Diagnóstico de la anemia en adultos

Transcripción

1 Diagnóstico de la anemia en adultos Una revisión breve para clínicos Titulo original: Concise Review for Clinicians. Anemia in Adults: A Contemporary Approach to Diagnosis Guía resumida para el estudio secuencial destinado al diagnóstico de las anemias en la práctica clínica. La anemia se define como una disminución de la hemoglobina (Hb) (o del hematocrito) en relación con los valores basales individuales. Debido a que los niveles basales individuales de Hb no suelen ser accesibles, el médico se guía por los valores límites con relación al sexo y la raza. En general, lo niveles normales de Hb en las mujeres y los hombres afroamericanos son 1 a 2 g/dl inferiores a los de los hombres de raza blanca. En la práctica, el diagnóstico se realiza más con los datos de laboratorio que con los parámetros clínicos. El volumen corpuscular medio (VCM) es la base para clasificar la anemia, las que así se clasifican en microcítica, normocítica o macrocítica. Sin embargo, esta clasificación no es del todo segura. Clasificación de la Anemias Anemias microcíticas (MCV, <80 fl) Anemia por deficiencia de hierro Talasemia Enfermedades no talasémicas asociadas con microcitosis no relacionadas con ferropenia. Anemia de las enfermedades crónicas (artritis reumatoidea, linfoma de Hodgkin) Anemia sideroblástica (hereditaria, envenenamiento por plomo) Anemias normocíticas (VCM, fl) Anemias nutricionales (ferropénicas) Anemia de la insuficiencia renal Anemias hemolíticas Causas eritrocíticas intrínsecas Menbranopatías (esferocitosis hereditaria) Enzimopatías (deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa Hemoglobinopatías (drepanocitosis) Causas extrínsecas Página 1

2 Mediadas por inmunidad Autoinmunes Asociada con fármacos Asociada con virus Asociada con trastornos linfoides Idiopática Aloinmune Reacción inmediata transfusional Reacción retardada transfusional Anemia hemolítica neonatal Microangiopática (púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome urémico hemolítico) Infección asociada (malaria falciparum) Asociada a agentes químicos (veneno de araña) Anemia de las enfermedades crónicas (se creen mediadas por citocinas) Enfermedad primaria de la médula ósea Causas intrínsecas de la célula pluripotencial hematopoyética Anemia aplástica (idiopática, hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia de Fanconi) Aplasia pura de glóbulos rojos (adquirida, congénita [síndrome de Diamond-Blackfan]) Eritropoyesis inefectiva (síndrome mielodisplásico y otros trastornos mieloides) Causas extrínsecas Fármacos, toxinas, radiación, virus (parvovirus, etc) Mediadas por inmunidad (influye en la anemia aplástica y la aplasia pura de glóbulos rojos) Procesos infiltrantes de médula ósea como el cáncer metastásico y el linfoma Anemias macrocíticas (VCM, >100 fl) Anemias macrocíticas inducidas por fármacos (hidroxiurea, zidovudina, metotrexate, etc) Nutricional (deficiencia de (vitamina B12/folato) No inducida por fármacos anemia macrocítica no nutricional Macrocitosis marcada /VCM, >110 fl) Trastornos hematológicos clorales (síndrome mielodisplásico, anemia aplástica, trastornos linfocítico granular grande Macrocitosis leve (VCM fl) Macrocitosis oval (trastorno hematológico cloral) Macrocitos redondos (exceso de ingesta alcohólica, hepatopatía) Reticulocitos (anemia hemolítica) Espúrea (presencia de aglutininas en frío, hiperglucemia)0 ANEMIA MICROCÍTICA Página 2

