TROMETAMOL en el tratamiento de las INFECCIONES URINARIAS BAJAS

Transcripción

1 Lugar de la FOSFOMICINA TROMETAMOL en el tratamiento de las INFECCIONES URINARIAS BAJAS Dra. Andrea Manubens Guarch Dra. Belén Sádaba Díaz de Rada Dr. Emilio García Quetglas Dr. José Ramón Azanza Perea Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria de Navarra.

2 Zambon S.A. Polígono Can Bernades Subirà C/ Maresme, nº Santa Perpètua de Mogoda Barcelona - España info.zambon@zambon.es Maquetado por CysGrey S.L. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almecenada o transmitida de cualquier forma, ni por cualquier procedimiento electrónico, mecánico, por fotocopia, de registro o de otro tipo, sin permiso, por escrito, de los poseedores del Copyright.

3 Lugar de la FOSFOMICINA TROMETAMOL en el tratamiento de las INFECCIONES URINARIAS BAJAS ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN FOSFOMICINA Mecanismo y lugar de acción Espectro de actividad Farmacocinética Farmacocinética en situaciones especiales Farmacocinética/farmacodinamia Efectos adversos INFECCIONES URINARIAS BAJAS NO COMPLICADAS Etiología de la infección urinaria baja no complicada Sensibilidad y desarrollo de resistencias Lugar de fosfomicina en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario bajo no complicadas Guías de tratamiento de las ITUs bajas no complicadas CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA... 18

4 1 INTRODUCCIÓN Las infecciones del tracto urinario (ITU) son frecuentes y en su mayoría de origen bacteriano. Las más habituales son las infecciones urinarias bajas no complicadas, cuyo tratamiento se realiza generalmente de forma empírica. El amplio uso de antibióticos utilizados en su tratamiento y la frecuencia de uso ha provocado un aumento de las resistencias de los microorganismos que habitualmente son responsables de estas infecciones. Estas resistencias han condicionado modificaciones en las pautas de tratamiento de las infecciones urinarias bajas y en los antibióticos de primera elección para el tratamiento empírico de las mismas. Por eso es necesario realizar una revisión constante de la situación, y replantear la utilidad de los distintos antimicrobianos en el tratamiento empírico de las infecciones no complicadas del tracto urinario. Desde hace años, para el tratamiento de las ITU bajas no complicadas se dispone de antibióticos eficaces de administración en pauta corta de 3 días (cotrimoxazol, fluorquinolonas como ciprofloxacino o norfloxacino) e incluso de administración en dosis única (fosfomicina trometamol, única sal de la fosfomicina de administración en pauta corta). Las Guías de Práctica Clínica priorizan sus recomendaciones para el tratamiento empírico de las ITU bajas en función de los patrones de sensibilidad de los gérmenes más frecuentes, de la eficacia demostrada de cada antibiótico, de la comodidad de la posología y del coste y duración del tratamiento. Esta revisión pretende evaluar la utilidad de fosfomicina trometamol en función de los últimos datos publicados en la literatura científica, comparándola con el resto de antimicrobianos útiles en el tratamiento de las infecciones urinarias. Fosfomicina trometamol posee características específicas que lo hacen particularmente indicado en el tratamiento en dosis única por vía oral de las ITU bajas no complicadas. 2 FOSFOMICINA La fosfomicina es un agente bactericida derivado del ácido fosfónico, cuyas principales características son (1) : - La alta seguridad de uso clínico - Su fórmula estructural y mecanismo de acción muy diferente de los demás antimicrobianos, lo que disminuye la probabilidad de crear resistencias cruzadas. Hasta la fecha se han desarrollado tres sales de la fosfomicina: fosfomicina cálcica, fosfomicina disódica de administración parenteral y fosfomicina trometamol de administración oral en pauta corta o dosis única Mecanismo y lugar de acción Las bacterias tienen una pared celular que les protege y les confiere su forma. Esta pared celular está formada fundamentalmente por el peptidoglicano, que se compone de una secuencia alternante de la N-acetil-glucosamina (NAG) y del ácido N-acetilmurámico (NAM) unidos mediante enlaces ß-1,4. Durante la síntesis de la pared bacteriana, el fosfoenolpiruvato se une a la uridin-nacetilglucosamina para formar el ácido UDP-N-acetilmurámico. Esta unión está catalizada por una transferasa, la N-acetilglucosamina-O-enolpiruviltransferasa. La fosfomicina, para ejercer su acción, debe penetrar en el interior de la bacteria. Lo hace mediante transporte activo, a través de dos sistemas de permeasas: el sistema de transporte hacia el interior de la célula del L-a-glicerofosfato y el de la D-glucosa-6-fosfato (G6P). La fosfomicina tiene un rápido efecto bactericida sobre las células bacterianas, que se produce frente a las bacterias que Fosfomicina trometamol posee características específicas que lo hacen particularmente indicado en el tratamiento en dosis única por vía oral de las ITU bajas no complicadas. 2

