2/6/11. 11º Curso de Oncología para estudiantes de medicina CES 2011 Mauricio Lema Medina MD. 11º Curso de Oncología CES 2011

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1 11º Curso de Oncología para estudiantes de medicina CES 2011 Mauricio Lema Medina MD 11º Curso de Oncología CES 2011 Temario Generalidades Sólidos Hematología Generalidades del cáncer ( ) Mauricio Lema Biología molecular del cáncer ( ) Mauricio Lema Tamizaje y diagnóstico precoz ( ) Mauricio Lema Emergencias oncológicas ( ) Mauricio Lema Cáncer de mama ( ) Rubén Salazar Cáncer gástrico y colo-rectal ( ) Mauricio Luján Cáncer de pulmón y próstata ( ) Mauricio Lema Cáncer de cérvix y ovario ( ) Andrés Ávila Linfomas ( ) Alicia Henao Neoplasias mieloides ( ) Mauricio Lema Leucemias linfoides / Mieloma ( ) Rubén Salazar Invitado especial Ortopedia oncológica ( ) Juan David Valencia Page 2 Sobre el cáncer, en general Algunas notas Curable en casi 2/3 de los pacientes Evento catastrófico para el paciente y su entorno Cambio en la imagen propia, familiar y social Todo el cuerpo está enfermo es una traición Nada nunca será igual Page 3 1

2 Epidemiología del cáncer Mundo, Estados Unidos, Colombia Page 4 Incidencia y mortalidad por cáncer: Mundo GLOBOCAN 2008 (IARC)

3 Incidencia y mortalidad por cáncer: Mundo GLOBOCAN 2008 (IARC) Incidencia y mortalidad por cáncer: Mundo GLOBOCAN 2008 (IARC) Incidencia y mortalidad por cáncer: Colombia GLOBOCAN 2008 (IARC)

4 Cáncer en el mundo Estadísticas en 2002: Prevalencia 25 millones 11 millones 7 millones Pulmón (2x) Mama (3x) Próstata (2.5x) Colon y recto (3x) Page 10 Hepatocelular (2x) Cérvix uterino (2x) Esófago (2-3x) Principales causas de mortalidad Enfermedades cardíacas Cáncer Cerebrovasculares EPOC Accidentes Pneumonia & Influenza Diabetes Mellitus Suicidio Homicidio HIV % de muertes totales, US Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000:50;22. Mortalidad por Cáncer y Cardiopatía en USA 4

5 Mortalidad USA: Hombres Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics, 2009 CA Cancer J Clin : Incidencia USA: Hombres Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics, 2009 CA Cancer J Clin : Incidencia/Mortalidad USA: Hombres Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics, 2009 CA Cancer J Clin :

6 Mortalidad USA: Hombres Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics, 2009 CA Cancer J Clin : Incidencia USA: Mujeres Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics, 2009 CA Cancer J Clin : Mortalidad USA: Mujeres Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics, 2009 CA Cancer J Clin :

7 Incidencia/Mortalidad USA: Mujeres Incidencia Mortalidad Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics, 2009 CA Cancer J Clin : Mortalidad USA: Mujeres Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer Statistics, 2009 CA Cancer J Clin : Mortalidad/Incidencia USA Mortality Incidence GLOBOCAN 2008 (IARC)

8 Incidencia y mortalidad por cáncer: Colombia GLOBOCAN 2008 (IARC) Incidencia y mortalidad por cáncer: Colombia GLOBOCAN 2008 (IARC) Incidencia y mortalidad por cáncer: Colombia Incidence GLOBOCAN 2008 (IARC)