3 Primer paso: Descartar la anemia ferropénica La deficiencia de hierro es la causa más común de anemia microcítica. Se confirma cuando se constata un nivel de ferritina disminuido. Si bien la ferritina puede estar elevada durante la fase de reacción aguda, es en extremo imposible que exista anemia ferropénica (AF) en presencia de un nivel de ferritina normal. Los otros estudios del hierro (ferremia, hierro ligado total, saturación de la transferrina) no permiten distinguir la AF de la anemia de las enfermedades crónicas y, por lo tanto, tienen un valor limitado en la evaluación de la anemia microcítica. Por otra parte, para asegurar el diagnóstico no es necesaria la evaluación de los depósitos de hierro mediante la punción de la médula ósea. En su lugar, el tratamiento con hierro es la manera más costo-efectiva y definitiva de distinguir la causa en los casos dudosos. Aunque no en forma definitiva, hay claves para el diagnóstico de la AF. Por ejemplo, la anemia microcítica asociada con un aumento del recuento eritrocítico es característica de la talasemia. Sin embargo, dicen el autor, hay que recordar que el rasgo talasémico y la policitemia asociada con ferropenia pueden presentarse con microcitosis y sin anemia. En la AF, el frotis de sangre periférica muestra anisocitosis y poiquilocitosis. En los casos graves, es característica la presencia de eritrocitos en forma de cigarro y de eliptocitos. Por el contrario, la policromasia (la tinción de Giemsa es equivalente de reticulocitosis), el punteado basófilo y las células en escarapela no siempre están presentes en la AF pero son características de la talasemia. Por último, la AF puede asociarse con trombocitosis reactiva. Segundo paso: Evaluación de la anemia microcítica con ferritina sérica normal Si el nivel de ferritina sérica es normal, el próximo paso en la evaluación de la anemia microcítica depende de si la microcitosis es nueva o si ya estaba diagnosticada. Si la microcitosis es preexistente, implica un trastorno congénito debiendo considerarse el diagnóstico de talasemia. Si la microcitosis es nueva, existe la posibilidad de una afección no talasémica asociada a microcitosis adquirida. Síndromes talasémicos. Cerca del 97% de la Hb normal en los adultos (Hb A) está compuesta por cantidades iguales de cadenas de globina α y globina ß. La talasemia es una hemoglobinopatía asociada con una producción disminuida de ambas globinas (por ej., talasemia α o talasemia ß) o una cadena de globina de estructura anormal (por ej., Hb E). La producción desequilibrada de cadenas de globina provoca la microcitosis y una alteración en el patrón de electroforesis de la Hb normal. Por lo tanto, la electroforesis de Hb es el análisis inicial de elección para la investigación de la talasemia. Sin embargo, dice el autor, es importante destacar que la electroforesis de Hb no siempre detecta la presencia de talasemia. Para apreciar la utilidad de la electroforesis de ambas Hb y la prueba genética en la talasemia, cada síndrome talasémico debe ser considerado en forma separada. Talasemia α. La producción de cadenas de globina α está controlada por 4 genes (2 por cromosoma haploide). La mutación de los 4 genes es incompatible con la vida (hidropesía fetal). La mutación de solo 1 de 4 genes no causa anemia ni microcitosis (portador silente). La mutación Página 3

4 de 2 de los 4 genes provoca microcitosis y anemia leve (rasgo talasémico α). La mutación de 3 de los 4 genes origina un exceso de cadenas α y la formación de tetrámeros (Hb H) y provoca una anemia grave, además de la microcitosis. La electroforesis de la Hb es normal en el rasgo talasémico α y es anormal en la enfermedad por Hb H. Las pruebas genéticas (pruebas de DNA mediante la reacción en cadena de la polimerasa) y el análisis Southern blot) pueden revelar un defecto molecular en la talasemia α característica. Sin embargo, acota el autor, basados en los exámenes realizados, y los antecedentes familiares y étnicos, se puede iniciar el consejo genético, sin recurrir al estudio del DNA. Talasemia ß. La producción de cadenas de globina ß está controlada por 2 genes (1 par en cromosoma haploide). La talasemia ß aparece como rasgo (mutación en 1 de los 2 genes) o es