Información Clínica. Mutación de la protrombina G20210A INTRODUCCIÓN

Transcripción

1 Mutación de la protrombina G20210A INTRODUCCIÓN La protrombina o factor II de la coagulación es una proteína vitamina K dependiente sintetizada en el hígado que, mediante el complejo protrombinasa (fosfolípidos, Ca 2+ y factores de la coagulación Xa y Va) es convertida a trombina en el proceso de la coagulación. La primera descripción de la mutación de la protrombina G20210A (PT20210A) fue realizada en 1996 por Poort et al en 28 pacientes con historia familiar de enfermedad tromboembólica venosa( ETEV) sin otros factores de riesgo. Esta mutación consiste en un único cambio nucleotídico de guanina por adenina (G A) en la posición del gen de la protrombina. La mutación no ocasiona ninguna alteración estructural de la molécula del factor II, aunque sí hace que sus niveles plasmáticos sean >115% en el 87% de los casos. La prevalencia en España en la población general y en pacientes con ETEV de portadores heterocigotos de la mutación PT20210A es del 3,5 y 17% respectivamente. UTILIDAD CLÍNICA La mutación PT20210A es un factor de riesgo de ETEV, asociándose a un riesgo relativo (RR) de 3. Esta mutación cursa frecuentemente con una discreta elevación de los niveles plasmáticos de protrombina, aunque dentro del intervalo de referencia, que podrían ser responsables del aumento del riesgo de ETEV a través de un mecanismo actualmente desconocido. La ETEV es una enfermedad frecuente en la sociedad occidental, con una incidencia anual de, aproximadamente, 1-3 casos/1.000 personas. Las manifestaciones clínicas más frecuentes de la ETEV son la trombosis venosa profunda (TVP) en las extremidades inferiores y el temido tromboembolismo pulmonar (TEP). La fisiopatología de la ETEV es compleja y multifactorial, y la interacción de factores de riesgo ambientales y genéticos van a determinar el desarrollo de trombosis. Factores de riesgo independientes de ETEV 1. Edad: La incidencia de ETEV crece exponencialmente con la edad pasando de menos de 5 casos anuales por niños en la infancia, a más de 4 casos anuales/100 personas en adultos mayores de 80 años. La causa de este fenómeno es desconocida aunque probablemente se deba a una combinación de diferentes factores de riesgo adquiridos en personas ancianas como la inmovilización, la 10/10/ :13 1

2 hipotonía muscular o la alta prevalencia de patología grave en este grupo de edad, como la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), accidentes cerebrovasculares (AVC), neoplasias malignas, etc. 2. Inmovilización >3 días 3. Obesidad 4. Varices 5. Anticonceptivos orales y tratamiento hormonal sustitutivo (THS) (RR 4) 6. Embarazo y puerperio( RR 5) 7. Antecedentes de ETEV 8. Cirugía general: La incidencia media de ETEV y TEP en pacientes sometidos a cirugía general sin profilaxis 1ª de ETEV es del 19% y 1,6%, respectivamente. El uso de profilaxis 1ª con heparina reduce la incidencia de ETEV al 8% y a la mitad los casos de TEP. Los pacientes sometidos a cirugía de recambio de cadera o a fractura de cadera sin profilaxis 1ª desarrollan ETEV en el 50% de los casos. Consecuentemente, la cirugía, especialmente la cirugía ortopédica y la neurocirugía, pero también la cirugía abdominal, ginecológica y la urológica, sigue siendo un importante factor de riesgo de ETEV, a pesar de que se haya generalizado la profilaxis 1ª con heparina. 9. Pacientes con ingreso hospitalario por descompensación de EPOC, ICC o AVC: riesgo global de 10-15% de ETEV sin profilaxis 1ª 10. Neoplasia: pélvica, abdominal o metastásica. 11. Parálisis de extremidades inferiores 12. Traumatismo 13. Infección 14. Enfermedad inflamatoria intestinal 15. Síndrome nefrótico 16. Síndromes mieloproliferativos crónicos 17. Hemoglobinuria paroxística nocturna 18. Enfermedad de Behçet 19. Hiperhomocisteinemia 20. Síndrome antifosfolípido 21. Elevación persistente del factor VIII 22. Trombofilia hereditaria: Déficits hereditarios de antitrombina, proteínas C y S, disfibrinogenemia, factor V Leiden y mutación PT20210A. La trombofilia hereditaria es una tendencia a desarrollar ETEV genéticamente determinada. Anomalías dominantes, como el déficit hereditario de antitrombina, o combinaciones de defectos menos severos, como el estado portador heterocigoto de la mutación PT20210A, pueden ser clínicamente evidentes desde edades tempranas ( 50 años), recurren con frecuencia y suele existir historia familiar de ETEV. Actualmente se considera necesario que, para que se produzca un episodio de ETEV, tienen que coexistir varios factores de riesgo. También se ha demostrado que, en la precipitación de un episodio de ETEV, es muy importante la interacción entre factores de riesgo genéticos y adquiridos. De este tipo de interacción una de las más caracterizadas es la que se da entre 10/10/ :13 2

