LA PANDEMIA DE HPV. SU REPERCUSIÓN EN LA SALUD REPRODUCTIVA ISABEL RAMÍREZ POLO GRANADA 2007

Transcripción

1 LA PANDEMIA DE HPV. SU REPERCUSIÓN EN LA SALUD REPRODUCTIVA ISABEL RAMÍREZ POLO GRANADA 2007

2 DEFINICÓN DE PANDEMIA Epidemia extendida a muchos países o que ataca a casi todos los individuos de un país EPIDEMIA: : Enfermedad accidental transitoria, generalmente infecciosa, que ataca en el mismo tiempo y en el mismo país o región a gran número de personas.

3 Europa El número anual de cáncer de cuello de útero a pesar de la implementación de tests de cribado (screening) en Europa: casos nuevos de cáncer de cuello de útero / año muertes por cáncer de cuello de útero / año Segunda causa de cáncer mortal en mujeres jóvenes (15-44 años) resultados anómalos de citologías, conducen a seguimientos repetidos del cribado y a preocupación y angustia de d las mujeres implicadas personas son diagnosticadas cada año de verrugas genitales, que provocan ansiedad y son difíciles de tratar. 1. J. Cohen y col., 2004

4 El 70% de las mujeres serán infectadas en algún momento de su vida. Aproximadamente 36 millones de mujeres cada año en Europa 35 millones/año 4 Mujeres no infectadas con Papilomavirus Mujeres infectadas sin lesión clínica visible 280,000/año 3 Verrugas genitales Lesión de 1 er grado (CIN1 o LSIL) Lesiones de grado alto (CIN2y3/HSIL) /año 2 > /año 5 Cáncer de cuello de útero 30,000/año 1 1.GLOBOCAB INSINGA, AM J Obst Gyn 2004 usando una incidencia de 1.2/1000 para CIN 2/3. 3-basado en un 15% de prevalencia de los tipos oncogénicos en Dinamarca; 4- Syrjanen Agencia de protección de la salud del RU-CDR semanal 2001.

5 DESGLOSE DE CÁNCERES FEMENINOS EN LA UE (15 44 AÑOS) EN Casos en 2002 Europa Todo el mundo Muertes en 2002 Europa Todo el mundo Ferlay et al, editors. Globocan 2002: IARC Cancer Base No.5. Version 2.0.Lyon. IARC Press, 2004, último acceso el ) * Los 25 estados miembros de Europa más Islandia, Noruega y Suiza Cuello uterino Mama Melanoma cutáneo Ovario Tiroides Colon/Recto Linf. no Hodgkin Linfoma Hodgkin Pulmón Cuerpo uterino Cerebro-SNC Leucemia Estómago Riñón Cavidad oral Vejiga Páncreas Hígado Otros de faringe Mieloma múltiple Laringe Nasofaringe Esófago

6 EPIDEMIOLOGÍA En Europa *, 40 mujeres fallecen al día por cáncer de cuello uterino, el 2º cáncer más mortal entre las mujeres jóvenes (15 44 años) 1 1. Ferlay et al, editors. Globocan 2002: IARC Cancer Base No.5. Version 2.0.Lyon. IARC Press, 2004 Tasa de Incidencia estandarizada por edad (ASR) en todo el mundo por habitantes 1

7 IMPACTO DE HPV Y LESIONES CERVICALES ASOCIADAS EN ESPAÑA Cáncer invasor (1) HSIL (3) ASCUS/LSIL (2) VPH + (2) MUJERES (1) (15-74 años) (1) Estimación basada en Globocan (2) Estimación basada en estudios de población general estratificados por edad en 2 áreas urbanas de Cataluña (rango: 2-7%). (3) Estimación de un 0.1% de prevalencia de HSIL basado en (2)