sintomática (mutación de ambos genes. En el rasgo talasémico ß, el nivel de Hb A 2 (α 2 δ 2 ) puede aumentar desde un valor normal del 2%, hasta 3 a 6%. Sin embargo, si coexiste deficiencia de hierro, es posible que no se encuentre el aumento esperado de Hb A 2. Por lo tanto, un nivel de Hb A 2 normal no excluye la posibilidad de una rasgo talasémico ß a menos que exista simultáneamente un nivel normal de ferritina. En la talasemia ß sintomática, la electroforesis de Hb revela la presencia, principalmente, de Hb F (α 2 γ 2 ). Un aumento leve o moderado de Hb F también puede observarse en el rasgo talasémico ß y en los heterocigotas. Por lo tanto, en general, la electroforesis de Hb suele ser adecuada para evaluar la talasemia ß, haciendo innecesario el análisis genético. Diferencias entre la hemólisis intravascular y extravascular Anemias hemolíticas Test Todos los tipos Intravascular Extravascular Recuento reticulocitos Aumentado Aumentado Aumentado Lactato deshidrogenas Aumentado Aumentado Aumentado Bilirrubina indirecta Aumentada Aumentado Aumentado o o Normal Normal Haptoglobina Disminuida Disminuida Disminuida Hemosiderina urinaria Presente Presente Presente o o Ausente Ausente Ausente Talasemia con cadena de globina estructuralmente anormal. Algunas hemoglobinopatías estructurales pueden producir un fenotipo talasémico (microcítico) como resultado de una disminución de la síntesis de globina. Los ejemplos incluyen la Hb E (una hemoglobinopatía estructural, prevalente en el sudeste asiático, que resultado de una mutación en el sitio de unión del RNA asociada con la producción de una RNA mensajero alternativo que no es traducido en forma efectiva), la Hb Lepore (resultado de la fusión de los genes de globina α y ß con disminución en la eficiencia transcipcional) y, la Hb Constant Spring (resultado de una mutación en el codón stop y la síntesis de una mensaje RNA de la cadena de globina inestable. Estos Página 4

5 síndromes talasémicos comúnmente están identificados por la electroforesis de Hb rutinaria, y no se requieren pruebas genéticas. Afecciones no talasémicas asociadas con microcitosis diferentes a la AF. El diagnóstico diferencial de la anemia no talasémica, la anemia microcítica no AF incluye anemia de las enfermedades crónicas y la anemia hereditaria o sideroblástica adquirida. La última es una enfermedad rara caracterizada por un aumento del ancho de distribución de los eritrocitos, glóbulos rojos dismórficos y sideroblastos en anillo en la médula ósea. La anemia de las enfermedades crónicas suele ser normocítica. Sin embargo, algunas enfermedades sistémicas (por ej., artritis reumatoidea, polimialgia reumática, diabetes mellitus, enfermedad del tejido conectivo, infección crónica, linfoma de Hodgkin (LH), enfermedad de Castleman (EC), carcinoma de células renales (CCR) y mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) pueden estar acompañadas por anemia microcítica. Las primeras cinco se asocian con microcitosis leve caracterizada por una amplitud de distribución de los eritrocitos y un frotis de sangre periférica sin características particulares. Anemia microcítica asociada con linfoma de Hodgkin, enfermedad de Castleman o carcinoma de células renales se acompaña de manifestaciones sistémicas como la fiebre y otros síntomas constitucionales. Otros síntomas son el prurito (LH), las linfadenopatías (LH, EC), la gamapatía monoclonal (EC), la hematuria (CCR) o la esplenomegalia (MMM, LH, EC). El frotis de sangre periférica muestra leucoeritroblastosis en la MMM. En estas enfermedades está indicado el examen de la médula ósea. ANEMIA NORMOCÍTICA Primer paso: descartar otras causas tratables El principal aspecto en la evaluación de cualquier forma de anemia es saber si es pasible de tratamiento. en la anemia normocítica, las causas tratables son las anemias