Francisco J. Orlandi 08/04/2010. Comentarios

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1 Francisco J. Orlandi 08/04/2010 Comentarios

2 Individualización de Terapias en Cáncer de Colon y Recto avanzado Comentarios CCR 2010

3 Factores Pronósticos en CCR: St. II/III Sobrevida L E Hazard ratio p-value Compromiso Ganglionar Invasión n tumoral T T4 2.4 < Alto grado 1.7 < Edad 60 a Género (H) C.descendente Sobrevida Global Hazard ratio p-value +Edad 60 a Significativo 7 estudios; n=3341 Francisco J. Orlandi 08/04/2010 Gill et al J Clin Oncol 2004, 22

4 Factores que definen pronóstico Recuento Células C Dendríticas Genes: CCND1 870A BRCA1 LOH ERCC1 Invasión: n: Profundidad Linfática Venosa Perineural Serosa Área de Compromiso parietal CEA Diferenciación Francisco J. Orlandi 08/04/2010 Cirujano Multifactorial Roles no aclarados Mutaciones: p53 K-ras Mad2 Status Socioeconómico Perforación Oclusión No. De GG examinados Frente de Invasión Ploidía a DNA

5 FOLFOX better LV5FU2 better T4 T1, T2, T3 N2 N0, N1 Stage III Stage II Hazard ratio and 95% CI 1 de Gramont A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:253 (abstr 1015); 2 André T, et al. NEJM in press

6 DFS curves for high-risk* stage II patients Probability FOLFOX4 286 HRStage II LV5FU2 290 HR Stage II 5.4% HR DFS (months) *T4 and/or bowel obstruction and/or tumor perforation and/or poorly differentiated tumor and/or venous invasion and/or <10 examined lymph nodes Data cut-off: January 16, 2005

7 Onset of Response Occurs prior to Onset of Dose Limiting Neuropathy

8 Adyuvancia Establecida Etapas II Basada en 5-FU Etapas III Basada en Oxaliplatino Francisco J. Orlandi 08/04/2010

9 Mediana de SV como único endpoint es inútil sobre todo para terapias moleculares Francisco J. Orlandi 08/04/2010

10 Ejemplos de Mediana months months months months 15 meses de dif. en mediana pero sólo 8% de los pacientes se benefician Francisco J. Orlandi 08/04/ meses de diferencia en mediana y 45% de los pacientes se benefician

11 2010 NCCN Guidelines: Advanced/mCRC Patient Can Tolerate Intensive Therapy First Line Second Line Third Line FOLFOX ± bevacizumab FOLFOX ± cetuximab* CapeOx ± bevacizumab CapeOx ± cetuximab* FOLFIRI + bevacizumab FOLFIRI ± cetuximab* 5-FU/leucovorin + bevacizumab FOLFOXIRI (2B) FOLFIRI Irinotecan FOLFIRI + cetuximab* (2B) Irinotecan + cetuximab* FOLFOX CapeOx Irinotecan + cetuximab* FOLFOX CapeOx Irinotecan Irinotecan + cetuximab* Clinical trial BSC *Patients with wild-type KRAS only. In patients who cannot tolerate combination, consider either single-agent cetuximab (wild-type KRAS only) or single-agent panitumumab (wild-type KRAS only); cetuximab and panitumumab should not be used in combination. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. V

12 CRC Metastásico Qué Quimio primero? FOLFOX = FOLFIRI [1] CapeOx = FOLFOX [2] Secuencia = combinaciones [3] 1. Tournigand C, et al. J Clin Oncol. 2004;22: Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Seymour MT, et al. Lancet. 2007;370:

13 Eficacia: Secuencia FOLFIRI/FOLFOX Rama A Rama B Resultados FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI Pacientes, n Conf. RR, % TTP, ms SV, ms No hay diferencias estadísticamente significativas en primera o segunda línea RR ni TTP ni OS Tournigand C, et al. J Clin Oncol. 2004;22:

14 CapeOx No inferioridad vs. FOLFOX Fup Md: 17.7 m HR para PFS: 1.04 (97.5% CI: ) Upper limit of 97.5% CI: < 1.23 (noninferiority margin) PFS CapeOx/ CapeOx + Placebo/ CapeOx + Bevacizumab (n = 1017) FOLFOX-4/ FOLFOX-4 + Placebo/ FOLFOX-4 + Bevacizumab (n = 1017) Eventos, n Mediana (ITT), mos Cassidy J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

