atróficos y, al igual que ellos, tiende a ocurrir en forma bilateral, aunque no simultánea. El aspecto clínico que adoptan las formas neovasculares de DMRE es variado, pero generalmente es posible observar elementos exudativos, ya sea bajo o cerca de la mácula, con líquido subretinal, depósitos amarillentos lipídicos y sangre que, característicamente no oscurece la visión de los vasos retinales por estar bajo ellos (ver figura 2). En ocasiones, es posible observar un tejido blanco grisáceo, claramente distinto de la retina, a veces rodeado por sangre a modo de escarapela, y que corresponde a la membrana neovascular. La forma exudativa incluye también otras manifestaciones, tales como los desprendimientos de EPR y la ruptura de éste. En estos casos, se produce una verdadera vesícula de líquido, bajo el EPR, que lo despega y solevanta, junto con la retina, a modo de domo (ver figura 3). En muchas ocasiones, la causante de dicha complicación es una membrana neovascular creciendo bajo la retina, aunque puede no serlo y la exudación provenir sólo de la coroides. A veces, la tensión ejercida sobre el EPR al desprenderse, produce una ruptura de él, dejando un área desnuda que, al no tener EPR, será visualmente no funcionante. Si bien la forma exudativa de DMRE es mucho menos frecuente que la atrófica, constituye también la más grave y de peor pronóstico. Por último, dentro de las manifestaciones clínicas de la DMRE, no puede dejar de mencionarse una anormalidad fácil de observar en el fondo de ojo, cuando está presente, y que, si bien no corresponde a una manifestación de tipo neovascular, su presencia es demostradamente un factor de riesgo para el desarrollo de una DMRE de tipo exudativo. Lo anterior se refiere a la presencia de drusas. Existen varios tipos de drusas, pero las que interesan en este capítulo son las llamadas drusas blandas. Estas corresponden a depósitos 42 PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

4 DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD (DMRE) por la posibilidad de que desarrollen complicaciones severas en el futuro. de material extracelular ubicados típicamente por fuera de la membrana basal de EPR, entre ésta y la membrana de Bruch, ya mencionada. Se las considera un marcador de riesgo para el desarrollo posterior de neovascularización coroídea. Su aspecto es muy característico y fácil de distinguir (ver figura 4). Son depósitos redondeados, amarillentos o blanquecinos, ubicados en forma profunda, bajo la retina, y reciben el nombre de blandas debido a su apariencia típica, semejando una estructura blanda y suave, como una mota de algodón. Su importancia radica en que la aparición de drusas blandas, especialmente si estas son grandes y confluentes entre sí, se asocia fuertemente al desarrollo posterior de una forma exudativa de DMRE. Esto es más probable aun si, junto con las drusas, se observan zonas de hiperpigmentación focal, por reacción del EPR. Muchos pacientes presentan sólo drusas blandas en el fondo de ojo, sin ninguna otra manifestación y son totalmente asintomáticos, con visión normal. Muchos Figura 2 de ellos, de acuerdo al estudio AREDS (2), se beneficiarían de la ingesta de vitaminas antioxidantes para ayudar a prevenir el avance de su enfermedad, y deben ser seguidos en forma cuidadosa Figura 3 Evaluación clínica: Frente a la sospecha de una DMRE, es fundamental la realización de un examen oftalmológico completo que permita, además de evaluar la retina del paciente, descartar otras posibles causales de sus síntomas. Las manifestaciones de tipo atrófico no presentan, en general, grandes dificultades diagnósticas y, por ello, habitualmente no requieren de otros estudios. En cambio, en las formas exudativas o la sospecha de ellas, se hace indispensable un estudio mayor para definir frente a qué nos enfrentamos. El examen por excelencia para ahondar en el diagnóstico de esta patología es la angiografía retinal. Consiste en la inyección intra venosa de un medio de contraste llamado fluoresceína. Mediante el uso de una máquina fotográfica especial, con filtros, es posible captar la fluorescencia del colorante y poner en evidencia la BOLETIN DE LA ESCUELA DE MEDICINA VOLUMEN 30 Nº1 - AÑO

