El hígado en el obeso

Transcripción

1 14/8/2014 INIGEM Mesa Redonda: Complicaciones en órganos «blanco» de la obesidad El hígado en el obeso Dra. Alejandra Claudia Cherñavsky nstituto de Inmunología, Genética y Metabolismo. CONICET-UBA, Buenos Aires, Argentina Hospital de Clínicas José de San Martín

2 Relación entre el Tejido Adiposo y el Hígado en el contexto de la obesidad AG ES Reclutamiento de leucocitos EHNA

3 La Hipertrofia del tejido adiposo altera el metabolismo de los adipocitos Alteraciones en la dieta Hipertrofia del TA Alteraciones metabólicas en adipocitos Disbiosis Apetito y balance energético Leptina Aumento en la TB Homeostasis Vascular Plasminogen activator inhibitor - 1 Presión sanguínea Angiotensinógeno Endotoxemia Angiogénesis VEGF TA Acceso al hígado de subproductos bacterianos Sensibilidad a Insy homeostasis de la glucosa: adiponectin, IL- 6) Inflamación y Respuesta Inmunológica: IL-1β, TNF-α, Leptina, Adiponectina Metabolismo lipídico Apolipoproteína E

4 Principales componentes celulares de la Respuesta Inmunológica Innata y Adaptativa Célula madre Neu Respuesta innata Mo Respuesta adaptativa LB LT CD4 LT CD8 Todas las células inmunológicas migran a compartimientos periféricos como el hígado o el TA

5 Resultados experimentales Hipótesis: en el paciente obeso existen alteraciones a nivel de ambas ramas de la Respuesta Inmunológica, que podrían afectar al hígado 1) CO: Pacientes control no-obesos Servicio de Nutrición pediátrica-hospital de Clínicas José de San Martín 2) OB S/D: Pacientes obesos sin daño hepático 3) OB EHNA: Pacientes obesos con EHNA Servicio de Hepatología-Hospital de niños R. Gutiérrez Centrifugación Células mononucleares Neu LT Mo

6 (I) Estudiamos las características de los LT periféricos que podrían ingresar al hígado y producir daño tisular mediado por citoquinas inflamatorias como el IFN-γ

7 Activación y diferenciación de LTCD4 y LTCD8 en base a la expresión de los antígenos CD45 La isoforma CD45RA se expresa en células Vírgenes La isoforma CD45RO se expresa en células de Memoria Obesos S/D y CO no-obesos Etapa Transicional LT CD4 LT CD8 CD45RA LT en reposo CD45RA CD45RO LT activado CD45RA CD45RO Marcador de activación OB EHNA LT en reposo CD45RO LT activado CD45RO Marcador de activación

8 Los LT CD8+ circulantes presentan indicios de activación en pacientes OB EHNA LT memoria LT vírgenes % LTCD4+ LT CD8+ CD45RO CD45RA % LTCD8+ LT memoria LT vírgenes EHNA Co CO

9 La activación de LT CD8 periféricos se condice con la presencia de un infiltrado intrahepático de LT predominantemente CD8+ CD4+ CD8+ CD20+

10 Aspectos funcionales La proporción de LT productores de IFN-γ es mayor en pacientes obesos OB (con o sin daño hepático) vs. CO * * Los OB EHNA presentan mayor alteración funcional de sus LT periféricos aunque los pacientes OB S/D ya presentan una alteración funcional

11 La leptina estimula la producción de IFN-γ en LT (CD4 y CD8) periféricos en CO y en OB S/D. Inducción de IFN-γ en LT periféricos de pacientes OBESOS Leptina Expresión de IFN-γ en hígado de OB con EHGNA basal post-leptina LT que no produce IFN-γ LT que produce IFN-γ quimioquina CCL20 La producción de IFN-γ en LT inducida por Leptina favorecería el daño hepático

12 (II) Estudiamos las características de los monocitos y neutrófilos periféricos que podrían ingresar al hígado y producir daño tisular mediado por stress oxidativo y citoquinas proinflamatorias como TNF-α

13 Medición del Estallido Respiratorio en Neutrófilos y Monocitos periféricos DCFH-DA Neutrófilos DCFH DCFH Monocitos PMA Ácidos Grasos IFM IFM Leptina ERO ERO DCF DCF DCF ÍNDICE DE FLUORESCENCIA: IFM células estimuladas / IFM basal

14 Monocitos Los Monocitos periféricos están híper-activados en los pacientes OB S/D I TNF-α Estallido Respiratorio Lep post-leptina Mo que no producetnf-α Mo que produce TNF-α basal En los pacientes obesos, la migración de Mo hacia el hígado compromete la homeostasis intrahepática

15 Neutrófilos Los neutrófilos circulantes también están híper-activados en pacientes OB y en OB con EHNA (respuesta a PMA) Estallido Respiratorio Estallido Respiratorio Estallido Respiratorio

16 LT periféricos Los LT del OB no presentan un estado de hiper-activación La inducción de IFN-γ por Leptina en LT favorece la progresión del daño hepático Monocitos Los monocitos del OB presentan un estado de hiper-activación Producen daño oxidativo en respuesta al Ácido Linoleico Producen TNF-α en respuesta a Leptina Neutrófilos Los neutrófilos OB presentan un estado de hiper-activación Su activación favorece la expresión de moléculas de adhesión a endotelios e ingreso a hígado o TA

17 Muchas gracias!