3 anticonceptivos orales y el factor V Leiden y la mutación PT20210A. Cuando coinciden en una mujer la mutación PT20210A y el uso de anticonceptivos orales el RR de ETEV es mucho más elevado que la simple suma del riesgo conferido por los anticonceptivos o la mutación aislados, como se puede ver en la siguiente tabla: Factor de riesgo de ETEV RR de ETEV Embarazo-puerperio 5 Anticonceptivos orales/ THS 4 Mutación PT20210A 3 Mutación PT20210A y anticonceptivos orales/ths 149 Mutación PT20210A y embarazo-puerperio 15,2 Mutación PT20210A y factor V Leiden y embarazopuerperio 107 Mutación PT20210A y cirugía general 9,14 (TEP) Aproximadamente el 17% de las mujeres con ETEV relacionada con el embarazo-puerperio son portadoras de la mutación PT20210A. Asumiendo un riesgo global de 1 episodio de ETEV/1.500 gestaciones en la población general, el riesgo de ETEV en portadoras de la mutación PT20210 durante el embarazo es del 0,5% y del 4,6% en portadoras de esta mutación y del factor V Leiden. En portadores de la mutación PT20210A con un episodio previo de ETEV el riesgo de recurrencia es probablemente similar al de pacientes sin esta mutación. Sin embargo, en pacientes con historia de ETEV que son dobles portadores de esta mutación y del factor V Leiden, el RR de recurrencia de ETEV es de 2,6. Consecuentemente, en personas portadoras de la mutación PT20210A actualmente se contraindica el uso de anticonceptivos orales/ths, se recomienda la profilaxis 1ª de alto riesgo de ETEV durante la gestación/puerperio y otras situaciones de riesgo como cirugía y la anticoagulación indefinida en dobles portadores de esta mutación y del factor V Leiden con antecedentes de ETEV, aunque no se disponga de estudios randomizados. A pesar del evidente efecto sinérgico entre la mutación PT20210A y otros factores de riesgo de ETEV, no resulta coste-efectivo realizar screening poblacional de esta mutación previamente a la cirugía general, la administración de anticonceptivos orales o la gestación, siendo más recomendable realizar el estudio en personas con antecedentes de ETEV( ver protocolo de análisis). 10/10/ :13 3