5 Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas se encuentran en fase de crecimiento (2). Actúa mediante la inhibición de la primera fase de la síntesis protéica de la pared de la célula bacteriana, bloqueando el primer paso de la síntesis del peptidoglicano de la pared bacteriana y actuando como un análogo estructural del fosfoenolpiruvato, con el que compite, uniéndose a la transferasa y formando un complejo irreversible. De esta manera produce el bloqueo de la síntesis de UDP-N-acetilmurámico y, por tanto, el proceso de formación de la pared bacteriana (3). Fosfomicina también actúa frente a los patógenos urinarios bloqueando la adhesión bacteriana de los uropatógenos a la pared vesical. La adhesión de las bacterias al epitelio vesical es uno de los principales factores patogénicos de las infecciones urinarias. Determinados patógenos como Escherichia coli, tienen la capacidad de producir adhesinas, sustancias protéicas o polisacáridos que permiten su adhesión a superficies epiteliales. La fosfomicina, al igual que otros antibióticos como la vancomicina, el norfloxacino, ciprofloxacino y el cotrimoxazol, bloquea la adhesión de las bacterias uropatógenas al epitelio vesical (2). En estudios in vitro se ha demostrado la capacidad de la fosfomicina para inhibir la expresión genética de las fimbrias de tipo 1 de E. coli, con un efecto superior al de ciprofloxacino (4). Fosfomicina es asimismo capaz de reducir la capacidad de adhesión al uriotelio incluso en bacterias mutantes resistentes al antibiótico (5). Además de este efecto antiadhesivo, fosfomicina es uno de los antibióticos con capacidad para inhibir la formación e incluso fomentar la destrucción de las biopelículas de E. coli presentes en la vejiga urinaria cuando existe una cistitis aguda (5), lo cual facilita la prevención de las recidivas y la instauración de una infección crónica. A concentraciones sub-cmi disminuye la producción de hemolisinas y la hidrofobicidad de E. coli, aspecto relevante en el tratamiento de las infecciones urinarias y en la prevención de su repetición (6). La fosfomicina, al igual que algunos antibióticos, además del efecto antimicrobiano tienen efecto inmunomodulador (2) Espectro de actividad Fosfomicina es un antibiótico de amplio espectro, con una actividad intrínseca in vitro moderada que, de forma general, es algo mayor frente a bacterias grampositivas. Fosfomicina actúa frente a la mayoría de las bacterias grampositivas y gramnegativas patógenas y oportunistas aisladas en pacientes con ITU bajas no complicadas, presentando una elevada actividad frente a E. coli, principal germen uropatógeno, responsable en nuestro medio de más del 80% de los episodios de ITU baja no complicada en la mujer. Entre los cocos grampositivos es activo frente a Staphylococcus aureus y S. epidermidis, incluyendo cepas productoras de betalactamasas y a menudo cepas resistentes a meticilina. Se han descrito CMI 50 de 2 mg/l y CMI 90 de 32 mg/l para estas dos bacterias (2). No tiene actividad frente a otros Staphylococci. Es poco activo frente a Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos. Los enterococos muestran un elevado porcentaje de cepas resistentes. La CMI de otros Streptococci es variable, entre 16 y 32 mg/l. Corynebacterium spp. tiene una sensibilidad intermedia. Listeria presenta una sensibilidad moderada y Nocardia asteroides y N. farcinica son resistentes a la fosfomicina. Presenta actividad frente a Neisseria y Pasteurella. Entre los bacilos gramnegativos aerobios, Haemophillus influenzae y la mayor parte de las enterobacterias son sensibles a fosfomicina, con independencia de la producción de betalactamasas. Es activo frente a Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. Otras bacterias gramnegativas como Vibrio, Legionella, Pasteurella y Bartonella presentan sensibilidad intermedia. Su actividad es inconstante por la aparición de resistencias, frente a Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas aeruginosa y Serratia. Es inactivo frente a otras especies de Pseudomonas y frente a Acinetobacter calcoaceticus. Fosfomicina es activo frente a la mayoría de cepas de Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Fusobacterium, Clostridium, Bifidobacterium y En estudios in vitro se ha demostrado la capacidad de la fosfomicina para inhibir la expresión genética de las fimbrias de tipo 1 de E. coli, con un efecto superior al de ciprofloxacino (4). Fosfomicina presenta una elevada actividad frenta a E.coli. 3

6 Actinomyces, e inactivo frente a Bacteroides. Algunos como Clostridium perfringens y Prevotella son moderadamente sensibles con CMI de mg/l. No tiene actividad sobre Bacteroides fragilis. Otros microorganismos como Mycobacterium, Legionella, Borrelia y las bacterias sin pared como Coxiella Burnetii, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma y Ureaplasma son resistentes Farmacocinética - Vías de administración. Absorción Fosfomicina se administra por vía oral e intravenosa en forma de distintas sales de fosfomicina: Fosfomicina cálcica (Fosfocina, Solufos, cápsulas y suspensión oral) es el producto de la sustitución de los dos átomos de hidrógeno del radical fosfórico por un átomo de calcio; es una formulación para administración oral. Se absorbe débilmente por vía entérica (20-40% de la dosis) con la consiguiente reducción de las concentraciones hemáticas y urinarias con respecto a las otras sales de la fosfomicina. Se presenta en cápsulas de 500 mg o suspensión oral, indicada en el tratamiento de las ITU no complicadas, infecciones del tracto gastrointestinal e infecciones dermatológicas producidas por microorganismos sensibles a su acción. La posología recomendada es de 500 mg a 1 gr cada 8 horas en adultos y de mg cada 8 horas en niños. Fosfomicina disódica (Fosfocina, Solufos, ampollas) resulta de la sustitución de los dos átomos de hidrógeno del radical fosfórico por dos átomos de sodio. Esta sal disódica se administra por vía parenteral. Fosmicina trometamol (Monurol, sobres) es una sal monosódica que, a diferencia de las dos anteriores, incorpora la base orgánica tri-hidroximetil-aminometano (trometamol o trometamina) y que se administra por vía oral. Se presenta en sobres de 2 y 3 g, para niños y adultos, respectivamente. Fosfomicina Trometamol conserva la actividad antibacteriana y las características de alta tolerabilidad y seguridad comunes a todos los antibióticos fosfónicos, diferenciándose de ellos por su perfil farmacocinético, que le caracteriza como un antibiótico específico para el tratamiento en dosis única de las ITU bajas no complicadas. La sal de trometamol evita que la fosfomicina sea hidrolizada e inactivada por el ph ácido del estómago y aumenta la biodisponibilidad por vía oral con respecto a la fosfomicina cálcica. Alcanza una biodisponibilidad del 58 ± 4% si se utilizan datos de eliminación urinaria, del 44 ± 9% si se utilizan datos plasmáticos (2). Fosfomicina Trometamol conserva la actividad antibacteriana y las características de alta tolerabilidad y seguridad comunes a todos los antibióticos fosfónicos, diferenciándose de ellos por su perfil farmacocinético, que le caracteriza como un antibiótico específico para el tratamiento en dosis única de las ITU bajas no complicadas. Fosfomicina trometamol Fosfomicina cálcica Jóvenes Ancianos Jóvenes Ancianos Dosis (g) 2,03 ±0,44 1,81 ± 0,28 3,03 ± 0,66 2,69 ± 0,41 Cmax (mg/l) 18,5 ±10,3 22 ± 8,7 7,4 ± 4,3 5,9 ± 1,7 ABC (mgxh/l) 102,9 ± 42,1 221,4 ± 94,9 50 ± 20,4 116,1 ± 66,3 Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos de fosfomicina trometamol y fosfomicina cálcica, por vía oral, en jóvenes y ancianos (7) Tras una dosis de 2 g de fosfomicina trometamol se han descrito concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) dos y tres veces superiores a las obtenidas con 3 g de fosfomicina cálcica, y valores de área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el tiempo (ABC) dobles, tanto en voluntarios sanos jóvenes como en ancianos (7), tal como se muestra en la tabla 1. Tras una dosis única de 3 gr de fosfomicina trometamol en adultos sanos la concentración plasmática máxima (Cmax) media oscila entre 14,7 y 32 mg/l con dosis de 25 mg/kg y 50 mg/kg respectivamente y se alcanza 2 horas (Tmax) después de la administración. El valor medio del área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas (ABC) con dosis de 25 mg/kg y 50 mg/kg oscila entre 79,3 y 193 mgxh/l respectivamente (7-9). En la curva de concentraciones plasmáticas obtenida tras la administración de 4