5 circulación retinal y, en una menor medida, la coroídea. Debido a que en los cuadros exudativos se produce una salida de líquido de los vasos, este líquido, ahora teñido por el colorante, podrá ser puesto en evidencia en la forma de patrones de hiperfluorescencia que son característicos y que permitirán al especialista objetivar la existencia de una membrana neovascular o un desprendimiento de EPR, entre otros. Hoy en día la captura de las imágenes angiográficas se realiza en forma digital, lo que permite, mediante el uso de programas computacionales especializados, un manejo de ellas que ha expandido nuestras capacidades diagnósticas. Debido a que la angiografía fluoresceínica no visualiza bien la circulación coroídea, por el efecto de barrera visual que produce el pigmento del EPR, en ocasiones puede ser útil el uso de otro tipo de angiografía, utilizando un colorante llamado verde de indocianina. Éste, por su espectro de absorción y emisión, y el tamaño de Figura 4 su molécula, tiene características distintas a la fluoresceína y permite una mayor visualización de los vasos coroídeos, aunque con una resolución menor. Su uso requiere de un equipo sofisticado y de alto costo y, si bien su utilidad es más restringida que la angiografía fluoresceínica, conforma una herramienta importante en la evaluación y diagnóstico de la enfermedad. En el último tiempo, ha ido cobrando importancia creciente el estudio de los pacientes mediante la tomografía de coherencia óptica (OCT). Esta tecnología permite realizar verdaderos cortes ópticos del tejido, de manera no invasiva, y con una altísima resolución, del orden de 8 a 10µm, que permiten una excelente evaluación de la mácula y el tejido bajo ella. Tratamiento: Forma atrófica: No existe en la actualidad ningún tratamiento para esta forma de la enfermedad. Su manejo comprende un monitoreo cercano de la condición del paciente, para una detección precoz de complicaciones como, por ejemplo, manifestaciones exudativas, eventualmente tratables. La ingesta de compuestos antioxidantes en altas dosis podría prevenir su progresión en un porcentaje de los pacientes (2). Otro aspecto fundamental del manejo es el otorgar a dicha persona la mejor agudeza visual que su condición le permita. Para ello existe una serie de ayudas visuales para gente con visión subnormal que van desde elementos tan simples como una lupa, hasta dispositivos complejos con pantallas de televisión que permiten, en muchos pacientes, la lectura y el mantenerse activos y autosuficientes. Forma exudativa: El tratamiento de las formas exudativas consiste en destruir la membrana neovascular causante de las complicaciones. Lo anterior topa con una gran dificultad es cómo destruir dicha membrana sin dañar irremediablemente a la retina que se encuentra sobre ella. La decisión acerca del manejo de estos casos contempla muchas consideraciones que escapan al objetivo de este capítulo, por lo que sólo se entregarán nociones generales al respecto. En algunas situaciones, en que el proceso fibrovascular es extrafoveal, el uso de láser térmico es el tratamiento de elección, ya que si bien destruirá la retina sobre la membrana, esto no se traducirá en una pérdida de visión central para el paciente. Lamentablemente, existen muchos casos en que, por su ubicación, el tratamiento mediante dicho láser puede dañar la fóvea, e incluso potencialmente producir mayor 44 PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

6 DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD (DMRE) daño que la enfermedad. Debido a que estos casos constituyen, desafortunadamente, la mayoría, el manejo de las formas exudativas de DMRE ha sido tradicionalmente decepcionante tanto para el médico como para el paciente. Desde hace muy poco se cuenta con una nueva modalidad de tratamiento para la neovascularización coroídea en la DMRE, llamada terapia fotodinámica. Ésta ha probado ser no sólo efectiva en disminuir la pérdida visual, sino también muy segura para la retina ubicada sobre la lesión. Se basa en la aplicación intravenosa de una droga fotosensible que tiene la particularidad de reaccionar, al ser su molécula excitada con una luz de determinada longitud de onda. Dicha reacción genera energía que liberará radicales libres y otros