8 El primer contacto con el virus del papiloma suele producirse a comienzos de la adolescencia y la edad adulta 1 40 % VPH Prevalencia específica por edad de la infección por tipos oncogénicos del VPH entre mujeres de Portland, EEUU (1abril junio 1999) Edad Se ha observado también una mayor prevalencia en mujeres jóvenes en un estudio de mujeres de los Países Bajos de años con citologías normales del cuello uterino 2 1. Schiffman M and Krüger Kjaer S. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31: Sherman ME et al. J Natl Cancer Inst 2003;95: Jacobs MV et al. Int J Cancer 2000;87:

9 UNA ENFERMEDAD DE LOS JÓVENES Tasas de diagnóstico de verrugas genitales (primer episodio) en Inglaterra y Gales Tasa por habitantes Varones Mujeres Edad CDR Weekly 2001;11

10 El VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO HPV se identifica en el 99,7% de los cánceres de cuello uterino 1,2 y en el 100% de las verrugas 3 1.Munoz N. J Clin Virol 2000;19: Walboomers JM et al. J Pathol 1999;189: Weekly 2001;11

11 VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Familia Papilomaviridae, genero alpha Antiguos, estables, ubicuos Virus especificos de especie (no se ha demostrado transmisión entre especies) Muy conservados desde el punto de vista filogenético Hasta 200 genotipos diferentes Syrjänen y Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; págs

12 Arbol Filogenético: Taxonomia del VPH Alphapapillomavirus Species Betapapillomavirus Deltapapillomavirus Epsilonpapillomavirus Betapapillomavirus Thetapapillomavirus Zetapapillomavirus Etapapillomavirus Kappapapillomavirus Xipapillomavirus Omikronpapillomavirus Nupapillomavirus Lambdapapillomavirus Iotapapillomavirus Adapted from de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR et al. Classification of papillomaviruses. Virology 2004;324: Mupapillomavirus

13 Virus del papiloma humano L1 LCR E6 E7 E1 Genoma circular de ADN de doble cadena (de ~ pares de bases) Dividido en 3 regiones E4 Region Larga de Control (LCR) L2 Region de Proteinas Tempranas (E1 a E8) E5 E2 Region de Proteinas Tardías (L1 y L2)

14 ESTRUCTURA VIRAL Carece de envoltura la cápside está formada por 72 capsómeros pentavalentes Capsomeros formados por proteinas L1 (mayores) y L2 (menores) La cápside contiene 360 copias de proteinas L1 y 12 copias de L2

15 TIPOS DE VPH Los Tipos representan el nivel de clasificación viral por debajo de la especie Los Tipos se identifican por el número en la secuencia histórica de su descripción ej. VPH1, VPH2, etc 1 Un genoma vírico se considera que representa a un nuevo tipo de VPH cuando la secuencia genómica de L1 difiere en más del 10% respecto a cualquiera de los tipos VPH conocidos Se sabe que existen más de 200 tipos diferentes de VPH 1 Aproximadamente se conocen 40 tipos que infectan al tracto anogenital 2 1. Bernard HU. The clinical importance of nomenclature, evolution and taxonomy of human papillomaviruses. J Clin Virol 2005;32(Suppl 1):S Munoz N, Bosch FX, Castellsague X et al. 2. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004;111:

16 ARBOL FILOGENÉTICO Tipos VPH anogenitales VPH BAJO RIESGO VPH ALTO RIESGO

17 Virus del papiloma: un virus común que suele permanecer inactivo 70% de las personas sexualmente activas presentan el virus del papiloma durante su vida 1,2,3 Transmisión por contacto íntimo 2,4 El virus del papiloma suele permanecer inactivo y normalmente se elimina 1,5 Entre los tipos de virus del papiloma que afectan a la mucosa 6, los tipos 6, 11, 16 y 18 son los que tienen consecuencias clínicas con más frecuencia. 1.Koutsky L. Am J Med 1997;102: Koutsky LA et al. Epidemiol Rev 1988;10: Syrjanen K et al. Sex Transm Dis 1990;17: Giles S et al. CMAJ 2003;168: Sellors JW et al. CMAJ 2003;168: Wieland U and Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barrasso Eds. Human Papilloma Virus Infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby;1997. p1 18.

