EPOETINA DELTA. GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (B) SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS. - Grupo específico: B02XA. ANTIANÉMICOS.

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1 EPOETINA DELTA DYNEPO? (Shire Pharmaceuticals) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (B) SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS. - Grupo específico: B02XA. ANTIANÉMICOS. Otros INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de la anemia en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica. Puede utilizarse en pacientes sometidos a diálisis o en pacientes no sometidos a diálisis. ANEMIA ASOCIADA A INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Se entiende por anemia la disminución de la concentración sanguínea de hemoglobina, con independencia del recuento de eritrocitos. La hemoglobina es una proteína que se encuentra dentro de los glóbulos rojos, a los que les confiere ese color, y tiene como función principal la de transportar el oxígeno captado durante la respiración pulmonar, hasta los diferentes tejidos del organismo. Los niveles de hemoglobina varían con la edad, si bien se considera anemia cuando la concentración de hemoglobina es inferior a 13 g/dl en el caso de varones adultos, e inferior a 12 g/dl en mujeres adultas. La sintomatología clínica asociada a la anemia depende de su intensidad, la velocidad de instauración de la misma (el organismo tiene una gran capacidad de adaptación), y la causa que la haya originado. Signos y síntomas generales, comunes en las diferentes anemias, son la palidez de piel y mucosas, el cansancio generalizado, palpitaciones, sensación de falta de aire o dificultad para la concentración. La anemia es una complicación frecuente de la nefropatía crónica. De hecho, existe una relación directa entre la gravedad de la anemia y el deterioro de la función renal, y la prevalencia de la anemia varía según el grado de insuficiencia renal en las nefropatías crónicas. Una vez que se presenta la insuficiencia renal terminal, entre el 60% y el 80% de los pacientes son afectados. Esta forma de anemia constituye una fuente importante de morbilidad, provocando síntomas como falta de energía, dificultad para respirar, mareos, angina, falta de apetito y disminución en la tolerancia al ejercicio. En términos general, esta anemia reduce la capacidad física, el bienestar, la función neurocognitiva y el nivel de energía, a la vez que empeora la calidad de vida, tanto en los pacientes que no requieren diálisis como en aquellos que sí. Este deterioro de la calidad de vida y la morbilidad repercuten de forma importante no solo sobre el sentido del bienestar, sino también deteriorar la capacidad de trabajo y afectar la vida social y sexual. Adicionalmente, la anemia también provoca la adaptación de los mecanismos cardiovasculares para asegurar que no se produzcan cambios en el suministro de oxígeno a los tejidos. Esto genera hipertrofia ventricular izquierda, dilatación ventricular izquierda e isquemia miocárdica, todos ellos considerados como factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y de muerte, así como también de progresión de la insuficiencia renal. La anemia se manifiesta en términos clínicos cuando la función renal desciende por debajo del 50%, debido fundamentalmente a la insuficiente producción endógena renal de eritropoyetina endógena que produce el riñón, así como la disminución en la supervivencia de glóbulos rojos, las pérdidas sanguíneas y la mayor destrucción de glóbulos rojos una vez que el paciente comienza con el tratamiento de diálisis, en particular la hemodiálisis. En cualquier caso, la causa principal de esta anemia es la disminución en la producción de eritropoyetina.

