ESTRUCTURA QUÍMICA La estructura química de las penicilinas resulta de la condensación de un anillo principal beta- lactama con otro secundario de tia

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1 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO REACCIÓN ADVERSA A BETALACTÁMICOS El procedimiento diagnóstico en las reacciones de hipersensibilidad inmediata a antibióticos betalactámicos está ampliamente consensuado. Cuando se nos solicita que confirmemos o descartemos sensibilización a betalactámicos en un paciente que los requiere o que previsiblemente va a necesitarlos a corto plazo, deberemos afinar el diagnóstico y aún en los casos de estudios positivos, investigar posibles sensibilizaciones selectivas o buscar otros betalactámicos alternativos. Pero con frecuencia, el perfil del paciente atendido en consulta nos obliga a numerosas matizaciones. Habitualmente en esos momentos no necesita betalactámicos y acude para que hagamos el diagnóstico de un episodio que recuerda con precisión o vagamente, ocurrido hace poco o mucho tiempo, con un antibiótico del que conoce o no el nombre. Puede tratarse de un individuo sano o con enfermedad grave. Muchas veces se nos demanda que realicemos estudios de muy dudosa indicación; en otras ocasiones, una posible alergia a betalactámicos forma parte de una abigarrada historia de supuestas reacciones adversas a múltiples fármacos. El estudio de reacciones adversas a medicamentos requiere un tiempo considerable, tanto al interesado como al personal sanitario que lo realiza. También sabemos que en muchos casos, aunque apliquemos intachablemente el protocolo diagnóstico y descartemos alergia a penicilina, el paciente e incluso el Médico de Atención Primaria preferirán recurrir a antibióticos de otros grupos. Pero por otra parte, los antibióticos betalactámicos tienen un amplio espectro de indicaciones y son los más utilizados. Es responsabilidad del especialista evitar falsos diagnósticos positivos o negativos y emitir juicios clínicos claros y precisos, sin ambigüedades que se presten a confusión. En la mayoría de las ocasiones, el auténtico problema de un alergólogo clínico experimentado, es encontrar un equilibrio que armonice estas cuestiones. 1

2 ESTRUCTURA QUÍMICA La estructura química de las penicilinas resulta de la condensación de un anillo principal beta- lactama con otro secundario de tiazolidina. Este compuesto fundamental es el llamado ácido 6-amino-penicilánico. Unido a este núcleo y en posición 6 portan una cadena lateral, diferente para cada una de ellas; la estructura química de esta cadena es la que distingue su espectro antibacteriano, sensibilidad o resistencia a las penicilinasas y capacidad de absorción oral. Los diferentes grupos betalactámicos tienen distintos anillos secundarios acoplados al anillo beta-lactama. En el caso de las cefalosporinas, el núcleo es el ácido 7-amino-cefalosporánico (el anillo tiazolidina es reemplazado por otro de tipo dihidrotiacina) y cuentan con dos cadenas laterales situadas en C3 y C7. El núcleo de los carbapenemas difiere del de las penicilinas en que el anillo secundario tiene un doble enlace (C2-C3) y además, el átomo habitual de azufre en posición 1, es sustituido por otro de carbono. Las cadenas laterales se sitúan en posición 2 y 6. En el ácido clavulánico, al anillo principal se acopla un anillo oxazolidina (el azufre es sustituido por oxígeno). Las monobactamas carecen en su núcleo de anillo secundario, son monocíclicas (ácido 3 amino monobactámico) y por lo tanto las que más difieren en su estructura química. Tienen un grupo sulfónico en posición 1 y una cadena lateral en posición 3. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Las reacciones alérgicas a betalactámicos, son la causa más frecuente de reacciones adversas a fármacos por mecanismo inmunológico. Actualmente la amoxicilina es la responsable del mayor número de reacciones. Aunque pueden obedecer a cualquiera de los mecanismos clasificados por Gell y Coombs, las que habitualmente se producen son de tipo I. Cuadros clínicos descritos: Tipo I (IgE mediadas): Urticaria con/sin angioedema, anafilaxia, shock anafiláctico. Tipo II ( citotóxicas, IgM/IgG): Anemia hemolítica, trombopenia, nefritis insterticial. Tipo III (por inmunocomplejos): Enfermedad del suero, fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis. Tipo IV ( hipersensibilidad celular): Dermatitis de contacto, exantema morbiliforme. En las sensibilizaciones IgE mediadas, los haptenos pueden derivar del núcleo, en cuyo caso existiría alergia global a todo el grupo o de las cadenas laterales, produciéndose entonces una alergia selectiva a ese antibiótico o a los tienen cadenas laterales similares. El determinante mayor de estos antibióticos, es un metabolito del núcleo, el bencilpeniciloil, responsable de la mayoría de los cuadros de urticaria. De los menores, los más importantes son la bencilpenicilina y otro metabolito, el ácido bencilpenicilóico. En este caso, la sensibilización suele causar cuadros de clínicos de anafilaxia. Las sensibilizaciones a cadenas laterales son frecuentes en el caso de las aminopenicilinas y cefalosporinas (cadena lateral situada en C7). Los antibióticos que han demostrado presentar menor reactividad cruzada y ser por tanto más seguros en pacientes alérgicos a beta-lactamicos, son las cefalosporinas de 3ª y 4ª generación y los monobactámicos, estos últimos además, se han mostrado escasamente inmunógenos. El rango de vida media de la IgE específica es de 2 meses a 5.5 años, lo que conviene tener en cuenta a la hora de realizar el estudio de una reacción inmediata. 2

3 DIAGNÓSTICO 1º Historia clínica. 2º Pruebas cutáneas. 3º Pruebas in vitro. 4º Test de provocación controlada. Antes de realizar pruebas in vivo el paciente deberá firmar un consentimiento informado. 1º HISTORIA CLÍNICA Debe ser extremadamente detallada e incluir edad, sexo, antecedentes familiares, personales y todos los datos que podamos recoger del episodio; la presencia o ausencia de cuadros similares previos o posteriores así como posibles reacciones adversas a otros fármacos. Fecha de la reacción: Menos de 15 días: retrasar el estudio hasta completados 15 días. Menos de un año. Más de 1 año: En caso de estudio negativo e historia compatible, debe repetirse el estudio pasados días. Nombre comercial del fármaco: Posibilidad de asociación en la presentación de otros principios activos; algunos pacientes llaman penicilina a todos los antibióticos. Vía de administración. Motivo de la administración: Ciertas patologías aumentan el riesgo de sensibilización, otras pueden favorecer la aparición de rash cutáneo de mecanismo no inmunológico, sobre todo en el caso de las aminopenicilinas (viriasis, leucemia, tratamiento con alopurinol). Ocasionalmente, algunos de los síntomas referidos por el paciente, pueden deberse al cuadro en tratamiento. Dosis que desencadeno la reacción: Primera. Sucesivas. Tiempo transcurrido entre la dosis y la reacción adversa: Menos de 1 hora: Inmediata. Entre 1 y 72 horas: Acelerada. Más de 72 horas: Retardada. Características del episodio: Se desarrolló rápidamente o poco a poco, en horas o días. Descripción del cuadro: A. En el caso de reacciones inmediatas, si se trató de urticaria con o sin angioedema o de un episodio de anafilaxia (sistemas involucrados y severidad). B. En el caso de reacciones aceleradas o retardadas, tipo, localización, evolución y tiempo de resolución de de las lesiones cutáneas, así como otros posibles síntomas acompañantes (lesiones en mucosas, fiebre, adenopatías, artromiálgias ) Tratamiento: Fármacos empleados y duración. Exposiciones previas y