compuestos, que producirán daño endotelial y trombosis de los vasos en los que se encuentre la droga. La luz aplicada sin la presencia de la droga es inofensiva. El tratamiento consiste, de esta forma, en la inyección de la droga y la aplicación de un láser no térmico a la región de la lesión, con una longitud de onda que corresponde al pico de absorción de la droga. Ésta, como se fija a receptores de LDL, ubicados mayoritariamente en endotelios con alta tasa de crecimiento, se ubicará mayoritariamente en el endotelio de la membrana neovascular y, en menor grado, en los vasos retinales y coroídeos normales. Gracias a lo anterior, el daño endotelial y trombosis ocurrirá primordialmente en los neovasos, respetando así a la retina y coroides. Para que ello ocurra, se requiere, eso sí, de que tanto la administración de la droga como la aplicación del láser sean realizados en tiempos muy precisos, previamente definidos. La droga en uso, verteporfirina, se encuentra actualmente disponible en nuestro país, para el tratamiento de estas condiciones, en un número limitado de centros de la especialidad. Su inconveniente es el alto costo de la terapia y la frecuente necesidad de su reaplicación, para la mantención de su efecto. Si bien la terapia fotodinámica ha sido un gran avance en el tratamiento de la DMRE, ésta no es la solución definitiva para la enfermedad. Sus efectos son probadamente mejores que la evolución natural, pero no es un tratamiento que erradique el problema y permita la restitución de la visión del paciente. La mejoría visual es rara y, cuando existe, es en general limitada. En los últimos años ha habido un fuerte interés en el estudio de drogas anti angiogénicas, que sean capaces de inhibir la neovascularización, en vez de destruir los vasos ya formados, como hace el láser y terapia fotodinámica. Este abordaje de la enfermedad, desde un punto de vista más fisiopatológico, parece mucho más razonable y en él están cifradas grandes esperanzas. Varias drogas inhibidoras del VEGF (vascular endotelial growth factor), que es la citokina que se piensa está relacionada con la formación de los neovasos coroídeos, están en evaluación. Recientemente, en diciembre de 2004, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de la primera de ellas para todas las formas neovasculares de DMRE. Esto se hizo luego de un estudio multicéntrico mundial en el que tomó parte nuestra Universidad. Por último, se han ideado diversas alternativas quirúrgicas para el compromiso foveal en la DMRE. La más interesante de comentar es la translocación macular. Ésta consiste en una compleja cirugía en que se desprende la retina y se desplaza de su posición original, para luego aplicarla en una nueva ubicación, quedando la fóvea en otro lugar y la membrana neovascular en una posición extra foveal susceptible de ser tratada con láser térmico. Esta es una cirugía de alta morbilidad y cuya aplicación no ha recibido aún aceptación general debido a que sus resultados en el tiempo se encuentran aún sometidos a evaluación. Aún queda mucho camino por andar en la búsqueda de una solución definitiva para la DMRE y los efectos visuales devastadores que produce en mucha gente activa y útil, tanto para la sociedad, como para ellos mismos. Mientras ésta no sea encontrada, nuestro arsenal terapéutico seguirá limitado, y el manejo de esta condición seguirá siendo insatisfactorio tanto para las expectativas del paciente, como las nuestras. Lecturas sugeridas: (1): Klein, R., Klein, BEK, Jensen, SC, et al: the five-year incidence and progression of Age-Related Maculopathy: Ophthalmology 104:7-21, (2): Age Related Eye Disease Study (AREDS): A randomized placebocontrolled, clinical trial of high dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age related macular degeneration and vision loss: AREDS report 8. Arch Ophthalmol Oct; 119 (10): Retina, Editor in Chief: Stephen J. Ryan. Third Edition, Volume Two. Editorial Mosby, Vitreo Retinal Disease, The Essentials, Regillo, Brown and Flynn. Editorial Thieme NY., Basic and Clinical Science Course, Retina and Vitreous, American Academy of Ophthalmology, BOLETIN DE LA ESCUELA DE MEDICINA VOLUMEN 30 Nº1 - AÑO

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