7 Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas fosfomicina trometamol (8) se ha observado un segundo pico de concentración que puede deberse a la circulación enterohepática. Sin embargo, este hecho no se ha descrito en otros estudios (10). La administración con alimentos da lugar a una disminución de la Cmax, pero no varía la cantidad total absorbida ni la fracción eliminada de fosfomicina en orina (11). Se han observado valores medios de Cmax de 12,1 ± 0,6 mg/l en ayunas y de 7,8 ± 1,6 mg/l tras la comida, después de una dosis de 1 g de fosfomicina trometamol. En otro estudio llevado a cabo en voluntarios sanos tras la administración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol se observaron resultados similares, con una Cmax media de 22,55 mg/l en ayunas y de 12,74 mg/l tras alimentos, con una Tmax más elevada y una mayor semivida de eliminación tras la administración con alimentos (7,3 horas versus 10,3 horas). La administración simultánea de fosfomicina y cimetidina no modifica la absorción del antibiótico. Sin embargo la administración conjunta de metoclopramida reduce la absorción debido, probablemente, a la competición en el lugar en que ésta se lleva a cabo y a que produce aceleración del vaciado gástrico. La eliminación urinaria tras la administración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol fue del 36,1 ± 6% de la dosis en 48 horas, en 9 voluntarios sanos, reduciéndose al 27,7 ± 5,1% cuando se administró de forma concomitante con metoclopramida (12). - Distribución Sus características de hidrosolubilidad, bajo peso molecular y mínima unión a proteínas plasmáticas (3%) (13), permiten una buena difusión al líquido intersticial y tejidos. Fosfomicina se distribuye a los riñones, pared vesical, próstata y vesículas seminales (14,15). Tiene una buena penetración en la mucosa vesical y en el tejido renal. El volumen de distribución de fosfomicina es de 2,4 l/kg en adultos sanos (7). Fosfomicina atraviesa la barrera placentaria, obteniéndose un cociente entre la sangre materna y la fetal de 0,9 a los 30 minutos de la administración y de 0,68 a las dos horas (16). - Eliminación urinaria Fosfomicina no se metaboliza y se excreta de forma inalterada con la orina mediante filtración glomerular. Únicamente el 0,5% de la fosfomicina se elimina vía biliar. Mientras que una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol consigue concentraciones elevadas en orina durante un intervalo de 3 días, la sal cálcica requiere la administración cada 8 horas durante 7 días debido a su menor biodisponibilidad. 60 Fosfomicina Trometamol Fosfomicina Cálcica Figura 1: Porcentaje acumulado de Fosfomicina en orina tras la administración de 50 mg/ kg de Fosfomicina Trometamol o Fosfomicina Cálcica por vía oral (19) horas El 35-60% de una dosis administrada vía oral de fosfomicina trometamol se excreta vía renal en las primeras 48 horas y, de ésta, del 85 al 90% lo hace en las primeras 24 horas. Tras la administración de la sal cálcica se produce una eliminación en orina del 25% de la dosis administrada, entre el 18 y el 29% (13). La semivida de eliminación de fosfomicina trometamol (t1/2) es de 5,4 ± 2,6 horas y el aclaramiento plasmático total (Cl) de 323,6 ± 139,8 ml/min por 1,73 m 2. El aclaramiento renal es de 179,6 ± 25,1 ml/min por 1,73 m 2 (7). - Concentraciones en orina Las concentraciones en orina son elevadas y se mantienen en el tiempo, de forma que superan los 100 mg/l 48 horas después de la administración de 50 mg/kg de fosfomicina trometamol (8). En la orina recogida durante las primeras 8 horas tras la administración de 50 mg/kg 5

8 de fosfomicina trometamol en ayunas a 10 voluntarios sanos, se ha observado una eliminación del 25% del fármaco, con una Cmax media de mg/l (17). Una dosis oral única de 3 gr en el adulto permite alcanzar concentraciones elevadas en orina ( mg/l) a las 2-4 horas. Transcurridas 60 horas desde la administración, se han observado concentraciones urinarias medias de 64 mg/l en orina, aún muy superiores a la concentración inhibitoria mínima del principal germen uropatógeno, E. coli (18). Las concentraciones obtenidas en orina con fosfomicina trometamol son muy superiores a las que se obtienen con fosfomicina cálcica a la misma dosis debido a la mayor absorción que aporta la salificación con trometamol (19). (Figura 1) - Dosificación en infecciones urinarias Como consecuencia de lo expuesto sobre la farmacocinética de fosfomicina, este fármaco puede utilizarse en el tratamiento de infecciones urinarias, dado que su eliminación es renal y las concentraciones en orina son elevadas. En este sentido existe una diferencia farmacocinética fundamental entre las dos formulaciones orales de fosfomicina: fosfomicina trometamol y fosfomicina cálcica. Mientras que una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol consigue concentraciones elevadas en orina durante un intervalo de 3 días, la sal cálcica requiere la administración cada 8 horas durante 7 días debido a su menor biodisponibilidad. Esto supone un manejo diferente de las ITU bajas no complicadas en función de la formulación utilizada, debido a que fosfomicina trometamol se utiliza con una única administración diaria y en cambio fosfomicina cálcica requiere la administración cada 8 horas durante siete días, lo cual puede llevar a diferencias de tolerancia y de cumplimento Farmacocinética en situaciones especiales. - Edad En los ancianos se retrasa la eliminación de fosfomicina, de forma que se reduce el aclaramiento plasmático y se alarga la semivida de eliminación. Se ha descrito una semivida de eliminación de 8,3 ± 5,5 horas y un aclaramiento plasmático total de 161,1 ± 70,1 ml/min por 1,73 m 2. La diferencia es más acusada en el aclaramiento renal, que en los ancianos es de 48,8 ± 17 ml/min por 1,73 m 2 (7). En niños entre 5,5 y 13 años (20) los estudios farmacocinéticos avalan la dosis de 2 g de fosfomicina trometamol como la adecuada para el tratamiento de las infecciones de orina en la infancia. - Insuficiencia renal La concentración de fosfomicina y su tasa de eliminación tienen una buena correlación con la función renal. En pacientes con insuficiencia renal severa se han descrito importantes modificaciones de la farmacocinética (21). Se ha observado un incremento de la semivida de eliminación hasta 48 horas (22) y un incremento en el valor de la Cmax y el ABC de hasta tres veces, aunque se mantienen concentraciones urinarias por encima de 100 mg/l (13). La concentración urinaria media en pacientes que presentaban aclaramientos de creatinina inferiores a 40 ml/min era de mg/l, menor que la observada en voluntarios sanos durante las primeras 12 horas, pero eran similares transcurridas 48 y 60 horas tras la administración de fosfomicina trometamol (23). Fosfomicina se dializa en un 70-80%, por lo que se recomienda la administración de una dosis suplementaria posdiálisis. Se ha descrito un aclaramiento de fosfomicina de 64 ml/min por hemodiálisis (22, 24). - Insuficiencia hepática No hay datos sobre la farmacocinética de fosfomicina trometamol en pacientes con alteración de la función hepática. - Embarazo/Lactancia En el embarazo no se modifican las concentraciones séricas ni en orina de la fosfomicina, por lo que no son necesarios ajustes en la posología. En un estudio de biodisponibilidad se evaluó la farmacocinética de fosfomicina trometamol, administrada a dosis de 50 mg/kg a 4 embarazadas, en dos ocasiones, en la semana 27 y en la 32 de embarazo. No se observaron modificaciones en las con- Mientras que una dosis única de fosfomicina trometamol consigue concentraciones elevadas en orina durante un intervalo de 3 días, la sal cálcica requiere la administración cada 8 horas durante 7 días debido a su menor biodisponibilidad 6