nutricionales, la anemia de la insuficiencia renal y la anemia hemolítica. Anemias nutricionales. En los pacientes con anemia normocítica, la deficiencia tanto de hierro como de folato pueden ser causas posibles a pesar de su asociación habitual con anemias microcíticas y macrocíticas, respectivamente. Por lo tanto, la investigación inicial de la anemia normocítica es la determinación de la ferritina sérica y los niveles séricos de vitamina B12 y folato. Anemia de la insuficiencia renal. En esta anemia, el frotis de sangre periférica no tiene un aspecto característica y el nivel de eritropoyetina sérica es inapropiadamente normal. Aunque solo en la insuficiencia renal avanzada la anemia es grave y sintomática (creatininemia < 3 mg/dl), en la insuficiencia renal moderada (creatininemia, 1,5-3 mg/dl) puede observarse anemia leve a moderada, en especial en pacientes diabéticos con síndrome nefrótico. Si los análisis iniciales no permiten el diagnóstico, debe considerarse la presencia de hemólisis. Anemia hemolítica. En todas las anemias hemolíticas los datos de laboratorio muestran mayor destrucción de glóbulos rojos (aumento de la lactico deshidrogenasa), catabolismo aumentado de la Hb (bilirrubinemia indirecta aumentada), disminución de la haptoglobina (proteína sérica libre de Hb) y signos regenerativos en la médula ósea (reticulocitosis). Por lo tanto, cuando se Página 5

6 sospecha un proceso hemolítico, las pruebas iniciales son la determinación de la lacticodeshidrogenasa, la bilirrubina indirecta, la haptoglobina y el recuento de reticulocitos. Ninguna de ellas es específica o capaz de distinguir la causa. Las anemias hemolíticas se pueden clasificar de maneras diversas. Una clasificación práctica separa las causas hereditarias de las extrínsecas a los eritrocitos. Sin embargo, en la práctica clínica es preferible separarlas en extravasculares (la lisis se produce en el hígado y el bazo mediante el sistema monocitosmacrófagos) e intravasculares (la lisis se produce dentro de los vasos). En general, las anemias hemolíticas intrínsecas de los glóbulos rojos y la mediada por inmunidad son extravasculares, mientras que las anemias hemolíticas microangiopáticas, asociadas a infección e inducidas por sustancias químicas son intravasculares. El autor destaca que ante cualquier proceso hemolítico siempre hay que tener presente un mecanismo inducido por fármacos. Segundo paso: anemia normocítica no asociada con deficiencia nutricional, insuficiencia renal o hemólisis La primera consideración en la anemia normocítica no asociada a esas enfermedades es determinar si corresponde a la anemia de las enfermedades crónicas o es una afección primaria de la médula ósea, su diferenciación no siempre es fácil. Por supuesto, los antecedentes del paciente son importantes para diferenciar las anemias y excluir otras causas de anemia normocítica y un traumatismo o cirugía recientes. La presencia de otras enfermedades, una velocidad de eritrosedimentación elevada y un frotis de sangre periférica inespecífico inclinan al diagnóstico de anemia de las enfermedades crónicas. Anemia de las enfermedades crónicas. La anemia de las enfermedades crónicas suele ser normocítica pero a veces es microcítica. En la actualidad, se cree que un proceso mediado por citocina inhibe la producción de eritrocitos o interfiere con la producción de eritropoyetina, su función, o ambas. La anemia de las enfermedades crónicas asociada con diabetes mellitus, enfermedad del tejido conectivo, infecciones crónicas y neoplasias puede confundirse con la anemia ferropénica debido al nivel bajo de hierro sérico y a una disminución de la saturación de transferrina, ambos presentes en las dos afecciones. Por lo tanto, la determinación de ferritina sérica es la única prueba no invasiva que permite diferenciar la anemia ferropénica de la anemia