Tratamiento del Cáncer de Próstata Resistente a la Castración. J.L. González Larriba Hospital Clínico San Carlos Universidad Complutense Madrid

Transcripción

1 Tratamiento del Cáncer de Próstata Resistente a la Castración J.L. González Larriba Hospital Clínico San Carlos Universidad Complutense Madrid

2 Historia Clínica 77 años de edad (2015) AP: HTA Vasculopatía crónica en MMII Ex-fumador de 20 cigarrillos/día x 40 años 12/07: 2 episodios de RAO TR: Próstata tamaño PSA: 4832 Ecografía próstata: tamaño 1/08: PSA: Biopsia: Adenocarcinoma de próstata Gleason 4+3 TAC T-A-P: Adenopatías retroperitoneales de 4 cm. Imagen seudonodular en pulmón izq Gammagrafía ósea: Depósito en manubrio esternal y articul. esternoclavicular dcha

3 1ª Pregunta En un paciente con CP hormonosensible metastásico con alto volumen tumoral qué tratamiento utilizaría al inicio? 1. LHRH-A 2. LHRH-A + AA 3. Quimioterapia 4. Modernos agentes hormonales (Abiraterona, Enzalutamida) 5. LHRH-A + QT

4 Historia Natural del CP metastásico Hipótesis del potencial beneficio de la adición de QT a ADT QT precoz retrasaría la progresión a CPRC QT precoz diferiría la muerte M1 CPSC M1 CPSC BAJO CONTROL CPRC FINAL Tiempo hasta la progresión Tiempo hasta la muerte

5 E3805 / CHAARTED Treatment Stratification Extent of Mets -High vs Low Age 70 vs < 70yo ECOG PS vs 2 CAB> 30 days -Yes vs No SRE Prevention -Yes vs No Prior Adjuvant ADT 12 vs > 12 months R A N D O M I Z E ARM A: ADT + docetaxel 75mg/m2 every 21 days for maximum 6 cycles ARM B: ADT (androgen deprivation therapy alone) Evaluate every 3 weeks while receiving docetaxel and at week 24 then every 12 weeks Evaluate every 12 weeks Follow for time to progression and overall survival Chemotherapy at investigator s discretion at progression ADT allowed up to 120 days prior to randomization Intermittent ADT dosing was not allowed Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

6

7 Definición de Alto Volumen de enfermedad E CHAARTED Alto volumen: Metástasis viscerales y/o 4 o más metástasis óseas con, al menos, una afectación fuera de la pelvis y columna vertebral

8 OS for Patients with High Volume Metastatic Disease at Start of ADT p= HR=0.60 ( ) Median OS: ADT + D: 49.2 months ADT alone: 32.2 months In patients with high volume metastatic disease, there is a 17 month improvement in median overall survival from 32.2 months to 49.2 months. We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG 9346 team.

9 P< HR=0.43 (95% ) Median OS: ADT + D: 29.5 months ADT alone: 14 months P< HR: 0.52 (95% CI: ) Median time to CRPC: ADT + D: 16.4 months ADT alone: 9.1 months Time to Clinical Progression - symptomatic or radiographic Time to castration resistant prostate cancer: PSA, symptoms or radiograph

10 Evolución (01/08 02/09) 1/08: Diagnóstico: Adenocarcinoma de próstata, estadio IV, con afectación ganglionar y ósea Tratamiento: LHRH-A 06/08: PSA: 44,50 09/08: PSA: 34,16 01/09: PSA: 881, testosterona: 0,7 TAC T-A-P: Nódulo polilobulado en LSI pulmonar + adenopatías axilares de 1,4 cm + Adenopatías mediastínicas múltiples de 2,7 cm + Adenopatías retroperitoneales múltiples de 2,7 cm + Crecimiento prostático Gammagrafía ósea: Depósito de Tc en manubriio esternal y articul. esternoclavicular dcha. Tratamiento: Se añade AA (LHRH-A + AA)

11 Imágenes 02/09

12 Evolución (03/09 03/10) 03/09: 1ª Consulta Oncología Médica Astenia leve + molestias ligeras en región suprapúbica y fosa lumbar izq ECOG: 1. Explor: Normal PSA: 509,15 Tratam: LHRH-A + AA 07/09: Clínica estable; PSA: 442,08 09/09: PSA: 783,95 Tratam: Supresión androgénica. Sólo LHRH-A