9 Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas centraciones plasmáticas ni urinarias (25). Fosfomicina se excreta en la leche materna Farmacocinética/farmacodinamia A la hora de instaurar una terapia antimicrobiana se considera relevante la relación entre la farmacocinética y la farmacodinamia (PK/PD), de manera que se utilizan índices capaces de predecir la evolución clínica y de ser utilizados para individualizar la posología. En el caso de los antimicrobianos se ha utilizado el valor de la CMI de la bacteria como parámetro farmacodinámico. En la actualidad se han establecido tres grupos de antibacterianos, en función de su forma de actuar. Un primer grupo es el de los antibióticos tiempo-dependientes, en el que se incluyen beta-lactámicos y oxazolidinonas. La eficacia de estos fármacos depende de que las concentraciones en el lugar de acción se encuentren por encima de la concentración considerada eficaz. En este caso, no es tan importante conseguir concentraciones elevadas, sino mantenerlas por encima de un determinado valor. Un segundo grupo tiene un efecto concentración-dependiente, y está formado por aminoglucósidos. En este caso es importante alcanzar un valor determinado de concentración máxima. Quinolonas y vancomicina tienen un efecto mixto, de forma que son importantes tanto el tiempo como el valor de las concentraciones. Estas relaciones PK/PD se definen mediante parámetros, que se utilizan para optimizar el tratamiento, debido a la correlación observada entre ellos y la eficacia terapéutica. Entre estos parámetros destacan: - Tiempo de eficacia: (T>CMI): es el tiempo en el que las concentraciones en plasma exceden a la CMI de la bacteria, calculado en porcentaje respecto al intervalo de administración. - Cmax/CMI: es el cociente entre la concentración máxima del antibiótico y la CMI. - AUIC: es el cociente entre el ABC obtenido tras la administración del antibiótico y la CMI de la bacteria. Habitualmente se utiliza el ABC de 24 horas. No existen muchos datos sobre la relación entre la farmacocinética de trometamol y su farmacodinamia. En un estudio reciente se evaluó el efecto in vitro de fosfomicina sobre E. coli y P. mirabilis. Este estudio indica que fosfomicina parece actuar como antibiótico concentración dependiente (26). Las concentraciones de fosfomicina en orina se mantienen por encima del punto de corte de E. coli para este antibiótico (16 mg/l) durante 161 h cuando se administran 2 dosis de 3 g de fosfomicina trometamol separadas 72 h, es decir el 96% de un intervalo total de 7 días de tratamiento (27). Las concentraciones urinarias tan altas de fosfomicina durante un tiempo prolongado (debido principalmente a la mayor biodisponibilidad de fosfomicina trometamol y a la circulación enterohepática del fármaco), permitirían inhibir el crecimiento de los microorganismos uropatógenos, incluso de aquellos resistentes in vitro (valorados según los puntos de corte establecidos tradicionalmente para la fosfomicina). Además la probabilidad de seleccionar mutantes resistentes, disminuiría respecto a la observada a concentraciones inferiores (28) como podría ocurrir con la utilización de fosfomicina cálcica, de menor biodisponibilidad Efectos adversos - Fosfomicina trometamol es un fármaco generalmente bien tolerado. Apenas se han descrito efectos adversos serios durante la fase de investigación del fármaco. En general las alteraciones producidas fueron leves y limitadas en el tiempo (29, 30). La incidencia global de efectos adversos producidos por este antibiótico se estimó en un 6,1% en 1992, tras la revisión de 12 ensayos clínicos en los que se utilizó el fármaco, de los cuales el 88% afectaron al tracto gastrointestinal, el 56% de éstos fueron episodios de diarrea (31). Una evaluación de 15 estudios en los Las concentraciones urinarias tan altas de fosfomicina durante un tiempo prolongado (debido principalmente a la mayor biodisponibilidad de fosfomicina trometamol y a la circulación enterohepática del fármaco), permitirían inhibir el crecimiento de los microorganismos uropatógenos, incluso de aquellos resistentes in vitro (valorados según los puntos de corte establecidos tradicionalmente para la fosfomicina). 7

10 que pacientes recibieron fosfomicina trometamol mostró que la diarrea era el efecto adverso asociado con mayor frecuencia al antimicrobiano. Los episodios diarréicos fueron en general leves y transitorios. Se observaron otras alteraciones gastrointestinales con una menor incidencia: náuseas o vómitos (0,99%), dolor abdominal (0,24%) o pirosis (0,24%). La aparición de rash cutáneo o prurito fueron efectos adversos más raros el 0,24% de los casos en el primero y 0,05% en el segundo. Se han observado efectos sobre el sistema nervioso central, como fatiga, o mareo en el 0,09% de los pacientes (32). Durante el embarazo no se han observado efectos adversos diferentes a los del resto de la población. No se han observado alteraciones fetales ni se modifica la incidencia de abortos relacionados con la administración de fosfomicina trometamol. Se ha clasificado como un fármaco de la categoría B de la FDA (no hay evidencia conocida de riesgo en humanos) y se puede administrar durante el embarazo si está indicado (33). La diarrea asociada a la administración de trometamol se presenta en niños con una frecuencia ligeramente mayor a la observada en los adultos, en el 4,8% de los pacientes (34). En los ancianos la tolerancia es similar a la observada en adultos jóvenes (35). La aparición de efectos adversos graves es infrecuente (36). Fosfomicina trometamol es un fármaco generalmente bien tolerado. 8