15 FOCUS: Polimorfismos potencialmente predictivos para toxicidad y/o eficacia Marker/Function Variant At Risk GT Drug Effected Hypothesized Impact Activity Toxicity Other ABCB1/cellular efflux 3435 C to T TT Irinotecan clearance DPYD/detoxification IVS14 + 1G to A (*2A) Variants Fluorouracil active metabolite ERCC2/DNA repair 35,931 A to C CC Oxaliplatin DNA repair GSTP1/detoxification 313 A to G AA Oxaliplatin detoxification MLH1/DNA repair -93 G to A AA MTHFR/folate pool, modifies FU response Fluorouracil Irinotecan Oxaliplatin DNA repair 667 C to T TT Fluorouracil -- TYMS/target for FU 1494: 6 bp insertion +/+ Fluorouracil -- expression metabolite ER: VNTR 28 bp 2R/2R Fluorouracil -- expression UGT1A1/detoxification VNTR: 6 or 7 TA repeats (*28) XRCC1/DNA repair 23,885 G to A AA 7/7 Irinotecan detoxification Irinotecan Oxaliplatin DNA repair Braun MS, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

16 RAS Mutations: 30% of Human Cancers Pancreatic carcinoma 72% to 90% Cholangiocarcinoma 55% Colon adenocarcinoma 32% to 57% Thyroid carcinoma 30% Seminoma 40% Embryonal rhabdomyosarcoma 35% Acute myelogenous leukemia 35% Myeloblastic syndromes 30% Lung carcinoma 15% to 50% Bos JL. Cancer Res. 1989;49:

17 CRC: Adenoma-Carcinoma Sequence Normal Colon Hyperproliferative Epithelium Adenoma Carcinoma APC hmsh2 hmlh1 abnormalities (hereditary) Methylation abnormalities APC hmsh2 hmlh1 inactivation KRAS mutation 18q deletion p53 deletion Further accumulation of genetic abnormalities 32% to 57% KRAS mutant

18 CRYSTAL Trial in First-line mcrc Stratified by ECOG score (0-1 vs 2) and geographic region (Western Europe vs Eastern Europe vs outside Europe) Patients with EGFR-positive mcrc (N = 1198) FOLFIRI* + Cetuximab IV 400 mg/m 2 on Day 1, then 250 mg/m 2 /wk (n = 599) FOLFIRI* (n = 599) PD Populations Randomized patients: n = 1217 Safety population: n = 1202 ITT population: n = 1198 Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360: *FOLFIRI: irinotecan 180 mg + 5-fluorouracil 400 mg/m 2 bolus and 2400 mg/m 2 as 46-hr continuous infusion + folinic acid every 2 wks.

19 Quién se beneficia de Bevacizumab? No hay marcador predictivo hasta ahora. (Pro /contra) Datos sugieren que cualquiera puede beneficiarse. Quiénes no?pacientes que no deben recibirlo: Sangrado activo Evento arterial o tromboembólico reciente Cirugía reciente 4-8 semanas.

20 CALGB/SWOG Study Design Open-Label Phase III Study Register Patient Bevacizumab followed by FOLFOX or FOLFIRI q2w Untreated advanced or mcrc (N = 1500) Screen for eligibility Send tumor tissue block to SWOG PCO Randomize patients with Wild-type KRAS tumor One cycle = 8 wks Cetuximab followed by FOLFOX or FOLFIRI q2w ClinicalTrials.gov. NCT

21 Toward Personalized Therapy of CRC EGFR antibodies KRAS and BRAF mutations correlate with lack of response to treatment with monoclonal antibodies targeting EGFR VEGF antibodies Patients who do not have a contraindication may benefit from bevacizumab, although no predictive marker has been identified Combining EGFR and VEGF antibodies Data do not demonstrate benefit

22 Quimioterapia de elección más AcMo de elección El esquema de quimioterapia no parece impactar la eficacia de los agentes de blanco molecular. (No interferencia). AcMo, de modesta eficacia como monoterapia. (no es nula). El orden de las líneas es irrelevante sobre la eficacia. No se ha demostrado cambios en las mutaciones desde el primario a las metástasis. (no es mama, pulmón ni próstata). Francisco J. Orlandi 08/04/2010

23 Conclusión La disponibilidad de múltiples agentes de quimioterapia incluyendo las moléculas molecularmente dirigidas, con el uso combinado de cirugía y técnicas de tratamiento loco-regional han mejorado el pronóstico de los enfermos de cáncer colorrectal avanzado. La comprensión, incipiente pero progresiva de los factores que condicionan la respuesta y la toxicidad de sujetos y poblaciones, puede colaborar al progreso de la técnica Se puede divisar en el futuro, próximo, un uso personalizado (casi) de la terapia sistémica a partir de datos predictivos progresivamente más certeros. El problema es que así como ya no existe el una talla para todos, deberemos aceptar que no puede haber un sastre para todos.

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