de las enfermedades crónicas. Anemia por trastorno primario de la médula ósea. El frotis de sangre periférica es el más útil para determinar este tipo de anemia. En el síndrome mielodisplásico, por ejemplo, el ancho de distribución de los eritrocitos suele estar aumentado y el frotis muestra la presencia de macrocitos ovales, neutrófilos hiposegmentados (anomalía seudo Pelger-Huët ) o monocitosis. En la médula ósea se observan procesos infiltrantes como en la MMM y el cáncer metastásico, como así glóbulos rojos nucleados y células mieloides inmaduras. En el mieloma múltiple se puede observar la formación en rouleaux ( pila de monedas) de los eritrocitos. La anemia grave asociada con un recuento de reticulocitos extremadamente bajo indica la aplasia pura de glóbulos rojos o anemia aplástica. Por último, dice el autor, la enfermedad primaria de la médula ósea se asocia a menudo con anormalidades cuantitativas y cualitativas de los leucocitos y las plaquetas. La decisión de realizar una biopsia de la médula ósea se basa en la posibilidad de descubrir una enfermedad primaria de la médula ósea y orientar la conducta terapéutica y el pronóstico. Por Página 6

7 ejemplo, la biopsia en un anciano con anemia leve es innecesaria, aún si el frotis periférico demuestra una enfermedad hematológica primaria, ya que los resultados no modificarán la conducta del médico. Por el contrario, la biopsia de la médula ósea en un paciente más joven con antecedentes de quimioterapia o un frotis anormal de sangre periférica permitirá descartar el diagnóstico de anemia de las enfermedades crónicas. ANEMIA MACROCÍTICA Primer paso: descartar la presencia de fármacos que causen macrocitosis Para evaluar la anemia macrocítica, primero hay que excluir el consumo de sustancias (alcohol) o de fármacos (hidroxiurea, metotrexate, trimetoprima, zidovudina, 5-fluoruracilo) que pueden causar macrocitosis. La hidroxiurea es la más característica e induce el mayor aumento de VCM (macrocitosis oval > 110fL). La zidovudina, la quimioterapia o el alcohol producen grados menores de macrocitosis. Segundo paso: descartar las causas nutricionales de anemia macrocítica. En los pacientes con macrocitosis se deben descartar las deficiencias de vitamina B12, folato, o ambas. En la deficiencia de folato, sus niveles suelen ser bajos. Sin embargo, debido a las modificaciones actuales de la dieta, el nivel de folato sérico puede verse afectado y a veces pueden usarse los niveles de folato de los eritrocitos para documentar la deficiencia crónica de folato (los glóbulos rojos adquieren folato en el nacimiento y la concentración celular no se modifica durante toda la vida). Debido a que el análisis de folato de los eritrocitos no es preciso, en su lugar se puede utilizar el nivel de homocisteína sérica, el cual está elevado en la deficiencia de folato debido a una alteración en la conversión alterada de homocisteína a metionina dependiente del folato. Un nivel de homocisteína normal descarta casi por completo el diagnóstico de deficiencia de folato. En la deficiencia de vitamina B12, los niveles son bajos. Sin embargo, los niveles pueden estar bajos en el embarazo, los ancianos y los pacientes con leucopenia. En estos casos, para los pacientes con cifras en el límite inferior de vitamina B12, una prueba altamente específica es la determinación del nivel de ácido metilmalónico (para la conversión de la metilmalonil coenzima A a succinil coenzima A es necesaria la vitamina B12 como cofactor. Un nivel normal descarta la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, un aumento del nivel del ácido metilmalónico no es específico para la deficiencia de vitamina B12 y puede observarse en la insuficiencia renal o como resultado de un trastorno metabólico congénito. Una vez confirmada la deficiencia de vitamina B12, el próximo paso es