DIAGNOSTICO DIFERENCIALY ALGORITMO DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES

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1 I CURSO DE FORMACION DE ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES DIAGNOSTICO DIFERENCIALY ALGORITMO DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES Dra Carmen Paradas Unidad de Enfermedades Neuromusculares Hospital U. Virgen del Rocio, Sevilla Las distrofias musculares (DM) constituyen un amplio y diverso grupo de enfermedades hereditarias en las que el proceso fisiopatológico final es la degeneración de las fibras musculares. Amplio, por la gran cantidad de genes implicados en la etiología de estas DM y diverso, por la variabilidad fenotípica que podemos encontrar entre todas ellas. La clasificación inicial de las DM era eminentemente clínica, y este criterio clínico sigue vigente y es de gran utilidad para establecer diagnósticos diferenciales en la práctica clínica habitual. La distribución de la debilidad es el principal rasgo clínico que debemos tener en cuenta para clasificar las DM. Pero existen otros rasgos fenotípicos que unidos a la debilidad nos ayudaran a orientar mejor el diagnóstico, y podríamos señalar como más relevantes la edad de inicio, la afectación cardiaca y las deformidades articulares (retracciones, espina rígida). Las pruebas complementarias aportan información en ocasiones muy relevante a la hora de ori entar el diagnóstico. Algunas muy simples, como el nivel sérico de creatin kinasa (CK). Otras más complejas pero bien conocidas y básicas para el conocimiento de estas patologías, como la biopsia muscular y todas las técnicas que en ella se pueden realizar (estudios morfológicos, inmunohistoquímicos, western blot). Y otras de aplicación más reciente como son los estudios de imagen muscular (resonancia y tomografía) que muestran unos patrones de distribución de la afectación muscular que en algunas DM han demostrado ser muy específicos. Sin embargo, la definición concreta de cada uno de los tipos de DM viene marcada por la alteración genética que subyace en cada una. El desarrollo de la biología molecular y el descubrimiento de los genes implicados en las DM es creciente, y hace que la clasificación vaya sufriendo modificaciones constantemente, ya que en muchas ocasiones mutaciones en un mismo gen dan lugar a fenotipos diferentes, lo que hace que las clásicas clasificaciones clínicas se vayan solapando. Hoy en día el diagnóstico de una DM esta indefectiblemente ligado a la determinación del gen mutado, causante de la enfermedad. Cada vez estos estudios son más rápidos y surgen estrategias para realizar análisis masivos de grupos de genes candidatos. Aun así el porcentaje de pacientes con una DM sin diagnóstico molecular sigue siendo muy elevado, en ocasiones por tratarse de genes aun no descubiertos, y en otras por motivos económicos. Al final de este resumen podéis encontrar una selección de las distrofias musculares en las que en la actualidad se ha descrito el gen responsable. A simple vista es una larga lista de enfermedades y genes, imposible de memorizar. Vamos a intentar agruparlas según los rasgos fenotípicos y los hallazgos en pruebas complementarias que más las caractericen, en un intento de reforzar el sentido clínico de esta clasificación que se ha hecho eminentemente molecular.

2 DISTRIBUCIÓN DEBILIDAD/ PATRÓN DE HERENCIA En la tabla de Kaplan podemos encontrar la diferenciación entre proximal (GRUPO 1: LIMB GIRDLE MUSCLE DYSTROPHY) y distal (GRUPO 4: DISTAL MYOPATHIES). Igualmente en la tabla podemos encontrar el patrón de herencia de todas las distrofias (en todos los tipos de distribución de la debilidad podemos encontrar casi todos los patrones de herencia). TARDÍO (>50 AÑOS) PROXIMAL VALOSINA LGMD1D EDAD DE INICIO MIOFIBRILARES MYOTILINA ZASP DISTAL WELANDER MATRIN3 TITINA CONGÉNITO (aunque la enfermedad se ha manifestado fundamentalmente en la edad adulta, en la anamnesis encontramos ciertos síntomas en la infancia): CENTRONUCLEAR / RYR1/ COLVI ADULTO (2ª década): EL RESTO OCULAR OCULOFARÍNGEA RASGOS FENOTÍPICOS MIOTONÍA DM1 (Steinert) DM2 RIPPLING CAVEOLINA FACIAL DFSH CENTRONUCLEAR DISFAGIA OCULOFARÍNGEA IBMh PTOSIS OCULOFARINGEA CENTRONUCLEAR RETRACCIONES ARTICULARES / ESPINA RÍGIDA COLÁGENO VI LAMINA EMERINA CENTRONUCLEAR QUELOIDES COLÁGENO VI HIPERLAXITUD ARTICULAR COLÁGENO VI ESCÁPULA ALADA DFSH VALOSINA LGMD1D LGMD2C CENTRONUCLEAR DISTROFINA CARDIOPATÍA ESTRUCTURAL: DISTROFINA (dilatada) LAMINA (dilatada) DESMINA (dilatada) MIOSINA (hipertrófica) ARRITMOGÉNICA: LAMINA ZASP