13 Evolución (03/09 03/10) 02/10: Estable clínicamente; PSA: 2392,96 Gammagrafía ósea: Afectación de esternón, D3 y escápula dcha. 6ª costilla izq. TAC T-A-P: Nódulos pulmonares + Adenop. Mediastínicas + retroperitoneales + lesiones óseas en esternon y D3

14 2ª Pregunta Qué tratamiento pautaría al paciente? 1. Docetaxel + P 2. Abiraterona + P 3. Enzalutamida 4. Radio Cabazitaxel

15 Disponemos de algún criterio para seleccionar la primera línea de tratamiento del CPRC?

16 Cáncer de Próstata Resistente a la Castración Escenarios Clínicos Pacientes sin metástasis y PSA sólo Pacientes asintomáticos con metástasis Pacientes con metástasis y sintomáticos Pacientes con metástasis óseas únicas Pacientes con metástasis ganglionares Pacientes con metástasis viscerales Pacientes jóvenes Pacientes ancianos

17 Agentes activos en el escenario de 1ª línea terapéutica del CPRC Docetaxel Cabazitaxel (tras DTX) Sipuleucel-T (asintomáticos) Abiraterona Enzalutamida Alfaradin (Ra-223) (met. óseas) Fármacos dirigidos al hueso

18 Estudio COU-AA-302. Abiraterona + Prednisona vs. Placebo + Prednisona

19 Parámetros estudiados y utilizados en la elección del tratamiento de 1ª línea del CPRC Edad Datos histológicos y bioquímicos en el diagnóstico inicial Gleason PSA Tiempo hasta la progresión (Tiempo diagnóstico inicial CPRC) Grado de descenso del PSA y de la reducción de testosterona con el BAC Nivel y tiempo de duplicación del PSA en la recaída Situación clínica del paciente Asintomático vs Sintomático ECOG o PS PSA vs Enfermedad metastásica Localización de la enfermedad metastásica Locorregional Ósea Ganglionar Visceral Múltiples Nomogramas Nivel de CTC s Identificación de variantes o isoformas de RA (AR V7)

20 Evolución (04/10 04/11) Inicio tratamiento QT con Docetaxel + Prednisona + Acido Zoledrónico Tolerancia: Mucositis (I), Alopecia (I), Onicoliquia, 1 episodio de fiebre neutropénica No dolores Evolución PSA: 2392,96 771,34 395,31 113,04 73,97 61,83 49,62 38,42 22, ,07 Situación clínica: Asintomático, sin dolores CT: Reducción importante de adenopatías y nódulos pulmonares Gammagrafía ósea: No cambios Duración de tratamiento: 16 ciclos de Docetaxel + Prednisona (último 04/11) Ac. Zoledrónico suspendido a los meses por molestias dentarias

21 Imágenes 04/2011

22 Evolución (04/11 01/12) 07/11: Dolores óseos erráticos PSA: 7,07 41,53 CT: Nódulos pulmonares estables + adenop. retroperitoneales estables + lesiones óseas estables Evolución PSA: 41, ,45 01/12: Dolores óseos erráticos PSA: 932,45 CT: Adenop retroperitoneales y mediastínicas + nódulos pulmonares

23 Imágenes 01/12

24 3ª Pregunta Qué tratamiento pautaría al paciente? 1. Rechallenge Docetaxel + P 2. Abiraterona + P 3. Enzalutamida 4. Radio Cabazitaxel

25 Agentes activos post QT en CPRC Abiraterona Enzalutamida Alfaradin (Ra-223) Cabazitaxel

26 Beneficio en SG con los agentes activos post quimioterapia TROPIC cabazitaxel study ALSYMPCA radium-223 study COU-AA-301 abiraterone study AFFIRM enzalutamide study

27 Evolución (01/12 10/12) 01/12: Inicio 2ª línea QT Cabazitaxel + Prednisona Tolerancia: Astenia (II), estreñimiento (I), parestesias (I), 1 episodio de fiebre neutropénica Evolución PSA: 932, ,83 32,09 27,73 Pruebas de imagen: CT: adenop mediastínicas y retroperitoneales + nódulos pulmonares Gammagrafía ósea: Sin cambios