11 Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas 3 INFECCIONES URINARIAS BAJAS NO COMPLICADAS Las ITU bajas no complicadas son frecuentes, constituyen la segunda infección extrahospitalaria, aunque su aparición depende de diferentes factores, entre ellos la edad. Antes de los 10 años el 1% de los niños y el 3% de las niñas desarrollan una infección de orina. Se calcula que entre un 50 y un 75% de las mujeres experimentarán una ITU baja a lo largo de su vida (37). Entre un 50 y un 60% de las mujeres premenopáusicas experimentan una ITU antes de los 40 años, de las cuales el 90% será una cistitis. Un 1-3% de las mujeres jóvenes presentan algún episodio de ITU al año, mientras que por debajo de los 50 años son raras en los hombres. A partir de los 65 años la incidencia de ITU en hombres y mujeres es similar. Se calcula que a los 70 años un 15% de mujeres presenta bacteriuria asintomática. Una ITU se define como recurrente (ITUR) cuando se han producido tres episodios de infección urinaria en los últimos 12 meses o dos episodios en los últimos seis meses. En algunos estudios se estima que el 20-30% de las mujeres que han tenido una ITU tendrán una ITUR. Las recidivas constituyen el 20% de las recurrencias. En general las infecciones del tracto urinario bajo no complicadas tienen una etiología conocida, por lo que es frecuente tratarlas de forma empírica. Por este hecho es importante conocer la etiología de estas infecciones y la sensibilidad de los microorganismos a los antibióticos disponibles (38, 39) Etiología de la infección urinaria baja no complicada El espectro etiológico de las ITU bajas no complicadas es reducido y tanto los microorganismos causantes más frecuentes como su patrón de susceptibilidad son predecibles (40). Por este motivo el manejo de este tipo de infecciones es habitualmente empírico y no requiere un cultivo de orina o un antibiograma para seleccionar el tratamiento. En las ITU bajas agudas no complicadas E. coli es el uropatógeno más frecuente (70-80% de los gérmenes aislados), seguido de Proteus, Klebsiella Enteroccocus spp., S. saprophyticus (41,42). Otros microorganismos menos comunes son anaerobios, virus, Gardenerella vaginalis, Ureaplasma urealyticum y Mycoplasma hominis. La etiología de la ITU no ha sufrido grandes variaciones a lo largo de los últimos años, como se observa en los últimos estudios publicados tanto en España (41) como en otros países (42, 43). En el estudio llevado a cabo en España en el año 2006, se aislaron bacilos gramnegativos en el 89,6% de las muestras de orina. Las bacterias grampositivas se aislaron en el 10,4% de los cultivos. En este estudio se incluyeron pacientes con ITU bajas, adquiridas en la comunidad, con una edad media de 54 años, el 80,3% eran mujeres. Klebsiella spp, Enterobacter spp y P. aeruginosa se asilaron con mayor frecuencia en edades avanzadas, mientras que S. saprophyticus y S. agalactie fueron más frecuentes en edades tempranas (41). Los resultados son similares a los de un estudio llevado a cabo por los mismos autores durante el año 2002 (44), a los observados entre los años 1997 y 2001 en Barcelona en más de cultivos (45) y a los obtenidos en el estudio ARESC en mujeres de Europa y Brasil (42, 43) en el que se incluye los resultados en la población española (46). (Tabla 2) En las ITU bajas agudas no complicadas E.coli es el uropatógeno más frecuente (70-80% de los gérmenes aislados). Tabla 2: Uropatógenos aislados en infecciones urinarias del tracto inferior ARESC Palou ARESC Naber 2008 % Lorente 2005 (45) Andreu 2005 (44) Andreu 2008 (41) 2008 España (46) Global (42) E. coli 69, ,8 79,2 76,7 P. mirabilis 5,9 7,2 6,4 4,3 3,45 Klebsiella spp 4,5 6,6 6,8 2,3 3,54 Enterobacter spp - 0,9 1,8 4,4 1,13 Enterococcus spp - 4,8 5,5 4,1 4,08 S. agalactiae - 1,7 2,5 - - S. saprophyticus - 0,7 1,1 4,4 3,58 9

12 En otro estudio llevado a cabo en España en el año 2004 (47) en el que se incluyeron mujeres, de las que 150 estaban embarazadas, se observaron algunas diferencias en la distribución de los microorganismos aislados respecto al resto de mujeres, aunque E. coli seguía siendo el microorganismo predominante. Las mujeres embarazadas presentaron aislamientos más frecuentes de microorganismos grampositivos, el 32,2% del total de aislados. Otro estudio publicado recientemente muestra datos en bacteriurias asintomáticas durante el embarazo más parecidos a los observados en mujeres no embarazadas (48). La distribución de los microorganismos aislados con mayor frecuencia se muestra en la tabla 3. No hay muchos datos en la bibliografía sobre los microorganismos aislados en ITU bajas en niños, en el estudio realizado durante el año 2006 en España se obtuvo la siguiente distribución de aislamientos en niñas entre 2 y 16 años (Guía Pediátrica Clínica: Cistitis no complicada en la niña: newcatalogo.asp) (49) : (Tabla 4) Sensibilidad y desarrollo de resistencias A lo largo del tiempo se ha ido observando un incremento progresivo de las resistencias de algunos uropatógenos frente a los antibióticos habitualmente utilizados en el tratamiento de las ITU, de forma que se ha llegado a la recomendación general de no utilizar de forma empírica un fármaco con una tasa local de resistencia de los microorganismos más frecuentes del 10-20% (50, 51). Los estudios comentados previamente, en los que se describe la frecuencia de aislamiento de cada microorganismo en las ITU bajas no complicadas, también evalúan su sensibilidad a diferentes antibacterianos y la evolución de las resistencias a lo largo del tiempo. En un estudio multicéntrico español llevado a cabo en 2006 en mujeres con cistitis no complicada se evaluó la tasa de resistencias de E. coli a distintos antiinfecciosos y su evolución en relación con los datos observados en un estudio similar efectuado en el año 2000 (41). Turiño-Luque 2006 (47) Estebánez 2009 (48) % No gestante Gestante Bacteriuria asintomática E. coli 73,5 54,6 64,1 P. mirabilis 6,4 4,6 7,7 K. pneumoniae 5,9 5,9 6,1 Enterococcus spp 4,4 6,6 7,7 S. agalactiae 1,9 24,3 7,6 S. saprophyticus 1,9 0 0,8 Tabla 3: Uropatógenos aislados durante el embarazo. Uropatógenos % Escherichia Coli 69,7 Proteus mirabilis 1 Klebsiella pneumoniae 5,8 Pseudomona aeruginosa 1,7 Enterococcus spp. 5,9 Staphilococcus saprophyticus 2,5 Tabla 4: Uropatógenos aislados en niñas (49). Se observaron incrementos significativos en la resistencia a ampicilina, cefixima y ciprofloxacino. No hay datos comparativos respecto a otros fármacos como cefuroxima axetilo, aunque el porcentaje de resistencia observado en las cepas de E. coli es incluso superior al observado con cefixima. Los resultados obtenidos de los pacientes estudiados en España del estudio multicéntrico ARESC (43) muestra aún mayores índices de resistencia a los betalactámicos: Ampicilina, Amoxicilina y Amoxicilina-Clavulánico. (Tabla 5). 10