2 La eritropoyetina o epoetina (denominación común internacional de la eritropoyetina de origen recombinante) es el factor estimulante de la diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos. Se produce fundamentalmente (un 90%) en las células intersticiales peritubulares del riñón y su síntesis está regulada esencialmente por el nivel de oxigenación celular. Debido al mecanismo regulador, los niveles plasmáticos de eritropoyetina natural (que usua l- mente se mantiene en valores constantes) están aumentados cuando hay déficit de eritrocitos. Por esta razón la administración de eritropoyetina exógena no es efectiva para corregir los tipos usuales de anemia (ferropénica, megaloblástica, etc). La producción de eritropoyetina afecta a las últimas etapas de la eritropoyesis. Actúa sobre el receptor que tienen las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, que estimula a las células formadoras de colonias eritroides. La concentración plasmática de eritropoyetina en individuos normales varía entre 4 y 30 UI/ml. Los niveles séricos de ésta comienzan a aumentar cuando el hematocrito desciende por debajo de 35%. Hasta la comercialización de la forma recombinante de eritropoyetina, la anemia asociada a insuficiencia renal era tratada, con escaso éxito, con hierro y folato. La transfusión de sangre, con sus riesgos asociados de transmisión de infecciones e inducción de anticuerpos citotóxicos que podrían amenazar un trasplante renal futuro constiuyeron durante un tiempo una alternativa, a la que se recurría con moderación. Actualmente, el tratamiento para la anemia de la nefropatía crónica pasa básicamente por el empleo de formas recombinante de eritropoyetina. El tratamiento mejora la fuerza y la función muscular, la función cardiaca, la actividad electrofisiológica cerebral y cognitiva debido al mejor aporte de oxígeno al sistema periférico, así como la mayor parte de los aspectos relacionados con la calidad de vida, como la fatiga o la depresión. No obstante, el incremento experimentado en los niveles de hemoglobina pueden ocasionar también un aumento del riesgo de trombosis de acceso vascular, hipertensión y un número mayor de eventos adversos cardiovasculares. De ahí, que uno de los aspectos más relevantes sobre el uso de eritropoyetina sea la pauta de dosificación, motivo que ha conducido, a su vez, al desarrollo de varios derivados que la facilitasen. La eritropoyetina humana es una molécula de 46 KDa que contiene tres sitios de N- glucosilación. Existen distintos tipos de eritropoyetina en función del grado de glucosilación. El contenido de ácido siálico se relaciona con la semivida de eliminación del producto y es inversamente proporcional a la capacidad de unión al receptor de la glucoproteína. Las aplicaciones clínicas son las anemias causadas por deficiencias en la producción de eritropoyetina natural o bien debidos a la inhibición por agentes citostáticos del proceso normal de producción de eritrocitos. Las más usuales son: - Anemia en fase avanzada de la insuficiencia renal. Donde hay una disminución importante de la capacidad de producción de eritropoyetina natural. - Anemia asociada a tratamiento con zidovudina en pacientes de SIDA. - Anemias como efecto secundario de tratamientos anticancerosos. En neoplasias no mieloides. La anemia debe ser efecto directo del citostático en la médula ósea, no por depleción de ácido fólico, hemorragia gastrointestinal u otras causas. La darbepoetina alfa es una glucoproteína obtenida a partir de células de ovario de hámster chino, mediante tecnología de ADN recombinante. Estructuralmente es idéntica a la epoetina alfa en lo que a la cadena proteica se refiere, pero la darbepoetina se diferencia de la epoetina en el número de cadenas glucídicas unidas a la estructura proteica, ya que la darbepoetina tiene cinco, en tanto que la epoetina tiene tres. El mayor contenido glucídico de la darbepoetina implica un mayor tamaño molecular y una mayor carga negativa. Estas leves variaciones moleculares implican pequeños cambios cuant i- tativos en la actividad biológica, pero ninguno cualitativo. Desde el punto de vista farmacocinético, la darbepoetina presenta una biodisponibilidad subcutánea similar a la epoetina alfa