9 Epidemiología del cáncer Mortalidad - Mundo, Estados Unidos, Colombia Mundo Pulmón Estómago Hígado Colon y recto Mama Esófago Estados Unidos Pulmón Colon y recto Mama Páncreas Próstata Leucemia Colombia Estómago Pulmón Próstata Colon y recto Cérvix Mama Page 25 Neoplasias cubiertas en el curso Temario por tumores Tumores Cáncer de mama Cáncer de estómago Cáncer de Próstata Cáncer de cérvix uterino Cáncer del pulmón Cáncer de colon y recto Linfomas / Mieloma Leucemias Cáncer de ovario Page 26 Prevención Tamizaje - Tratamiento Oportunidades en cáncer Tratamiento Prevención Tamizaje / Detección precoz Prevención: Estilos de vida Cirugía, quimioterapia, radioterapia, trasplante de médula ósea, medicina nuclear, terapia génica Citología cervicouterina, mamografía, antígeno específico de próstata, colonoscopia. Vacunas contra HPV, Hepatitis B Tabaquismo, consumo de alcohol, obesidad, inactividad física, poca ingesta de frutas y vegetales, sexo no seguro, contaminación ambiental, humo, inyecciones contaminadas Page 27 9

10 Proceso oncológico Iniciadores Susceptibilidad genética Radiación Carcinógenos químicos Agentes infecciosos Daño(s) al DNA proliferación apoptosis Mutación(es) factores de crecimiento genes supresores de tumores angiogénesis Transformación Fenotipo oncológico Tumor primario Autometástasis Metástasis a distancia Muerte Page 28 Mecanismos oncogénicos Señales de crecimiento autosuficientes Evasión de apoptosis Insensibilidad a las señales de anbproliferabvas Cancer cells Angiogénesis conbnuada Invasión Bsular y metástasis Replicación sin límite Adapted from Hanahan, et al. Cell

11 Cinética de la historia natural del cáncer Número de Células Cancerosas Etiología del cáncer Mutaciones importantes CML - ABL ALL - algunos ABL GIST - c-kit Mieloproliferativos / Mielodisplasias - JAK2 (Policitemia vera), - algunos PDGFR, - algunos, RAS Melanomas - B-RAF Carcinomas de páncreas - K-RAS Adenocarcinoma del pulmón - K-RAS (20%), - EGFFR (10%), - otros Carcinoma de colon - APC (85%), - Beta Catenina (10%), - KRAS (50%), - muchas mutaciones de TKs Otras leucemias - NOTCH (50%), - FLT3 (30%) Varmus, H. Science of Oncology Award and Lecture- Oncogenes Come of Age. ASCO Meeting YOUR 2005 LOGO 11

12 Etiología del Cáncer Carcinógenos químicos Radiación Agentes infecciosos Genéticos Carcinógenos Químicos Se considera que constituyen la causa fundamental en 80-90% de las neoplasias TSN PAH Otros... El tabaco es el único producto legal que mata al 50% de quienes lo utilizan 12

13 Tabaquismo y cáncer del pulmón Tasa de mortalidad en fumadores /1000/año Tasa de mortalidad en no fumadores /1000/año Prevalencia de fumadores - 56% Tasa de mortalidad /1000/año Riesgo atribuible /1000/año Riesgo relativo Riesgo atribuible poblacional - 0.5/1000/año Fracción atribuible poblacional Riesgo absoluto: Incidencia en un grupo inicialmente sin la enfermedad Riesgo atribuible: Incidencia atribuible a la exposición Riesgo relativo: Cuántas veces más riesgo tienen los expuestos sobre los no expuestos Riesgo atribuible poblacional: Incidencia en una población, asociado a la prevalencia de un riesgo Fracción atribuible poblacional: Doll R, Hill AB. Mortality in relation to smoking; ten year s observation of British doctors. Br Med J 1964;1: YOUR & LOGO Page 37 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles Tabaco Obesidad y cáncer Otro factor de riesgo asociado al estilo de vida Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles

14 Obesity and Cancer Risk Women Mortality from Cancer (RR) n=495, yr study New England Journal of Medicine, Apr 24, 2003 Body Mass Index (BMI) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles Asociación Obesidad y Cáncer Se atribuye a la obesidad aprox. 20% y 14% de los cánceres en mujeres y hombres, respectivamente, en USA Convincente Gordura corporal Unión gastroesofágica Páncreas Colon y recto Mama Endometrio Riñón Gordura abdominal Colon y recto Gordura corporal Vesícula Gordura abdominal Páncreas Mama Endometrio Ganancia de peso adulto Mama Probable Sugestivo Gordura corporal Hígado Peso bajo Pulmón Page 41 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles Tejido adiposo y cáncer Órgano endocrino - Producción de esteroides - Producción de andrógenos - Resistencia insulina - IGF - Leptina / Adipoleptina Stress oxidativo Inflamación crónica Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles

15 Dieta Altas en nitrosaminas y nitrosamidas - Pobremente preservadas - Ahumada Baja en vegetales y frutas Carcinoma Gástrico Contributores Iatrogénicos Quimioterapias Médula Ósea Drogas inmunosupresoras RES Hormonas Exógenas Estrogenos Endometrio, Mama Diethylstilbestrol Vagina, cervix uteri Esteroides Anabólicos Hígado Contraceptivos orales Hígado Tamoxifen Endometrio Fenacetina Riñón, pelvis renal Adapted from Trichopoulos D, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;249. Cánceres de origen ocupacional 15

16 Agentes virales y cáncer Agentes Hepatitis B Hepatitis C HTLV-1 HPV Epstein-Barr Hígado Hígado ATL Cérvix Uterino & Cabeza y cuello Burkitt s, nasofaringe, Enf Hodgkin Adapted from Trichopoulos D, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;249., 2011 Cánceres relacionados con bacterias y parásitos Adapted from Trichopoulos D, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;249. Enfoque del paciente con cáncer 16

17 Sospecha Clínica Confirmación patológica SIN DIAGNÓSTICO INCONTROVERTIBLE (PATOLOGÍA) NO ES POSIBLE FORMULAR UN PLAN DE MANEJO ONCOLÓGICO ADECUADO Diagnóstico de cáncer Estrategia diagnóstica usual (Colombia) Tumor Método diagnóstico usual Comentario Cáncer de mama Biopsia guiada por ecografía Core-needle Cáncer del pulmón Biopsia (broncoscopia/tac) - Cáncer de próstata Biopsia guiada por ecografía Transrectal Cáncer de estómago Biopsia guiada por endoscopia - Cáncer de colon y rectal Biopsia guiada por endoscopia - Cérvix uterino Biopsia guida por colposcopia - Linfoma Biopsia escisional Arquitectura Carcinoma de ovario Laparotomía - Cáncer de páncreas Biopsia guiada por TAC - Carcinoma hepatocelular Biopsia guiada por TAC - Leucemia Biopsia de médula ósea Mielograma Page 51 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles

18 Confirmación patológica Estadificación Estado funcional Estadificación Estado funcional Curabilidad Estrategia Terapéutica Capacidad Para tolerar Tratamiento (tóxico) Estadificación Búsqueda sistemática De enfermedad Metastásica en los Sitios donde es más común Localizado Metastásico 18

19 Estadificación con el TNM T: - Tumor N: - Compromiso de los ganglios linfáticos regionales (lymph Nodes) M: - Compromiso a distancia (Metastasis) TNM 1: T (Cáncer de colon y recto) AJCC TNM 7 th Ed, Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles TNM 2: N (Cáncer de colon y recto) AJCC TNM 7 th Ed, Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles

20 TNM 2: Estadificación (Cáncer de colon) AJCC TNM 7 th Ed, Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles TNM 1: T (Cáncer de mama) AJCC TNM 7 th Ed, Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles TNM 2: N (Cáncer de mama) AJCC TNM 7 th Ed, Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles

21 Diagnóstico de cáncer Estrategia diagnóstica usual (Colombia) Tumor Estadificación Otros Mama Page 61 Rayos X de tórax, Ecografía abdominal, Gammagrafía ósea Receptores hormonales, HER2 Pulmón TAC de tórax, RM cráneo, Gamma ósea / PET CT Mutación EGFR Próstata Gammagrafía ósea, Rayos X tórax / WBMRI PSA Estómago TAC de abdomen total, Rayos X de tórax, Laparoscopia - Colon y recto TAC (o RM) de tórax y abdomen total CEA, mutación KRAS (metastásico) Cérvix uterino RM de abdomen y pelvis, Rayos X de tórax - Linfoma TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis, biopsia médula ósea / PET CT CD20, CD5, Ciclina, bcl-2, LDH, etc Ovario TAC de abdomen total, rayos X de tórax Ca 125, resección óptima vs subóptima Páncreas TAC de abdomen total Ca 19.9 Hepatocelular TAC de abdomen, Childs-Pugh Alfa feto proteina Leucemia Citogenética, translocaciones, mutaciones - Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles Desempaño (Performance status) Estado funcional ECOG Grado Karnofsky (KPS) Grado Actividad normal 0 Sintomático, ambulatorio 1 Confinado 50% tiempo vigilia 2 Confinado > 50% tiempo vigilia 3 Confinado 100% tiempo 4 Muerto 5 Actividad normal 100% No labora, cuida de si mismo 70% Incapaz de cuidar de si mismo 60% Hospitalizado/Institucionalizado 40% Moribundo 20% Muerto 0% ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group Page 62 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles Estadío Desempeño E: Temprano D: Bueno E: Temprano D: Malo E: Avanzado D: Bueno E: Avanzado D: Malo 21

22 Usualmente curable Usualmente tratable con medidas locoregionales - Cirugía - Radioterapia Quimioterapia frecuentemente - Disminuir riesgos de recurrencia - Cuando es modalidad fundamental de tratamiento (i.e. Linfomas) E: Temprano D: Bueno Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento Usualmente curable Usualmente tratable con medidas locoregionales - Cirugía - Radioterapia Quimioterapia en algunos casos - Disminuir riesgos de recurrencia - Cuando es modalidad fundamental de tratamiento (i.e. Linfomas) Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento E: Temprano D: Malo Usualmente incurable Terapia sistémica o multimodal es la regla Expectativa de curación en algunos: - Tumores germinales de ovario y testículo - Enfermedad trofoblástica gestacional - Linfomas y leucemias - Carcinoma de células pequeñas - Carcinoma de mama - Cáncer de colon metastásico E: Avanzado D: Bueno Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento 22

23 Usualmente incurable Expectativa de vida corta (< 3 meses) Terapia para controlar los síntomas - Dolor - Disnea - Ansiedad - Constipación, etc E: Avanzado D: Malo Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento antineoplásico específico Tratamiento El tratamiento del cáncer es MULTIDISCIPLINARIO Vía Clínica Atención del cáncer Síntomas Tamizaje Biopsia diagnóstica Estadificación / Desempeño Oncología clínica Enfermería oncológica Cirugía oncológica Junta Plan Inicio de plan terapéutico Radioterapia Patología Radiología 23

24 Ejemplo plan de manejo: Cáncer de mama estadío III FAC x6, cada 21 días FAC: Fluoruracilo 500 mg/m2, Doxorrubicina 50 mg/m2, Ciclofosfamida 500 mg/m2 HER2- Paclitaxel Paclitaxel: Paclitaxel 80 mg/m2/semana x12 Paclitaxel: Paclitaxel 80 mg/m2/semana x12 Trastuzumab: 6 mg/kg cada 21 días (8 mg/kg dosis inicial) Cirugía (Preservadora de mama si es posible) GL+ GL- GL+ GL- CMF CMF + Trastuzumab GL: Ganglio linfático axilar HER2- Paclitaxel + Trastuzumab CMF: Ciclofosfamida 600 mg/m2, Metotrexate 40 mg/m2, Fluoruracilo 600 mg/m2, cada 21 días, x6 CMF: Ciclofosfamida 600 mg/m2, Metotrexate 40 mg/m2, Fluoruracilo 600 mg/m2, cada 21 días, x6 Trastuzumab: 6 mg/kg cada 21 días (8 mg/kg dosis inicial x6 Radioterapia Radioterapia + Trastuzumab Trastuzumab: 6 mg/kg cada 21 días (8 mg/kg dosis inicial) hasta completar 9 meses de tratamiento adyuvante Receptores de estrógeno o progesterona + Premenopáusica Hormonoterapia por 5 años Tamoxifén (con trastuzumab, si Inhibidor de aromatasa (con trastuzumab, si aplica)* aplica) Postmenopáusica Caso Cáncer de colon estadío III en 07/2004, 65 años, enfermedad coronariana, médico. Resección carcinoma de colon T3N1M0 07/ / / / /2010 MOSAIC Supervivencia global por estadío 2 y 3 (a 6 años) 24