13 Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas Estudio español (41) ARESC español (43) % p 2006 Ácido Nalidíxico - 34,5-26,6 Tabla 5: Porcentaje de resistencias de E. coli observado en España (41, 43). Amoxicilina-a. clavulánico 6,7 8,1 ns 4,2 Ampicilina 53,3 60,7 0,003 60,0 Cefixima 1,7 6,9 <0,001 - Cefuroxima axetilo - 8,9-2,0 Ciprofloxacino 18,1 23,9 0,001 10,7 Cotrimoxazol 33,8 32,0 ns 33,8 Fosfomicina 0,9 1,7 ns 1,2 Nitrofurantoína - 3,8-2,2 ns= sin significación estadística. Entre las muestras de niñas de edades comprendidas entre 2 y 16 años en el estudio llevado a cabo en el año 2006, se observó la siguiente distribución de resistencias de E. coli. (Tabla 6) (49). En los últimos años se ha producido un incremento en nuestro país de las ITU causadas por BLEE, es decir, de betalactamasas de especto extendido, las cuales confieren resistencia a los betalactámicos e incluso a cefalosporinas de 2ª y 3ª generación. La producción de BLEE por las enterobacterias tiene importantes implicaciones clínicas ya que estos gérmenes suelen tener resistencia a múltiples antimicrobianos. En el estudio publicado por Andreu et al. en 2008 (41) se observó como el 5,2% de los E. coli aislados en la muestra total era productor de betalactamasas de espectro extendido y presentaba un alto porcentaje de resistencia a otros antibióticos no betalactámicos, el 68,6% fue resistente a cotrimoxazol, el 30-40% amoxicilina-clavulánico y el 72,2% a ciprofloxacino. Sin embargo, únicamente el 1,9% presentó resistencia a fosfomicina y el 10,6% a nitrofurantoína (41). Otros autores también han descrito el incremento de cepas de bacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), sobre todo E. coli y Klebsiella pneumoniae (52-56), y una buena actividad de fosfomicina in vitro frente a estas cepas multirresistentes (55). La tabla siguiente muestra el porcentaje de resistencias de estas cepas productoras de BLEE frente a algunos antibióticos. (Tabla 7) Antibióticos % Amoxicilina-clavulánico 4,8 Ampicilina 79,5 Cefalosporina 2ª generación 1,3 Cefalosporina 3ª generación 0 Cotrimoxazol 22,6 Fosfomicina 2,5 Nitrofurantoina 3,6 Tabla 6: Porcentaje de resistencias de E. coli en niñas (49). La producción de BLEE por las enterobacterias tiene importantes implicaciones clínicas ya que estos gérmenes suelen tener resistencia a múltiples antimicrobianos. Amoxicilinaclavulánico E. coli K. pneumoniae 11,7 7,2 Ciprofloxacino 67,8 35,5 Cotrimoxazol 67,5 50 Fosfomicina 0,3 7,2 Tabla 7: Porcentaje de microorganismos con resistencia tipo BLEE (55). 11

14 En otro estudio llevado a cabo en España entre 2003 y 2004 se recogieron muestras de orina de mujeres con cistitis no complicada. Entre las cepas de E. coli que se aislaron, se observaron porcentajes elevados de resistencia principalmente a ampicilina (52,1%), cotrimoxazol (26%) y quinolonas (18%). Sin embargo, las resistencias a amoxicilinaclavulánico, cefuroxima axetilo y fosfomicina fueron inferiores al 3% (39). El patrón de sensibilidad/resistencia de los microorganismos aislados en mujeres embarazadas no es diferente a la observada en las cepas aisladas en mujeres no gestantes en un estudio llevado a cabo en 2004 (47). La tabla 8 muestra las resistencias de algunos de los microorganismos más frecuentes en mujeres gestantes. E. coli K. pneumoniae P. mirabilis S. agalactie Enterococcus spp A. pipemídico 23,8 33, Amoxicilina-clavulánico 7, Ampicilina 58, Cefixima 3, ,3 100 Cefuroxima Ciprofloxacino 9,8 0 14,3 19,4 37,5 Cotrimoxazol 20,7 22,2 14,3 76,6 - Fosfomicina 1,2 10, ,2 Nitrofurantoína 2,4 44,4 85,7 0 0 Norfloxacino ,3 33,3 37,5 Tabla 8: Porcentaje de resistencias de diferentes microorganismos durante el embarazo (47). La sensibilidad de E. coli muestra algunas diferencias en infecciones recurrentes, en relación con las no recurrentes en el estudio ARESC realizado en Europa y Brasil entre los años 2003 y 2006 (43). La tabla 9 muestra los porcentajes de cepas resistentes de este microorganismo a diferentes antibióticos. No recurrente Recurrente A. Nalidíxico 17,5 27,3 Amoxicilina-clavulánico 3,5 6,3 Ampicilina 47,7 52,6 Cefuroxima 2 5,5 Ciprofloxacino 7 17 Cotrimoxazol 28,8 34,8 Fosfomicina 0,6 0,4 Nitrofurantoína 1,6 2 Tabla 9: Porcentaje de resistencias de E. coli en función del tipo de infección urinaria baja (43). Según estos datos, tanto durante el embarazo como en las infecciones recurrentes fosfomicina y nitrofurantoína siguen mostrando las menores tasas de resistencia de E. coli. Otros factores también condicionan la sensibilidad de los microorganismos productores de ITU, como se muestra en la siguiente tabla en la que se ha evaluado la resistencia a diferentes fármacos en función de la edad, el sexo o el tipo de infección (44). (Tabla 10). Fosfomicina Amoxicilinaclavulánico Cotrimoxazol Nitrofurantoína A. pipemídico Ciprofloxacino Varón 3,8 3,5 39,2 6,3 35,3 28,9 Mujer 1,3 3,4 32,4 2,9 27,7 19 Edad ,1 3,8 29,6 3,1 13, ,6 2,4 22,3 2 16,7 7, ,1 4,5 26,4 2,7 20, ,6 3,7 42 4,6 39,9 29,2 Primera infección 1,9 3,3 26 2,9 17,5 9,9 Recurrente 1,4 4,1 43,3 4,3 36,4 27,9 Tabla 10: Porcentaje de resistencias de E. coli en función de diferentes factores (44). 12