28 Imágenes 10/2012

29 Evolución (10/12 09/13) Molestias inespecíficas articulares, no trastornos miccionales PSA: 27,73 17,87 18,71 38,25 107,60 CT: Ligero crecimiento de las adenopatías mediastínicas y retroperitoneales Gammagrafía ósea: Acumulo en D11, 6ª costilla izquierda, esternón y D3 Empeoramiento subjetivo con astenia e incremento de los dolores

30 Evolución (09/13 02/14) Clínica: Pérdida de peso + astenia PSA: 107,60 Tratamiento: Abiraterona + Prednisona + LHRH-A PSA: 107,60 122, CT: Crecimiento de las adenopatías y reaparición de los nódulos pulmonares Empeoramiento de los dolores + nictura

31 Imágenes 2/14

32 4ª Pregunta En la práctica clínica consideraría la secuenciación hormonal como una alternativa terapéutica? 1. Si 2. No 3. No hay evidencia científica 4. Buscaría datos sobre esta opción

33 Evolución (02/14 11/14) Enzalutamida 160 mg/día, sin corticoides (25/02/2014) Excelente tolerancia Edemas maleolares ligeros Trastornos tróficos en EEII (???) Astenia (I) Desaparición de los dolores óseos PSA: ,16 105,60 65,32 CT: Adenopatías mediastínicas y retroperitoneales estables + desaparición de nódulos pulmonares Gammagrafía ósea: Depósitos en esternón, D2, sin cambios

34 Docetaxel Abiraterona Enzalutamida Baseline characteristics and outcome measures Schrader 1 (n=35) Bournakis 2 (n=20) Bianchini 3 (n=39) Thomson 4 (n=23) Thomsen 5 (n=24) Schmid 6 (n=35) Badrising 7 (n=61) Median age, years (range) 70 (57 81) 76 (64 84) 70 (54 85) 76 (65 82) 64(52-78) 72(60-83) 69(64-74) Metastatic sites, n (%) Bone Lymph node Visceral 13 (65) 8 (40) 4 (20) 33 (85) 21 (54) 6 (15) 22 (96) 4 (17) 4(24) 100% 71% 17% 79% 54% 21% Efficacy endpoints PSA response, n (%)* Median OS, months Median PFS, months (95% CI range) rpfs, n (%) 10 (29) 7.1 ( ) ǁ 4.0 ( ) 1 (3) 9 (45) 5 (13)* 2.8 ( ) 9 (39) (0)** 11(24) 46% 4,8 2,8* 5(35) 13% 7,5 3,1 46% 7,9 3 * SLP BQ 1.Schrader AJ, et al. Eur Assoc Urol Epub ahead of print. doi: /j.eururo Bournakis E, et al. ECC Poster presentation P Bianchini D, et al. Eur J Cancer 2013; doi: /j.ejca [Epub ahead of print]. 4.Thomson D, et al. BAUS Thomsen F, et al. Scandinavian Journal of Urology, 2013;Early online Schmid S, et al. Adv Ther DOI /s Badrising S, et al Cancer DOI: /cncr * % declines in PSA 30% 3

35 Docetaxel Abiraterona Enzalutamida Pooled Analisis de ref. 1,3,5 y 6 Baseline characteristics and outcome measures Scholz 8 (n=66) Stevenson 9 (n=79) Sandhu 10 (n= 23) Vera 11 (n= 26) Roeder 12 (n= 24) Cheng 13 (n=150) Brasso 14 (n=137) Median age, years (range) (55-87) 70 (57-94) 72 (56-88) 72 (67-75) 70 (44-90) 71 (57-85) Metastatic sites, n (%) Bone Lymph node Visceral 96 19,73 3,4 16, Efficacy endpoints PSA response, (%) Median OS, months Median PFS, months (95% CI range) rpfs, n (%) TTP, months 29% 3,96 56% 2,3 57% 4,9 46% 4,8 39% 38% (18%*) 8,3 8. Scholz MC, abstract 247. ASCO-GU. Enzalutamide in men with CP resistant to decetaxel and abiraterone 9. Stevenson R, abstract 125. ASCO-GU. The sequential use of abiraterone and enzalutamide in CPRC: Expierence from 7 UK centers. *Disminución PSA 50% 10. Sadhu GS, abstract 240. ASCO-GU.Enzalutamide after abiraterone in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer. 11. Vera-Badillo, abstract 159. ASCO-GU.Clinical activity of enzalutamide against metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) in patients who have progressed on abiraterone acetate: The Princess Margaret experience. 12. Roeder MA, abstract 202. ASCO-GU. Biochemical response to enzalutamide therapy in patients with mcrpc following docetaxel and abiraterone treatment. 13. Cheng HH, abstract 18. ASCO-GU. The effect of prior abiraterone (Abi) use on the activity of enzalutamide (Enza) in men with mcrpc. 14. Brasso K et al Azad AA et al. Efficacy of Enzalutamide Following Abiraterone Acetate in Chemotherapy-naive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients

36 Enzalutamide Antitumour Activity Against Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Previously Treated with Docetaxel and Abiraterone: A Multicentre Analysis. K Brasso. Eur. Urol n Reducción 30% PSA Reducción 50% PSA Total % 18% 8.3 meses Supervivencias Globales según respuesta PSA Respuesta al PSA/PSA estable Respuesta 30% Respuesta 50% SG 6.7 meses 9.4 meses 7.1 meses 11.4 meses 7.4 meses 12.6 meses p=0.047 p=0.002 p=0.007 Pacientes con mejores respuestas al PSA obtienen mayor beneficio en SG

37 Docetaxel Enzalutamida Abiraterona Baseline characteristics and outcome measures Ileana 3 (n=38) Bianchini 2 (n=39) Noonan 1 (n=30) Loriot 2 (n=38) Median age, years (range) 74 (53-84) 70 (52-84) 70 (56 84) 71 (52 84) Metastatic sites, n (%) Bone Lymph node Visceral 24(100) 9 (38) 6 (25) 37 (97) 15 (38) 10 (26) 26 (87) 18 (60) 9 (30) 37 (97) 15 (39) 10 (26) Efficacy endpoints PSA response, n (%) Median OS, months Median PFS, months (95% CI range) rpfs, n (%) 3 (13)* (8)* (3)* 11.5 ( ) 3.5 ( ) 0 (0) 3 (8)* 7.2 (5.0 NYR) 2.7 ( ) 1 (8) *PSA response was defined as 50% decline in PSA confirmed after 4 weeks; 27 patients were evaluable for PSA response; 12 patients were assessable by radiography; PSA response was defined as >50% decline in PSA; ǁ OS was calculated as mean; 17patients were assessable by radiography; **A trend to improved bpfs was reported in patients sensitive to abiraterone (15.7 vs weeks, p=0.40). 1.Ileana E et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl; abstr 4554) 2.Bianchini D et al. Annals of Oncology. 2012;24: Noonan KL et al. Ann Oncol 2013;24: Loriot Y et al. Ann Oncol 2013;24:

38

39 NCCN El uso secuencial de enzalutamida abiraterona o abiraterona enzalutamida se recomienda tanto en preqt como en postqt (categoría 1)

40 SEOM 2014 Enzalutamida es eficaz tras docetaxel-abiraterona What is the activity of enzalutamide after abiraterone and docetaxel?..overall, enzalutamide seemed to retain its clinical activity in patients who had progressed to prior abiraterone and docetaxel, and it is not clear whether abiraterone resistance predicts enzalutamide benefits.

41 Evolución (11/14 03/15) Astenia y dolor dorsal irradiado PSA: PET-TAC: Adenopatías mediastínicas y retroperitoneales. Lesiones blásticas en esternon y D2 RT D1 D3 Desaparición del dolor Anorexia PSA: 906; Testosterona < 0,3 Rechallenge Docetaxel + Prednisona x 2 ciclos Situación Clínica: No dolores, buena tolerancia, ECOG: 0-1 PSA: 742

42 Caso Clínico. A resaltar Enfermedad metastásica visceral, ósea y ganglionar de +6 años de evolución Buena respuesta y tratamiento prolongado con Docetaxel 2ª respuesta con Cabazitaxel Respuesta, al menos, clínica y bioquímica, de más de 10 meses de duración con Enzalutamida, tras progresión a QT y Abiraterona,