tolerancia: En el caso de los antibióticos beta-lactámicos y tratándose de adultos, conviene asumir exposición previa. Frecuencia y ritmo de la exposición. Posibles exposiciones posteriores y tolerancia. Otros fármacos administrados simultáneamente: En cuadros febriles y/o dolorosos, posible administración simultánea de AINE. Otros. Presentación de cuadros similares previos o posteriores sin relación con administración de beta-lactámicos: Otros fármacos, alimentos sin desencadenante reconocido. Antecedentes familiares: Se ha demostrado propensión familiar a presentar reacciones adversas por mecanismo inmunológico a drogas. El riesgo de los hijos cuyos padres han 3

4 presentado reacciones alérgicas a antibióticos, es 15 veces superior al de la población general. Antecedentes personales: Atópicos: Los antecedentes atópicos no aumentan el riesgo de sensibilización a betalactámicos, pero en caso de sensibilización, las reacciones suelen ser más severas. Otros: En búsqueda de posibles patologías que aumenten el riesgo de las pruebas in vivo (cardiovasculares, respiratorias, oncológicas ) o tratamientos actuales que puedan interferirlo (antihistamínicos o corticoides). 2º PRUEBAS CUTÁNEAS Reacciones inmediatas: Sensibilidad: 70% Especificidad: 97%-99% Efectos secundarios (reacción sistémica): 11% Concentraciones: PPL (bencilpeniciloil poli-l-lisina): 5 10 mmol/l MDM (bencilpenicilina y ácido bencilpenicilóico): 2 10 mmol/l Amoxicilina: 20 mg/ml Ampicilina: 20 mg/ml Cefalosporinas: 2 mg/ml PPL y MDM suministrados por Allergopharma, Merck; para amoxicilina, ampicilina o cualquier otro betalactámico, se utilizarán las presentaciones IV y se prepararán diariamente. Técnicas: Prick ID Se realizarán primero en prick (lectura a los minutos; positivo: >3 mm y eritema) y en caso de negatividad de los primeros, en ID (lectura a los 20 minutos; positivo, crecimiento de pápula 3mm). Control positivo de histamina (prick 10 mg/ml; ID 0.1 mg/ml) y negativo (control salino). En el caso de reacción tardía en el test ID deberá tenerse en cuenta el tiempo transcurrido desde su realización, el tamaño y las características morfológicas de la lesión. Consideraciones generales: En caso de cuadros escasamente compatibles o diagnóstico previo por pruebas cutáneas no regladas, puede pasarse directamente a las pruebas ID. En caso de reacción severa o enfermedad grave, se comenzará con diluciones 1:1000 de las propuestas. Cuando se desconoce la relación cronológica o la reacción no fue inmediata, se le comunicará al paciente la posibilidad de una reacción tardía. Deben suspenderse los antihistamínicos de 3 a 6 días antes (dependiendo del preparado) y los betabloqueantes 48 horas antes. Los corticoides no interfieren la respuesta inmediata, pero si una posible respuesta tardía y también deben ser retirados. Antes de iniciar los estudios in vivo debemos comprobar que el paciente ha firmado el consentimiento informado. Pruebas epicutáneas Se aconseja su realización en caso de reacciones no inmediatas. Las pruebas de parche han mostrado su utilidad en el diagnóstico de dermatitis de contacto, erupciones exantemáticas, exantema fijo, eritema multiforme, reacciones fotoalérgicas, exantema agudo generalizado pustuloso, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. También se recomienda su realización en el caso de vasculitis leucocitoclástica. Los parches se mantendrán durante 2 días y la lectura se realizará a las 48 y a las 72 horas. Algunos autores consideran que la aplicación durante 24 horas con lectura a las 48 y 72 horas arroja los mismos resultados. Ocasionalmente, será necesaria una tercera lectura a las 96 horas. 4