3 MIOFIBRILARES: Inclusiones hialinas eosinofilas + vacuolas: MIOTILINA / ZASP Red de material eosinofilo amorfo: DESMINA INTERNALIZACIONES NUCLEARES BIOPSIA MUSCULAR HEMATOXILINA & EOSINA / TRICROMICO GOMORI NUCLEAR CLUMPS CENTRONUCLEARES NEUROGENAS ENZIMAS OXIDATIVAS VACUOLAS RIBETEADAS OCULOFARINGEA IBMh / NONAKA VALOSINA LGMD1D NUCLEOS CENTRALES CENTRONUCLEAR PREDOMINANCIA TIPO FIBRA MIOPATIAS CONGENITAS MIOFIBRILARES Aspecto borroso, desdibujado: DESMINA Zonas sin actividad + zonas hiperreactivas: MIOTILINA/ ZASP CENTRONUCLEARES Distribución en rueda de carro: DNM2 Zona central con refuerzo: BIN1 Fibras en collar ( necklace fibers ): MTM1 inicio adulto Zonas centrales sin actividad: RYR1 INMUNOHISTOQUIMICA N. Romero. Neuromusc Disorders 2010 Apr;20(4):223 8 ÚTIL DISTROFINA? EMERINA LGMD1: CAVEOLINA LGMD2: DISFERLINA / SARCOGLICANOS TELETONINA / ALFA DISTROGLICANO DISTROFIAS CONGENITAS: MEROSINA PREFERIBLE WESTERN BLOT DISTROFINA LAMINA? (mal anticuerpo) CALPAINA? (no siempre esta alterado ante una mutación) ALFA DISTROGLICANO: en mutaciones de FKRP, POMPT y otros genes relacionados con glicosilacion

4 CALPAÍNA MUSLO: posterior PIERNAS: gemelo soleo MRI MUSCULAR DISFERLINA MUSLO: semimembranoso adductor PIERNAS: gemelos COLÁGENO VI MUSLO: parcheado vasto lateral y recto femoral PIERNAS: infiltración entre soleo y gemelos Paradas C et al Neurology 2010 Jul 27;75(4): DISTROFINA MUSLO: predominio anterior PIERNAS: gemelos TITINA / TELETONINA PIERNAS: tibial anterior LAMINA ~ LGMD1D MUSLO: semimembranoso biceps fem + vasto intermedio en LAMINA PIERNAS: gemelos + soleo en LGMD1D MIOFIBRILARES DESMINA MUSLO: sartorio grácil semitendinoso PIERNAS: peroneos MIOTILINA / ZASP MUSLO: semimembranoso biceps fem (respeta los que se afectan en DESMINA) PIERNA: soleo gemelo medial

5 BIBLIOGRAFIA GENERAL 1. Nigro V., Aurino S., Piluso G. Limb girdle muscle dystrophies: update on genetic diagnosis and therapeutic approaches. Curr Opin Neurol 2011;24: Bushby K. Diagnosis and management of the limb girdle muscle dystrophies. Pract Neurol 2009;9: Bjarne U. Distal myopathies: new genetic entities expanded diagnostic challenge. Neuromuscul Disord 2012;22: Olivé M., Odgerel Z., Martínez A. et al. Clinical and myopathological evaluation of early and late onset subtypes of myofibrillar myopathy. Neuromuscul Disord 2011 Aug;21(8): Udd B., Meola G., Krahe R. et al. 1. Myotonic dystrophy type 2 (DM2) and related disorders report of the 180th ENMC workshop including guidelines on diagnostics and management 3 5 December 2010, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2011 Jun;21(6): *Existe información detallada sobre tipos concretos de DM y otras enfermedades musculares, en la publicación del correspondiente ENMC International Workshop, Naarden. 6. Lemmers RJ, O'Shea S, Padberg GW. et al. Best practice guidelines on genetic diagnostics of Facioscapulohumeral muscular dystrophy: Workshop 9th June 2010, LUMC, Leiden, The Netherlands. Neuromuscul Disord 2012 May;22(5): Kaplan JC. The 2012 version of the gene table of monogenic neuromuscular disorders. Neuromuscul Disord 2011 Dec;21(12): (ver a continuación selección de las distrofias)

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