3 (35-40%). Sin embargo, la semivida de eliminación es mayor con darbepoetina que con epoetina (25,3 h frente a 8,5 h). Esta diferencia determina que la darbepoetina alfa precisa sólo una única administración semanal, frente a las tres utilizadas con las epoetinas alfa y beta. ACCIÓN Y MECANISMO La epoetina delta es una forma recombinante de la eritropoyetina humana. Se trata de un factor estimulante de la diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos. Actúa sobre el receptor que tienen las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, que estimula a las células formadoras de colonias eritroides. Después de su administración se produce un aumento del número de eritrocitos, de los valores de hemoglobina y del número de reticulocitos, así como de la velocidad de incorporación de hierro a los hematíes. La epoetina delta presenta las mismas actividades y la misma potencia que la eritropoyetina humana y la epoetina alfa. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO La eritropoyetina humana es una molécula de 46 KDa que contiene tres sitios de N- glucosilación, con una cadena peptídica única, formada por 165 aminoácidos, con dos puentes disulfuro. Existen distintos tipos de eritropoyetina en función del grado de glucosilación. El contenido de ácido siálico se relaciona con la semivida de eliminación del producto y es inversamente proporcional a la capacidad de unión al receptor de la glucoproteína. En el caso de la epoetina delta, presenta cuatro puntos de glucosilación. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos controlados con comparadores activos (epoetina alfa). Los dos principales estudios demostrativos de eficacia corresponden a un ensayo clínico con epoetina delta por vía intravenosa (IV), aleatorizado, doblemente ciego y controlado con epoetina alfa, de 24 semanas de duración, con una extensión abierta de otras 24 semanas. El otro estudio principal es un ensayo clínico abierto no controlado, de 52 semanas de duración, utilizando epoetina delta por vía subcutánea (SC). El primero de dichos ensayos fue llevado a cabo sobre un total de 743 pacientes con insuficiencia renal que estaban siendo sometidos regularmente a hemodiálisis y tratados anterio r- mente con epoetina alfa. En aquellos pacientes que comenzaron el tratamiento con epoetina delta, la dosis inicial fue idéntica a la de epoetina alfa que venían utilizando los pacientes, ajustándose posteriormente para alcanzar un rango de 10 a 12 g/dl de hemoglobina. Antes de la asignación aleatoria del tipo de tratamiento, todos los pacientes tenían estabilizada la concentración de hemoglobina en el indicado rango. Como criterio primaria de eficacia del estudio se determinaron los niveles medios de hemoglobina a las 12, 16, 20 y 24 semanas en ambos brazos de tratamiento. Como parámetros secundarios se determinaron los correspondientes porcentajes de pacientes que presentaban tasas de hemoglobina de al menos 10 g/dl y de aquellos con valores del hematocrito superiores al 30%. Al final del periodo de estudio, los resultados indicaron una tasa media de hemoglobina de 11,57 g/dl con epoetina delta, y de 11,56 con epoetina alfa, siendo los correspondientes valores del hematocrito del 36,8% y del 36,6%. Los promedios de las dosis empleadas fueron de 64 UI/kg con epoetina delta y de 63 UI/kg, respectivamente. Los porcentajes de pacientes que mantuvieron permanentemente unos valores de al menos 10 g/dl de hemoglobina fueron del 89% con epoetina delta y del 90,5% con epoetina alfa, mientras que los de aquellos pacientes con valores del hematocrito de al menos un 30%, frueron del 95,7% y 93,9%, respectivamente.

4 Igualmente, se determinó el porcentaje de pacientes que habían experimentado una respuesta inadecuada, entendiéndose como tal el cumplimiento con alguno de los siguientes criterios: requerir al menos una transfusión sanguínea, tener tasas de hemoglobina por debajo 8,5 g/dl o necesitar el empleo de dosis de epoetina superiores a 450 UI/kg/semana. De acuerdo con ello, se registraron respuestas inadecuadas en el 27% de los tratados con epoetina delta y en el 23% con epoetina alfa. El otro ensayo clínico citado se refiere a un estudio abierto, realizado sobre 478 pacientes con insuficiencia renal y sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal, o en situación de prediálisis, que estaban siendo previamente tratados con epoetina alfa por vía SC. Todos ellos recibieron epoetina delta por vía SC, en una, dos o tres dosis semanas, a lo largo de un periodo de 52 semanas. Completaron el tratamiento un 76,4% de los pacientes. Según la pauta de administración, las correspondientes tasas medias de hemoglobina al final del estudio fueron de 11,47 g/dl (para una dosis semanal, con un promedio de 66,2 UI/kg), 11,31 g/dl (para dosis dosis semanales que totalizaron, de media, 76,2 UI/kg) y 11,20 g/dl (para tres dosis semanales, totalizando una media semanal de 103,9 UI/kg). Los correspondientes valores del hematocrito fueron del 36,9%, 36,3% y 36,2%. El estudio de los eventos adversos de la epoetina delta registrados durante los ensayos clínicos mostró un perfil muy similar al de la epoetina alfa, siendo hipotensión, calambres musculares, cefalea, infecciones, trombosis e hipertensión los eventos más comúnmente descritos. ASPECTOS INNOVADORES La epoetina delta es una forma recombinante de la eritropoyetina humana, autorizada para el tratamiento de la anemia en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica, tanto en pacientes dializados como no. Se trata de un análogo