5 Sin embargo no existe un acuerdo generalizado en cuanto a las concentraciones y vehículos a utilizar (desde puro a 0.1%; en agua o vaselina). También en el caso de las pruebas epicutáneas, se han comunicado reacciones sistémicas. Los tests cutáneos no se han mostrado eficaces en el diagnóstico de reacciones de mecanismo inmunológico pero sin afectación cutánea. 3º PRUEBAS IN VITRO 1º Cuantificación de IgE específica: (FEIA; sistema CAP). Sensibilidad: 37%-74% Especificidad: 86%-100% Valor de corte: 0.35 ku/l Las marcadas diferencias en la sensibilidad atribuidas a la técnica, pueden deberse a los diferentes protocolos utilizados en los trabajos consultados y al tiempo transcurrido entre la reacción adversa y la cuantificación de IgE específica. 2º Pruebas celulares (diagnostico de reacciones tipo I): En la actualidad insuficientemente validadas. A. CAST ( celular allergen stimulation test): Cuantifica la producción de LTC4 y sus metabolitos LTD4 y LTE4, al enfrentar leucocitos (basófilos) con el alergeno. Sensibilidad: 46%; especificidad: 79%-89% B. FAST, FLOW-CAST o BASOTEST: Evaluación por citómetro de flujo de la activación de los basófilos mediante la cuantificación de CD63 (molécula de activación celular producida al enfrentar el alergeno con el basófilo). Sensibilidad: 50%; especificidad 93.3%. En un estudio reciente, la combinación de pruebas celulares y FEIA, demostró una sensibilidad del 81%, en el diagnóstico de pacientes con historia de reacción inmediata y pruebas cutáneas positivas. 4º TEST DE PROVOCACIÓN CONTROLADA Es necesario en el 17% de los casos para confirmar o descartar el diagnóstico en pacientes con historia compatible, ya que aún combinando pruebas cutáneas y determinación de IgE específica, la sensibilidad no es del 100%. El estudio se realizará a simple ciego controlado con placebo, a dosis crecientes administradas cada minutos, aconsejándose la vía IM en el caso de la penicilina G y la oral para penicilina V y amoxicilina. Dosis recomendadas: Penicilina: U; U; U. Amoxicilina: 1-5 mg; mg; mg; mg; mg. Consideraciones generales: Si el antibiótico no es conocido se realizará con amoxicilina. En caso de reacciones con compromiso vital o enfermedad sistémica grave, se comenzará con una dosis 100 veces menor a las indicadas. Las reacciones severas, en caso de presentarse, suelen ocurrir rápidamente tras administrar las primeras dosis. El test de provocación controlada, se realizará valorando los factores de riesgo-beneficio y teniendo en cuenta el perjuicio que puede ocasionar al paciente un falso diagnostico positivo. En el caso de reacciones no inmediatas leves o moderadas, puede incrementarse el intervalo entre las dosis, según la relación cronológica referida por el paciente. En caso de reacciones graves, no debe realizarse. Deben retirarse los mismos fármacos especificados para las pruebas cutáneas. En los casos de historia positiva y estudio negativo, en que ha transcurrido más de 1 año entre el episodio y su estudio, este deberá repetirse transcurridas de 2 a 4 semanas. 5

6 ALGORITMO DIAGNÓSTICO ANAMNESIS + CONSENTIMIENTO I NFORMA DO + EXTRACCCIÓN DE SANGRE BETALACTÁMICO DESCONOCIDO BETALACTÁMICO CONOCIDO CAP (BPO, AX, AMP) + A L + CAP (BPO, AX, AMP) É Prick (PPL, MDM, AX, AMP) + R + Prick PPL, MDM, AX, AMP+ responsable G I ID (PPL, MDM, AX, AMP) + + ID PPL, MDM, AX,AMP + responsable C TPM AX (1) + + TPM responsable (2) O NO ALÉRGICO (1) En caso de reacción sugestiva ocurrida hace más de 1 año, el primer TPM se realizará con penicilina. (2) En caso de reacción sugestiva ocurrida hace más de 1 año, el primer TPM se realizará con amoxicilina. Si el responsable fue una aminopenicilina, se hará con penicilina. En los casos de historia positiva y estudio negativo, en que ha transcurrido más de 1 año entre el episodio y su estudio, este deberá repetirse transcurridas de 2 a 4 semanas. Si cualquiera de las pruebas realizadas es positiva, no se continuará con las siguientes y consideraremos al paciente alérgico; no obstante dependiendo de que test in vitro o in vivo se trate podemos abrir otro árbol de decisiones: Bencilpeniciloil o MDM positivos: El paciente será considerado alérgico al grupo betalactámico y en caso de requerirlos, se realizarán tests cutáneos y administración controlada con un monobactámico (preferentemente) y/o cefalosporina de 3ª (ceftazidima) o 4ª generación. Amoxicilina y/o ampicilina positivo: Administración controlada de penicilina y en caso de tolerancia y necesidad podría utilizarse. 6