18 CO-FACTORES EN LA CARCINOGÉNESIS CERVICAL VIRALES: : Tipo, carga por célula, variantes filogenéticas. GENÉTICOS: : Factores que regulan la respuesta inmunitaria celular y humoral de la infección HPV (HLA, p53) MEDIOAMBIENTALES: : Tabaco, paridad, coinfecciones.

19 Carga estimada del HPV en las mujeres de Europa: casi 1,3 millones de episodios/año Años 0 Infección según tipo de VPH Tipos oncogénicos Tipos no oncogénicos Corto Medio Largo 1 Lesiones de cérvix de bajo grado Verrugas genitales Lesiones de cérvix pre- cancerosas Cáncer de cérvix Cálculos casos/año 2* casos/año 3** casos/año 2* casos/año muertes/año 4 1.Von Krogh G. Eur J Dermatol 2001;11: Insinga R et al. Am J Obstet Gynecol. 2004;191: UK Health Protection Agency, CDR weekly, 2003;13 (44). 4. Ferlay et al, editors. Globocan 2002: IARC Cancer Base No.5. Version 2.0. IARC Press, Lyon Los 25 Estados miembros de la UE más Islandia, Noruega y Suiza. Donde * = cálculos basados en datos de EEUU; ** = cálculos basados en datos del RU.

20 CÓMO LA INFECCIÓN POR PAPILOMAVIRUS LLEVA A LA PRODUCCIÓN DE VERRUGAS GENITALES en 20 meses Infección inicial por HPV Infección persistente Lesión de 1 er grado (CIN 1/ LSIL) Verrugas genitales Resolución de la infección por Papilomavirus

21 CÓMO LA INFECCIÓN POR PAPILOMAVIRUS CONDUCE A UN CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO Infección local Lesiones Cáncer de cuello cervicales de útero En 1 año Hasta 5 años 10 años o más Infección inicial con HPV Infección persistente Lesión de 1 er grado (CIN 1/ LSIL) Lesiones de 2º y 3 er grado (CIN 2 y 3 o HSIL) Cáncer de cuello de útero Infección por Papilomavirus resuelta 1. Adaptado de Z. Hausen y col., CIN: Neoplasia Intraepitelial Cervical LSIL: Lesión intraepitelial escamosa de grado bajo HSIL: Lesión intraepitelial escamosa de grado alto.

22 CÓMO SE TRANSFORMA UNA INFECCIÓN EN UN CARCINOMA? INTEGRACIÓN DEL ADN VIRAL EN EL ADN HUÉSPED ADN episomal del VPH L1 LCR E6 E7 E1 + L2 E5 E4 E2 Punto de rotura e integración ADN huésped ADN del VPH integrado ADN huésped E2 E4 E5 L2 L1 LCR E6 E7 E1 E2 E = precoz (early); VPH= virus del papiloma humano; L = tardío (late); LCR = región de control larga (long control region); flecha amarilla discontinua = regulación. Adaptado de 1. Phelps y Alexander. Ann Intern Med. 1995;123: Syrjänen y Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; págs

23 CICLO DE VIDA DEL VIRUS Capa escamosa madura Capa escamosa Epitelio normal Superficie del cuello uterino. Epitelio infectado Liberación de células epiteliales cargadas de virus Ensamblaje viral (L1 y L2) Replicación del ADN viral (E6 y E7) Células parabasales Células basales (madre) ADN viral episomal en el núcleo n de la célulac (E1 y E2, E6 y E7) Infección n de células c basales (E1 y E2) Membrana basal 1. Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:46 54.

24 Infección HPV: CUELLO DE ÚTERO NORMAL El VPH entra a través de una solución de continuidad en el epitelio 1. Adapted from Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:46 54.