15 Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas Varios factores explicarían la baja prevalencia de resistencias a fosfomicina (44, 57) : - Uso terapéutico específico de fosfomicina trometamol en el tratamiento de las infecciones urinarias bajas no complicadas. - Fosfomicina trometamol se administra en dosis única o pauta corta de 2 dosis, hecho que asegura el cumplimiento terapéutico y evita el riesgo de los abandonos del tratamiento, lo cual resulta una causa importante de la selección de mutantes resistentes en nuestro medio. - En el caso de la fosfomicina cálcica, de administración en pauta larga, un uso inadecuado de la misma conllevará un riesgo elevado de aumento de la tasa de resistencias a la fosfomicina. - La no utilización de la fosfomicina en la alimentación animal y en veterinaria contribuye a limitar la selección de E. coli resistentes al antibiótico. - La capacidad de la fosfomicina en inhibir la adhesión bacteriana y penetrar y destruir las biopelículas bacterianas de E. coli, también contribuyen a limitar la selección de cepas bacterianas resistentes Lugar de fosfomicina en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario bajo no complicadas El manejo de las ITU bajas no complicadas en la mujer premenopáusica, no embarazada, es habitualmente empírico, dado que el espectro etiológico de este tipo de infecciones es reducido y tanto los microorganismos causantes más frecuentes como su patrón de susceptibilidad son conocidos. Existen diferentes fármacos que se han utilizado en el tratamiento de las ITU. En la tabla siguiente se muestran las pautas antibióticas recomendadas por la Asociación Europea de Urología en el tratamiento de las ITU no complicadas en mujeres adultas, premenopáusica, no embarazadas. (Tabla 11) (59). Fosfomicina trometamol se administra en dosis única o pauta corta de 2 dosis, hecho que asegura el cumplimiento terapéutico y evita el riesgo de los abandonos del tratamiento, lo cual resulta una causa importante de la selección de mutantes resistentes en nuestro medio. Antibiótico Dosis Duración Cefpodoxima 100 mg/12 h 3 días Ciprofloxacino* 250 mg/12 h 3 días Fosfomicina trometamol 3 g/dosis única 1 día Levofloxacino* 250 mg/24 h 3 días Nitrofurantoína mg/8 h 5-7 días Norfloxacino* 400 mg/12 h 3 días Ofloxacino* 200 mg/12 h 3 días Trimetoprim* 200 mg/12 h 5-7 días Cotrimoxazol* 160/800 mg/12 h 3 días *: las tasas de resistencias de E coli elevadas desaconsejan su uso empírico. Tabla 11: Dosificación de los antibióticos en el tratamiento de la ITU (59). Una revisión detenida de estos fármacos nos permite comparar su utilidad en el tratamiento de una ITU no complicada. Cotrimoxazol, combinación de trimetoprim y sulfametoxazol, está indicado en pautas de 3 días como tratamiento de las ITU no complicadas. Sin embargo, el tratamiento con este fármaco solo puede considerarse de elección en zonas en las que los uropatógenos tienen una tasa de resistencia menor al 20% y éste no es el caso de España. Trimetroprim es equivalente a la asociación TMP/SMX en relación a la eficacia y tolerancia, pero, tras un estudio llevado a cabo en mujeres alemanas (58) las pautas recomendadas cuando no se usa en combinación son de 5-7 días. Las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino ) han demostrado una eficacia y tolerancia similares al corimoxazol administrados en tratamientos de tres días. En algunos estudios se ha observado una mayor tasa de recurrencias con tratamiento cortos de 3 días frente a pautas más largas de 7 días. Pero sólo se recomiendan como tratamiento empírico en aquellas regiones en las que la tasa de resistencia a los uropatógenos sea inferior 13

