MINISTERIO DE SALUD PÚBLICA. Dirección General de Salud. División Fiscalización GUIA DE VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

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Lucas Villalobos Ramírez
hace 7 años
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1 MINISTERIO DE SALUD PÚBLICA Dirección General de Salud División Fiscalización INTRODUCCIÓN GUIA DE VALIDACIÓN DE LIMPIEZA La elaboración de todos los productos de salud debe ser acorde a las Buenas Prácticas de elaboración, y toda vez que se compartan equipos en la elaboración de diferentes productos se deberá tener en cuenta el riesgo que esta tarea implica. En estos casos es necesario realizar la verificación de limpieza post elaboración, con el objetivo de demostrar y documentar que los procedimientos de limpieza aplicados a los equipos compartidos remueven el principio activo/compuesto del producto A, no quedando trazas de este por encima del límite permitido, en el producto fabricado a continuación (B). Este texto pretende ser una guía al momento de diseñar y realizar una verificación de limpieza. Para ello establece algunos puntos importantes a tomar en cuenta como son: el muestreo, el cálculo del factor de recuperación del método, la designación de que puntos muestrear, y el establecimiento de límites de aceptación. Con respecto al último punto, es necesario fijar un límite de aceptación de trazas de un producto/principio activo A en un equipo, luego de su limpieza y previo a su utilización en la fabricación del producto B. Para su determinación se deberá desarrollar y utilizar una metodología analítica con una sensibilidad acorde a dicho límite, de forma que, al momento de declarar en un informe de análisis Ausencia de determinado contaminante/principio activo esté claro que la técnica analítica utilizada posee un límite de cuantificación menor o igual al máximo de trazas de contaminante A permitida en B, y no debido a una técnica analítica poco sensible. Para establecer este límite se deben tomar en cuenta aquellos parámetros críticos que influyen en el mismo: toxicidad de los productos A y B, tamaños de lotes y superficie del reactor a limpiar, dosis terapéuticas/ cantidad diaria a consumir/utilizar.

2 Parámetros a evaluar: 1. Se debe considerar las propiedades fisicoquímicas (punto de fusión, solubilidad, parámetros físicos) estructura molecular, toxicidad así como las características relevantes a la limpieza de dicho producto A. Estas características también deberán ser tomadas en cuenta al momento de evaluar la generación, post limpieza, de algún producto de degradación en la limpieza cuya toxicidad sea mayor que la del producto inicial a limpiar. 2. Equipos utilizados en la fabricación Se deberá establecer para aquellos equipos compartidos entre los productos A y B cuales son las áreas y puntos de las mismas a muestrear (hot spot) en caso de hisopar, para ello se aconseja diseñar una tabla indicando: Equipo Área seleccionada PON limpieza Hot spot involucrado Ej. Mezcladora Paleta PON-030 Borde inferior Recipiente Unión de fondo con pared Muestreo El mismo se realiza inmediatamente después de haber aplicado el procedimiento de limpieza correspondiente al equipo que es objeto de verificación. El muestreo puede ser realizado por dos métodos: Hisopado y Enjuague. 1-Hisopado: -Utilizar el número de hisopos necesarios para hisopar los hot spot seleccionados -Humedecer un hisopo en solvente necesario para la remoción del activo/ compuesto del producto A (de acuerdo a solubilidad) ej. Metanol, y pasarlo por una superficie necesaria (por lo general son cuadrados 5x5 o 10x10 cm) del hot spot. -Introducir el hisopo en recipiente y agregar el volumen necesario del solvente elegido y cerrarlo (por ejemplo 5 ml de metanol) -Invertir la muestra y sonicar -Analizar la muestra 2- Agua de enjuague: -Aplicar en el equipo, el mínimo volumen del solvente que permita enjuagar toda la superficie que esta en contacto con los productos. - Recolectar el solvente y analizar la muestra

3 Criterio de aceptación (cálculo de límites) De acuerdo al método de muestreo (hisopado o aguas de enjuague), se debe realizar el cálculo de límites aplicando ambas fórmulas (cálculos de RCL y límite de ppm) y tomar como límite el valor más exigente obtenido a partir de las siguientes fórmulas: 1. Medicamentos (A) -Alimentos (B) 1.1-Complementos nutricionales Cálculo de RCL (limite residual de limpieza): Límite (mg/ml) = F x DLA xtlb x AS DDmaxB x Ast x VS F: factor de seguridad para productos en general (consensuado en a no ser que el MSP considere otro factor dado el nivel de riesgo que implica el producto A) DLA (mg): Mínima dosis diaria terapéutica de principio activo/compuesto de A TLB (Kg): Menor tamaño de lote de B AS (cm 2 ): Área superficial muestreada DDmax B (mg) = Máxima dosis diaria de producto B a consumir según lo declarado por el fabricante Ast (cm 2 )= Área superficial total en contacto VS (ml)= volumen del solvente por hisopo Aguas de enjuague: Límite (mg/ml) = F x DLA xtlb DDmaxB x F: factor de seguridad para productos en general (consensuado en a no ser que el MSP considere otro factor dado el nivel de riesgo que implica el producto A) DLA (mg): Mínima dosis diaria terapéutica de principio activo de A TLB (Kg): Menor tamaño de lote de B DDmax B (mg) = Máxima dosis diaria de producto B consumido, declarado por el fabricante