determinar la causa. La prueba inicial es hacer el screening de anticuerpos del factor intrínseco; si están presentes, se debe investigar la anemia perniciosa, siendo innecesarios otros análisis adicionales. En general, se realiza el test de Schilling, el cual permite diferenciar la anemia perniciosa de los trastornos de malabsorción intestinal primaria (espru tropical y espru celíaco, enfermedad intestinal inflamatoria, amiloidosis y linfoma intestinal Tercer paso: evaluación de la anemia macrocítica no nutricional no inducida por fármacos. Una vez descartadas la anemia por deficiencia vitamínica o la anemia por fármacos, se puede pensar en un proceso macrocítico, siendo útil subclasificar al proceso en macrocitosis leve (VCM Página 7

8 fL) o marcado (VCM >110 fl). Una microcitosis marcada que no es secundaria a una deficiencia nutricional o al efecto de un fármaco, casi siempre se asocia con una enfermedad primaria de la médula ósea (por ej., síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, aplasia pura de glóbulos rojos o, un trastorno linfocítico granular grande). En estos casos está indicada la biopsia de la médula ósea. Por ejemplo, la presencia de policromasia (expresión de reticulocitosis) indica hemólisis como causa de la macrocitosis, mientras que la morfología redonda de los glóbulos rojos, diferente a la macrocitosis oval, indica enfermedad hepática (también se observan células blanco) o hipotiroidismo. Conclusiones Es posible que las recomendaciones que surgen de esta revisión no sean aplicables en pacientes que recientemente han recibido transfusiones de sangre o tienen problemas médicos múltiples, esto último, sobre todo en pacientes hospitalizados. Estos factores de error deben ser considerados durante el proceso de investigación de la anemia. La interpretación de análisis de laboratorio previos puede ayudar mucho al diagnóstico. Referencias 1. Gjorup T, Bugge PM, Hendriksen C, Jensen AM. A critical evaluation of the clinical diagnosis of anemia. Am J Epidemiol. 1986;124: Guyatt GH, Oxman AD, Ali M, Willan A, McIlroy W, Patterson C. Laboratory diagnosis of iron-deficiency anemia: an overview [published correction appears in J Gen Intern Med. 1992;7:423]. J Gen Intern Med. 1992;7: Barron BA, Hoyer JD, Tefferi A. A bone marrow report of absent stainable iron is not diagnostic of iron deficiency. Ann Hematol. 2001;80: Bessman JD. Microcytic polycythemia: frequency of nonthalassemic causes. JAMA. 1977;238: Old JM. Screening and genetic diagnosis of haemoglobin disorders. Blood Rev. 2003;17: Hirono A, Forman L, Beutler E. Enzymatic diagnosis in nonspherocytic hemolytic anemia. Medicine (Baltimore). 1988;67: Mulherin D, Skelly M, Saunders A, et al. The diagnosis of iron deficiency in patients with rheumatoid arthritis and anemia: an algorithm using simple laboratory measures. J Rheumatol. 1996; 23: Colon-Otero G, Menke D, Hook CC. A practical approach to the differential diagnosis and evaluation of the adult patient with macrocytic anemia. Med Clin North Am. 1992;76: Beck WS. Diagnosis of megaloblastic anemia. Annu Rev Med. 1991;42: Bates CJ, Schneede J, Mishra G, Prentice A, Mansoor MA. Relationship between methylmalonic acid, homocysteine, vitamin B12 intake and status and socio-economic indices, in a subset of participants in the British National Diet and Nutrition Survey of people aged 65 y and over. Eur J Clin Nutr. 2003;57: Pruthi RK, Tefferi A. Pernicious anemia revisited. Mayo Clin Proc 1994;69: Van der Weyden MB, Campbell L. Clinching the diagnosis: macrocytic anemia. Pathology. 1988;20: Fuente: Division of Hematology and Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnessotta. Página 8

9 Cita: Ayalew Tefferi. Anemia in Adults: A Contemporary Approach to Diagnosis. Mayo Clin Proc, October 2003, Vol Anemia in Adults. Mayo Clin Proc. 2003;78: Página 9