recombinante de la eritropoyetina natural, un factor estimulante de la diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos que actúa sobre el receptor que tienen las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, estimulando las células formadoras de colonias eritroides. Está estrechamente relacionada con otras formas de epoetina previamente autorizadas en España, como la epetina alfa, la epoetina beta o la darbepoetina alfa. En los pacientes con insuficiencia renal grave, cuya capacidad de producción de eritropoyetina está muy mermada, la administración de epoetina delta produce un aumento del número de eritrocitos, de los valores de hemoglobina y del número de reticulocitos, así como de la velocidad de incorporación de hierro a los hematíes. La epoetina delta presenta las mismas actividades y la misma potencia que la eritropoyetina humana y la epoetina alfa. La documentación clínica disponible permite afirmar que la eficacia de la epoetina delta es alta, en la misma línea de la obtenida con epoetina alfa y con otros análogos. El porcentaje de pacientes con respuestas satisfactorias está en torno a un 73%, en la misma línea que la epoetina alfa (77%). Esta similitud en la respuesta viene corroborada por el hecho de que las respuestas a ambos fármacos se obtiene con prácticamente la misma dosis. Debido a las particularidades farmacocinéticas conviene no olvidar que se trata de una proteína con un peso molecular relativamente elevado: en torno a la pauta de dosificación de la epoetina delta varía entre la administración intravenosa (IV) y la subcutánea (SC), no así la respuesta, que prácticamente es idéntica para ambas vías. Obviamente, se prefiere la vía IV cuando se precisa una recuperación más rápida de las tasas de hemoglobina, aunque ello requiere una administración más frecuente (tres veces por semanas, frente a dos por vía SC, empleada más habitualmente para el mantenimiento de la terapia por el propio paciente). En términos generales, la dosificación media semanal empleada por vía subcutánea representa aproximadamente el 45% de la intravenosa. Por otro lado, la epoetina delta no ha mostrado diferencias significativas en pacientes ancianos con respecto a los pacientes más jóvenes.

5 Desde el punto de vista toxicológico, la epoetina delta tampoco presenta diferencias apreciables con relación a otros análogos recombinantes de epoetina, siendo en general bien tolerada. Los eventos más comúnmente descritos en los pacientes tratados son hipotensión, cefalea, trombosis e hipertensión, aunque dada la situación de los pacientes insuficiencia renal muy grave es difícil establecer una relación causal entre el uso de la epoetina delta y dichos eventos adversos. Por ahora no se ha descrito la formación de anticuerpos neutralizantes. En definitiva, la epoetina delta puede ser considerada como un análogo de otras formas recombinantes de eritropoyetina, con similares indicaciones incluso con algunas menos, dada su menor experiencia clínica pero sin ninguna ventaja aparente sobre ellas, ni en términos de eficacia o seguridad clínicas, ni en facilidad de administración ni en la simplificación de las pautas posológicas. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Especialidad Laboratorio 1 Año Epoetina alfa Epopen Pensa 1990 Epoetina beta Neorecormon Roche 1999 Darbepoetina alfa Aranest Amgen 2001 VALORACIÓN EPOETINA DELTA DYNEPO (Shire Pharmaceuticals) Grupo Terapéutico (ATC): B02XA. ANTIANÉMICOS. Otros Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la anemia en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica. Puede utilizarse en pacientes sometidos a diálisis o en pacientes no sometidos a diálisis. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna? mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. BIBLIOGRAFÍA - Cody J, Daly C, Campbell M, et al. Frecuencia de administración de la eritropoyetina humana recomb i- nante para la anemia de la nefropatía terminal en pacientes en diálisis (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Dynepo. EMEA /H/C/372. European Medicines Agency. (visitada el 2 de abril de 2007). - Deicher R, Horl WH. Differentiating factors between erythropoiesis -stimulating agents: a guide to selection for anaemia of chronic kidney disease. Drugs. 2004; 64(5): Kwan JT, Pratt RD; The Epoetin Delta Study Group. Epoetin delta, erythropoietin produced in a human cell line, in the management of anaemia in predialysis chronic kidney disease patients. Curr Med Res Opin. 2007; 23(2): Spinowitz BS, Pratt RD; Epoetin Delta 2002 Study Group. Epoetin delta is effective for the management of anaemia associated with chronic kidney disease. Curr Med Res Opin. 2006; 22(12): Strippoli GFM, Navaneethan SD, Craig JC. Niveles buscados de hemoglobina y hematocrito para la anemia de la nefropatía crónica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 1 Comercializador actual