4 (ml)= volumen del enjuague P 1B = Peso de 1 unidad de producto B (mg) M B = Cantidad de complemento nutricional o edulcorante de B por unidad (mg) Cálculo de límite de10 ppm: Límite (mg/ml) = (10 mg/kg x TLB x AS) (Ast x VS) Límite (mg/ml) = 10 mg/kg x TLB 1.2- Edulcorantes: Cálculo de RCL (limite residual de limpieza): Límite (mg/ml): F x DLA x TLB x AS x M B IDA B x 60 x P 1B x Ast x VS Límite (mg/ml) = F x DLA x TLBx M B Cálculo de límite de 10 ppm: IDA B x 60 x x P 1B Límite (mg/ml): 10 x TLB x AS Ast x VS

5 Límite (mg/ml) = 10 x TLB Referencias: IDA B = Ingesta diaria admitida del producto B (mg) La ingesta diaria admisible (IDA) es una estimación efectuada por el JECFA acerca de la cantidad de un aditivo alimentario, expresada en relación al peso corporal, que una persona puede ingerir diariamente durante toda su vida sin correr riesgos apreciables para su salud (hombre medio = 60 kg) (OMS, Criterios de salud ambiental, documento 70, sobre los principios para evaluar la inocuidad de los aditivos alimentarios y contaminantes en los alimentos, Ginebra, 1987). La IDA se expresa en miligramos del aditivo por kilogramo de peso corporal. Dado que el IDA B es expresado en mg de aditivo por Kg de masa corporal, se debe multiplicar por la masa corporal promedio (60 Kg). 2. Medicamentos (A)-cosméticos (B) Cálculo de RCL (limite residual de limpieza): Límite (mg/ml): F x DLA x TLB x AS DR B x Ast x VS Límite (mg/ml) = F x DLA x TLB DR B x Siendo DR B = dosis diaria del producto B (mg) recomendada por el fabricante Cálculo de límite de 10 ppm: Límite (mg/ml): 10 x TLB x AS Ast x VS

6 Límite (mg/ml) = 10 x TLB 3. Domisanitarios (A)-cosméticos (B) Cálculo del RCL Límite (mg/ml): F x LD 50 x 60 x TLB x AS DR B x Ast x VS Límite (mg/ml) = F x LD 50 x 60 x TLB DR B x Se deberá tener en cuenta en el caso que corresponda el LD 50 Dermico Cálculo de límite de 10 ppm: Límite (mg/ml): 10 x TLB x AS Ast x VS Límite (mg/ml) = 10 x TLB En el caso de no ser posible realizar el cálculo de RCL por no poseer dosis diaria recomendada (DR B ) o la ingesta diaria admitida conocida (IDA B ) o LD50 dérmico según corresponda, se deberá presentar fundamentación técnica y realizar el cálculo del limite de limpieza por el limite de ppm.

7 Metodología Analítica La metodología analítica utilizada para los análisis deberá estar validada, y se deberá realizar la adecuabilidad del sistema cuando corresponda. Recuperación de limpieza Se deberá calcular el factor de recuperación (f), el cual será utilizado en la corrección de los resultados obtenidos en el análisis. mg de A = f x mg de principio activo/compuesto del producto A obtenido por análisis En el caso de realizar el muestreo por hisopado dicho factor se calculará aplicando el siguiente procedimiento: 1-Asperjar una solución conocida del principio activo compuesto del producto A sobre una superficie de 100 cm2 o 25 cm2 del mismo material del equipo. 2-Hisopar de acuerdo a lo establecido en el procedimiento de Hisopado para verificación de limpieza 3-Introducir el hisopo en recipiente con el solvente elegido y cerrarlo. 4-Invertir la muestra y sonicar 5-Analizar la muestra En el caso de realizar muestreo por aguas de enjuague el cálculo del factor se realiza aplicando el siguiente procedimiento: 1- Asperjar una solución conocida del principio activo compuesto del producto A sobre la superficie del equipo. 2- Enjuagar con el volumen de solvente que se utilizará para el muestreo. 3- Analizar el solvente de enjuague. El factor f será calculado para ambos tipos de muestreo mediante la formula: f = mg contaminante obtenido por análisis mg contaminante asperjado sobre la superficie de muestreo

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