4 La clínica de ETEV de las personas con la mutación PT20210A no se diferencia demasiado de la clínica de otros pacientes sin la mutación, aunque la edad de presentación suele ser más temprana, entre los años, y presentan una mayor prevalencia de la esperada de trombosis de los senos venosos cerebrales. MÉTODO Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con amplificación del gen del factor II e hibridación con sondas específicas que detectan el genotipo normal( 20210GG) y los genotipos mutados heterocigoto( 20210GA) y homocigoto( 20210AA). Asimismo se utiliza un control negativo de la PCR( agua destilada) para descartar contaminación de la muestra por aerosoles de DNA y un control positivo conocido heterocigoto mutado 20210GA para garantizar un procedimiento correcto de amplificación y detección. INTERFERENCIAS ANALÍTICAS Falta de amplificación del DNA por DNA degradado, contenedor inadecuado de la sangre, como tubo con heparina, que es un inhibidor de la PCR. PROTOCOLO DE ANÁLISIS Indicaciones del perfil de trombofília: 1. ETEV en <45 años 2. ETEV espontáneas en pacientes entre 45 y 60 años, sin factores de riesgo asociados( cirugía, neoplasia, inmovilización superior a 3 días, etc). En mayores de 60 años se recomienda descartar primero neoplasia. 3. Historia familiar positiva de ETEV 4. ETEV recurrente (>1) 5. ETEV de localizaciones atípicas( trombosis mesentérica, senos venosos cerebrales), en general cualquiera no localizada en extremidades inferiores). Pruebas que debe incluir el perfil de trombofília y momento del estudio 1. Antitrombina funcional 2. Proteína C funcional 3. Proteína S libre( método antigénico) 4. Resistencia a la proteína C activada: si resistencia descartar mutación factor V Leiden por biología molecular. 5. Mutación PT20210A por PCR 6. Anticuerpos antifosfolípido (AAF) ( anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti-β2-glicoproteína I). Si positividad de AAF, recomprobar al menos una vez tras un intervalo de 3 meses. Aunque 10/10/ :13 4

5 constituye una causa adquirida, se recomienda este estudio dado que constituye uno de los factores de riesgo mas frecuentes de ETEV. 7. Factor VIII:C 8. Homocisteína basal La realización del estudio de trombofilia debe efectuarse 3 semanas después de haber finalizado el tratamiento anticoagulante oral( TAO) para evitar diagnósticos erróneos de déficits de antitrombina o proteínas C y S que son adquiridos y causados por trombosis activa, reactantes de fase aguda o tratamiento anticoagulante, ya sea con heparina o con TAO. En caso de sospecha de riesgo de recidiva o trombosis de repetición, se recomienda, una vez finalizado el TAO, mantener al paciente con heparina de bajo peso molecular a dosis terapéuticas durante 3 semanas y realizar el estudio de trombofilia sin influencia del TAO. Una vez realizada la extracción de la muestra para el estudio de trombofilia se puede pasar al paciente a TAO y esperar el resultado del estudio. Por otra parte, se recomienda que el perfil de trombofilia incluya un perfil básico de hemostasia( TP, TTPA, tiempos de trombina y de reptilase) y dímero D, para descartar la posible presencia de hepatopatía, tratamiento con heparina o TAO, u otras causas adquiridas de disminución de antitrombina o proteínas C y S o de interferencia en la evaluación del anticoagulante lúpico. BIBLIOGRAFÍA 1. Hemostasis and Trombosis. Basic Principles & Clinical Practice. En Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN (eds.). 4ª ed. Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia Mateo J, Oliver A, Borrell M, Sala N, Fontcuberta J, and the EMET group. Laboratory evaluation and clinical characteristics of consecutive unselected patients with venous thromboembolism-results of the Spanish multicentric study on thrombophilia (EMET-study). Thromb and Haemostas 1997;77: Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88: Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med 1998; 338: Gerhardt A, Scharf RE, Beckmann MW, Struve S, Bender HG, Pillny M, et al. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium. N Engl J Med 2000; 342: /10/ :13 5

6 6. Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, Retsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994; 344: Wu O, Robertson L, Twaddle S, Lowe GD, Clark P, Greaves M, Walker ID, Langhorne P, Brenkel I, Regan L, Greer I. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study. Health Technol Assess Apr;10(11): /10/ :13 6