25 Infección por VPH/CIN1 1. Adapted from Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:46 54.

26 Cáncer de cuello de útero/cin 3 1. Adapted from Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:46 54.

27 VPH: FACTORES DE RIESGO Edad precoz en la primera relación sexual. Número de compañeros/as sexuales. Contactos de riesgo No circuncisión masculina Castellsagué et al., NEJM 2002

28 OTRAS ENFERMEDADES ASOCIADAS A VPH: Además de provocar cáncer de cuello de útero, el VPH1,2 también se asocia con otras muchas lesiones malignas (cancerígenas) y benignas (no cancerígenas), como: La papilomatosis respiratoria recurrente juvenil (JORRP) El cáncer de ano y AIN El cáncer de pene y PIN El cáncer de esófago y el cáncer conjuntival 3 (menos frecuentes) Cada año, muchas personas fallecen por estas enfermedades asociadas al VPH4 1. Wieland U, Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barrasso Eds. Human papilloma virus infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby; p Karcioglu ZA and Issa TM. Human papilloma virus in neoplastic and non-neoplastic conditions of the external eye. Br J Ophthalmol 1997;81: Jemal A, Murray T, Ward E et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2005;55:10 30.

29 Incidencia y distribución de Cánceres atribuibles al VPH Cervix Orofaringe Ano Cavidad oral Vulva Pene DM Parkin (2006) Int J Cancer Nº Anual de Casos

30 TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO PRECOZ PARA CÁNCER DE CERVIX Altera la sistemática diagnostica para LIP Basada en los 3 pilares Citologia: : Sensibilidad alta LIP. Baja VPH Colposcopia: : Alta sensibilidad, baja especificidad Biopsia: Gold estándar LIP. Subjetiva VPH

31

32 TRATAMIENTO CONDILOMAS ACUMINADOS: QUIRÚRGICOS: Criocoagulación Láser de CO2 MÉDICOS: Podofilino 5-Fluoracilo Ac Tricloroacético+ Ac salicílico HORMONALES, INMUNOLOGICOS, RX Y PSICOTERÁPICOS. Imagen cortesía del Dr. Renzo Barrasso

33 TRATAMIENTO CIN, VIN Y VAIN: QUIRÚRGICO: Láser de CO2 Asa de lentz Cirugía mas radical En el HOMBRE: Médico (Los citados) Quirúrgico (los citados) Tratamiento Emociones Puede ser difícil y doloroso. Producen estrés y ansiedad. Fracaso frecuente del tratamiento de 1/3 de los pacientes primera línea. tienen problemas emocionales/sexuales. Siguen siendo infecciosas durante Los sentimientos de ira, mucho tiempo. aislamiento, miedo al rechazo Tasa y vergüenza de recidiva persisten elevada. aprox 1 año después del diagnóstico.

34 PREVENCIÓN: VACUNAS TETRAVALENTE: MSD HPV 16,18,6 Y 11 (GARDASIL) VLP L1 de HPV 6,11,16 y 18. Expresadas en levaduras Dosis 0,2 y 6meses Adyuvante: Aluminio BIVALENTE: GSK HPV 16 Y 18 (CERVARIX) VLP L1 de HPV 16 y 18 Expresados en baculovirus Dosis 0,1 y 6 meses. Adyuvante: AS04(MPL) Sales de aluminio

35 Los tipos 6, 11, 16 y 18 del virus del papiloma son los responsables más frecuentes de las consecuencias clínicas Proporción de lesiones en que puede hallarse la presencia de los tipos 6, 11, 16 y 18 Años 0 Infección según tipo de VPH Tipos 16, 18 Tipos 6, 11 Corto Medio Largo 3 1 Lesiones cervicales de bajo grado 34% 1 Verrugas genitales 90% 2, Lesiones cervicales precancerosas 50 70% 4 7 Cáncer de cérvix 70% 8 Vacuna tetravalente del virus del papiloma humano (tipos 6, 11, 16 y 18) 1. Clifford GM et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14: Wieland U and Pfister H. Papillomaviruses in human pathology: Epidemiology, pathogenesis and oncogenic role. In: Gross, Barrasso eds. Human Papilloma Virus Infection: A clinical atlas. Ullstein Mosby; p Von Krogh G. Eur J Dermatol 2001;11: Sotlar K et al. J Clin Microbiol 2004;42: Clifford GM et al. Brit J Cancer 2003;89: Liaw K-L et al. J Natl Cancer Inst 1999;91: Voglino G et al. Pathologica 2000;92: Munoz N et al. N Engl J Med 2003;348:

36 PREVENCIÓN: VACUNA SIMULA LA CAPSIDE VIRAL Tipo 18 Partícula Virus-Like (VLP) Tipo 16 L1 L2 Proteína L1 5 x L1 L1 Capsómero 72 Capsómeros Tipo 11 Tipo 6 5 x L1 (Imagen de un solo VLP con un microscopio de fuerza atómica HPV virus : L1 = proteína externa L2 = proteína interna Producción en levaduras CAPARAZONES VACIOS DENOMINADOS VIRUS-LIKE PARTICLES VLPs (Vacuna Aventis Pasteur MSD / Merck & Co)

37 CRITERIOS DE VALORACIÓN DE LA EFICACIA DEMOSTRAR PREVENCIÓN DE LESIONES DE ALTO GRADO. DESARROLLO CLÍNICO: Fase I en 300 sujetos: Immunogenicidad y tolerancia de VARIAS dosis de vacunas de VLP L1 de Papilomavirus Fase II en sujetos Demostración de eficacia con la vacuna del serotipo 16 de Papilomavirus Busqueda de dosis de la vacuna tetravalente, con seguimiento de la eficacia. Fase III en > sujetos Eficacia de la vacuna tetravalente (Papilomavirus tipo 6, 11, 16 y 18) frente a: Lesiones de grado bajo (CIN1/LSIL) Lesiones de grado alto (CIN 2y3/HSIL) Verrugas Genitales

38 (20 MESES TRAS PAUTA)

39 DURACION DE INMUNOGENICIDAD Los últimos datos son a 60 meses, pero modelos matemáticos demuestran su duración a largo plazo. INMUNIDAD CRUZADA Los tipos próximos tienen estructuras genéticas parecidas (10% #) Secuencias homologas que comparten AC=Inmunidad Cruzada: Hay respuestas por reactividad cruzada frente a infección, demostradas y publicadas para HPV 45 y 31. Esta por demostrar la potencia cruzada frente a lesiones clínicas

40 Impacto de varias estrategias de Vacunación Preadolescentes Otros grupos de edad Preadolescentes / Adolescentes Mujeres jóvenes años Oportunidad existente de vacunar Tasa de cobertura vacunal esperada / ++ Rapidez del impacto sobre el cáncer cervical Rapidez del impacto sobre las verrugas genitales Impacto total sobre las enfermedades por Papilomavirus Para optimizar el impacto sobre el cáncer cervical y todas las enfermedades asociadas a Papilomavirus: Comenzar la vacunación en la preadolescencia cuando se pueda establecer una oportunidad organizada de hacerlo Añadir un catch-up en adolescentes mayores y mujeres jóvenes 40

41 Preguntas clave para implantar un programa de vacunación frente al virus del papiloma Edad de vacunación? Aceptación de la vacuna? Costeefectividad? Encaja con el cribado? Modelo de apoyo a la decisión política

42 LA VACUNACIÓN FRENTE AL PAPILOMAVIRUS DEBERÍA PREVERSE YA Oportunidad única de proteger a las mujeres frente al cáncer de cuello de útero de por vida. Responde a una necesidad clara expresada por médicos y mujeres. La vacunación debería reducir de forma dramática y en términos coste-beneficio favorables: Cáncer de cuello de útero Citologías anómalas Verrugas genitales Los hombres deberían incluirse en el grupo de vacunación, para romper el ciclo de transmisión sexual.

43 CELSO DENOMINÓ A LA ENFERMEDAD THYMION POR LA SEMEJANZA DE LAS VERRUGAS GENITALES CON LA FLOR DEL TOMILLO