16 al 10-20%. Los últimos datos muestran que en España las resistencias han ido aumentando llegando a ser del 24% (41) y en muchas zonas del país se supera incluso el 30% de resistencia de E. coli a ciprofloxacino, por ello no debe ser considerado como terapia de primera elección en el tratamiento de las ITU no complicadas. En España hay una alta prevalencia de E. coli resistente a ampicilina y amoxicilina (superior al 50%), por lo que no se recomienda su uso como tratamiento empírico de una ITU. Entre el resto de betalactámicos, únicamente cefpodoxima axetilo aparece como tratamiento empírico en estas infecciones en las guías Europeas (59). Se ha descrito en la literatura que el tratamiento con cefpodoxima durante 3 días es tan eficaz como el tratamiento con cotrimoxazol (60). Este estudio se ha llevado a cabo en Grecia, por lo que no parecen ser resultados extrapolables a nuestro país, dada la resistencia descrita a cotrimoxazol. En cualquier caso, y aunque no hay muchos datos comparativos en el tiempo, no es desdeñable el porcentaje de cepas de E. coli resistentes a cefpodoxima, como para considerarlo fármaco de primera elección. A largo plazo se han observado una mayor frecuencia de recidivas con los betalactámicos, lo que cuestiona también su uso (61). En cuanto a Amoxicilina-Clavulánico, según datos del último seguimiento multicéntrico español publicado por Andreu y col (41), presenta porcentajes de resistencia inferiores al 9%, con un intervalo entre comunidades autónomas de España de entre el 3% y el 18%. A pesar de ser un antibiótico que por su sensibilidad a E. coli podría ser considerado de primera elección en el tratamiento empírico de las ITU, no se considera como tal por presentar desventajas respecto a otros antibióticos al precisar más días de tratamiento para lograr las mismas tasas de erradicación, por su mayor frecuencia de recidivas y por presentar más efectos secundarios (diarreas y vaginitis). Tampoco debemos olvidar el incremento progresivo de resistencia por cepas productoras de BLEE que afecta a amoxicilina-clavulánico, que hace que no pueda ser considerado como tratamiento empírico de primera elección. Nitrofurantoína es un fármaco clásico en el tratamiento de las ITU, a pesar de los problemas de tolerancia (alteraciones digestivas, hepatitis, hipersensibilidad, neumonitis...) y a que es necesaria la administración en pautas largas, de 5 a 7 días, en el tratamiento de las ITUs no complicadas. El desarrollo de resistencias de E. coli ha sido limitado en el tiempo, de forma paralela a lo ocurrido con fosfomicina, en cambio, otros bacilos gramnegativos muestran porcentajes de resistencias a nitrofurantoína considerables, muy superiores a los observados con fosfomicina. Este hecho, así como los problemas de tolerancia y la necesidad de instaurar tratamientos prolongados, limita su uso en el tratamiento de la cistitis. Fosfomicina presenta un buen perfil antimicrobiano frente a los microorganismos aislados en orina, sin que se haya asociado a la aparición de resistencias a lo largo del tiempo. El uso de fosfomicina en el tratamiento de las ITU bajas no complicadas en el adulto debe realizarse con la sal de trometamol, dado que es la que proporciona el mejor perfil farmacocinéticofarmacodinámico. La sal cálcica tiene una menor biodisponibilidad, lo cual condiciona la necesidad de utilizar dosis altas a intervalos cortos, cada 8 horas. No se ha descrito la utilidad de pautas cortas en el tratamiento con fosfomicina cálcica, por lo que debe ser utilizada durante 7 días, con tres dosis diarias. Esta pauta favorece la falta de cumplimento terapéutico, lo cual conlleva un mayor riesgo de recidivas de la infección y de selección de cepas bacterianas resistentes. De hecho, varios estudios han comparado la duración de las pautas y finalmente las guías han recogido la recomendación general de usar pautas cortas para evitar los problemas de incumplimiento. En el caso de fosfomicina trometamol, y considerando su efecto concentración dependiente, el uso de la presentación disponible en el mercado permite la administración de una dosis única, con la que se cubre el intervalo de tiempo de una pauta corta de 3 días, con concentraciones urinarias activas. En un metaanálisis de 15 estudios aleatorizados, realizados entre 1985 y 1995 en mujeres que presentaron un episodio agudo de cistitis, se comparó el tratamiento con una dosis única de fosfomicina trometamol con otros tratamientos en dosis única de trimetroprim, ofloxacino, perfloxacino o norfloxacino (6 estudios) o con pautas de 3-7 días de norfloxacino, cotrimoxazol, ácido pi- El uso de fosfomicina en el tratamiento de las ITU bajas no complicadas en el adulto debe realizarse con la sal de trometamol, dado que es la que proporciona el mejor perfil farmacocinéticofarmacodinámico. 14

17 Fosfomicina Trometamol en las Infecciones Bajas pemídico, cefalexina o nitrofurantoína (9 estudios) (62). A corto plazo, se observó la misma erradicación bacteriológica en los estudios en los que se utilizó fosfomicina trometamol, en comparación al resto de antibióticos independientemente de la pauta de administración, un 85,6% y 86,7%, respectivamente. La evaluación a largo plazo reveló datos diferentes, puesto que la erradicación con fosfomicina fue significativamente mayor, 84,6% frente al 79,6% (p< 0,05). Si la comparación se hace con la administración de dosis múltiples de otros antibióticos, no se observaron diferencias en la erradicación bacteriológica, ni en la evolución clínica tanto a corto como a largo plazo. En relación con otros fármacos utilizados en dosis única, los resultados a corto plazo son similares, pero a largo plazo se observa mayor erradicación en los pacientes que habían recibido fosfomicina trometamol, 77,5% frente a 82,9% (62). En una reciente publicación se ha concluido que la administración de una dosis única de fosfomicina trometamol en el tratamiento de la bacteriuria asintomática durante el embarazo es tan eficaz como la administración de amoxicilina-clavulánico durante 7 días, aunque el número de reinfecciones es superior con el betalactámico. La tolerancia de fosfomicina trometamol es significativamente mejor (48). Estos resultados indican que el uso de una dosis única de fosfomicina trometamol es equiparable al tratamiento con otros antibióticos en dosis múltiple, y mejor a la larga que el uso de dosis únicas de otros quimioterápicos urinarios. No hay que olvidar el incremento del aislamiento de microorganismos productores de BLEE, para los que fosfomicina mantiene una excelente actividad, lo cual refuerza su utilidad en infecciones urinarias producidas incluso por bacterias tan resistentes. Las infecciones no controladas provocadas por estos microorganismos pueden complicarse si no reciben un tratamiento adecuado, por lo que es importante reducir la elevada probabilidad de recibir un antibiótico inapropiado (63) Guías de tratamiento de las ITU bajas no complicadas En la actualidad existen guías sobre el manejo de las ITU bajas no complicadas, cuyas recomendaciones se basan, entre otras, en aspectos que han sido destacados en esta revisión, como: la frecuencia de aparición de los distintos microorganismos y su perfil de sensibilidad, así como el tipo de infección, la edad del paciente o la presencia de factores de riesgo asociados con complicaciones. Las guías van dirigidas al tratamiento de las infecciones urinarias bajas no complicadas en la mujer adulta, premenopáusica, no embarazada y a las infecciones en las niñas y establecen tanto los antibióticos de elección como la duración del tratamiento. También se establecen indicaciones para el tratamiento de la bacteriuria asintomática durante el embarazo. La mayoría de guías aconsejan tratar empíricamente a la paciente y no indicar urocultivo. La guía multidisciplinar de práctica clínica elaborada por la Asociación Española de Urología sobre el tratamiento de la cistitis no complicada en la mujer (Octubre (49) ) recomienda como primera elección el tratamiento con una dosis única de 3 g de fosfomicina trometamol. En el tratamiento de la bacteriuria asintomática en la embarazada se recomiendan fosfomicina trometamol, en monodosis; los betalactámicos (amoxicilina-clavulánico y cefalosporinas) en pautas de 5 días; y nitrofurantoina en pautas de 7 días. La guía multidisciplinar de práctica clínica elaborada por la Sociedad Española de Infectología Pediátrica sobre el tratamiento de la cistitis no complicada en la niña (Octubre newcatalogo.asp) (64) recomienda el uso de fosfomicina trometamol con edades superiores a los 6 años, una dosis única de 2 g entre 6 y 12 años y de 3 g en niñas mayores de 12 años. Tanto la guía de tratamiento para mujeres como para niñas se encuentran aprobadas e incluidas en las Guías de Práctica Clínica en el Sistema Nacional de Salud ( asp) (49, 64). Estos resultados indican que el uso de una dosis única de fosfomicina trometamol es equiparable al tratamiento con otros antibióticos en dosis múltiple, y mejor a la larga que el uso de dosis únicas de otros quimioterápicos urinarios. 15