7 Antibiótico responsable positivo: Puede realizarse administración controlada de amoxicilina y en caso de ser bien tolerado diagnosticaremos alergia selectiva al grupo al que pertenece el antibiótico responsable. Consideraciones especiales: En caso de diagnóstico a penicilina por prueba cutánea no reglada sin reacción adversa previa, se realizará prueba ID con PPL y MDM y test de provocación controlada: Placebo IM y a continuación U de penicilina IM. Si el episodio en estudio supuso compromiso vital y/o el paciente padece enfermedad grave, las pruebas cutáneas se iniciarán a concentración 1:1000 y el TPM a dosis 100 veces inferior de las recomendadas. Si la relación cronológica entre la reacción y la administración del betalactámoco se desconoce o es incierta, se realizarán simultáneamente pruebas epicutáneas e ID, se advertirá al paciente de una posible reactividad tardía y no se hará TPM hasta comprobar su negatividad. En estos casos debe aumentarse el intervalo de administración según aconseje el cuadro clínico y si esté fue grave no se realizará TPM. En caso de reacciones sistémicas dudosas durante la realización de los tests cutáneos o el TPM se administrará placebo por la misma vía para clarificar su etiología. 7

8 BIBLIOGRAFÍA 1. De Weck A.L. Penicillins and cephalosporins. En: Handbook of experimental pharmacology. Ed: Board, Berlin. 1983; vol 63: Dámaso D. Betalactaminas I, II, III, IV, V. En: Antibacterianos. 1990, pp Vervloet D. Antibiotics, antiviral, antifungal drugs. En: Drug allergy. 1992; Pelta R. Reacciones adversas por antibióticos batalactámicos. En: Reacciones adversas medicamentosas. Ed. Diaz de Santos, Madrid. 1992, pp Adkinson F. Drug allergy. En: Allergy (Middleton s). Ed: Mosby, Filadelfia. 2003, pp Warrington RJ. Anaphilaxis to cefazolin whithout allergy to other betalactams antibiotics. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: Demoly P. Drug hypersensibility questionnaire. Allergy 1999; 54: Romano A. Immediate allergic reactions to cephalosporins: cross-reactivity and selective responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106; Solensky R. Clinical approach to penicillin- allergic patiens: a survey. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84(3): *. 10. Torres MJ. Diagnostic evaluation of a large group of patients with immediate allergy to penicillins: the role of skin testing. Allergy 2001; 56: Blanca M. Clinical evaluation of Pharmacia CAP System RAST FEIA amoxiciloyl and bencylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. Allegy 2001; 56: Salkind AR. The rational clinical examination: Is this patien allergic to penicillin? An evidence-based analysis of the likelihood of penicillin allergy. JAMA 2001; 285(19): *. 13. Brochow K. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensibility. Allergy 2002, 57: Romano A. Immediate allergic reations to beta-lactams: diagnosis and therapy. Int Immunopathol Pharmacol 2003; 16: 19-23*. 15. Solensky R. Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Clin Rev Allergy immunol 2003; 24: Borch JE. Investigation of penecilin allergy. Procedures and retrospective statement of results for the period 1997 to Ugeskr Laeger 2003; 165 (33): *. 17. Torres MJ. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactams antibiotics. Allergy 2003; 58: *abstract 8