25 Caso Cáncer de colon estadío III en 07/2004, 65 años, enfermedad coronariana, médico. Resección carcinoma de colon T3N1M0 Termina FOLFOX x12 07/ / / / /2010 Caso Paciente de 71 años con cáncer de colon estadío III en 07/2004, metastasectomía hepática en 11/2008, en QT x 1.5 años 65 años, enfermedad coronariana, médico. Resección carcinoma de colon T3N1M0 Termina FOLFOX x12 07/ / / / /2010 Colectomía izquierda por carcinoma de colon bien diferenciado T2N0M0 - Lesiones hepáticas 25

26 Resectable patients: PFS improved by perioperative chemotherapy Estimated probability EORTC 40983: PFS irrespective of resection (usual definition), all patients, update May 25, 2009 Overall Logrank test: p=0.026 Treatment Pre&Postop CT Surgery 0 PFS (years) Nordlinger. ASCO 2009 La Angiogénesis hace parte de los procesos de formación, crecimiento tumoral, y metástasis Estadíos premalignos Tumor Maligno Crecimiento Tumoral Invasión Vascular Micrometástasis silenciosas Metástasis aparentes Tumor avascular Switch angiogénico Tumor vascularizado intravasación de células tumorales Siembras a distancia Angiogénesis secundaria Etapas del desarrollo tumoral en los que participa la angiogénesis Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19: Agentes dirigidos contra la vía de la angiogénesis Anticuerpos contra los receptores VEGF Anticuerpos que inhiben VEGF (ie, Bevacizumab) Permeabilidad Receptores VEGF solubles (VEGF-TRAP) VEGF VEGFR2 Canal catiónico P P P P Pequeñas moléculas P P inhibidoras de receptores de VEGF (TKIs) (e.g. PTK-787) P P P P P P Ribozymes (Angiozyme) Migración, permeabilidad, síntesis de DNA, supervivencia Angiogenesis Linfangiogénesis 26

27 Regresión de los vasos sanguíneos tumorales después de terapia antiangiogénica Caso Paciente de 71 años con cáncer de colon estadío III en 07/2004, metastasectomía hepática en 11/2008, en QT x 1.5 años 65 años, enfermedad coronariana, médico. Resección carcinoma de colon T3N1M0 Termina FOLFOX x12 Metastasectomía hepática luego de FOLFIRI + Bevacizumab x3 meses 07/ / / / /2010 Colectomía izquierda por carcinoma de colon bien Quimioterapia con diferenciado FOLFIRI + T2N0M0 Bevacizumab x - Lesiones >1.5 años hepáticas - K-ras nativo PET para establecer si hay progresión tumoral. PET para definir si se suspende quimioterapia. 16/06/

28 16/06/2010 PROSTATA Excelencia en oncología Requisito para la curación Varias MODALIDADES son necesarias: Cirugía, Quimioterapia, Radioterapia, etc El manejo por médico aislado... Ya no es una opción... Secuencia Cirugía Quimioterapia Radioterapia Quimioterapia Cirugía Radioterapia Radioquimioterapia Cirugía Etcetera Manejo de recaídas Intención curativa: Testículo Colon Melanoma Leucemias Linfomas Preguntas Pestañas Publicaciones CES 2011 Page 84 28