Tópicos de la presentación

Transcripción

1 Dra Erna Cona T Hospital FACH Clínica INDISA Tópicos de la presentación S. aureus y su historia adaptativa Mecanismos de acción y resistencia a vancomicina Epidemiología y diseminación Definiciones VISA, hvisa,vrsa y génesis de la resistencia. Problemas de detección de laboratorio. Impacto clínico Impacto en la transmisión.

2 Introducción S.aureus una historia de evolución y cambios S. aureus reconocido como una causa importante de enfermedad en humanos por más de 100 años. Alexander Ogston aisló S aureus 1880, describió su rol en infecciones localizadas y sepsis. Actualmente continúa siendo uno de los patógenos más importantes y versátiles de la especie humana. Produce una amplia gama de infecciones desde piel y tejidos blandos, osteomielitis, neumonía, endocarditis y bacteriemias. Gran capacidad de desarrollar resistencia a los antimicrobianos, por una amplia gama de mecanismos. S.aureus evolución de la resistencia 1944 Penicilina 1958 glicopeptidos cefalosporinas 6-acil penicilinas ERV S.Coag (-) Vanco Susceptibilidad disminuida R Linezolid

3 S aureus Es uno de los agentes más importantes en IAAS, incluyendo bacteriemia, ISQ, y neumonia. 25 a 30% portación sana MSSA nasal y solo 2% con MRSA (Gorwitz J Infect Dis 2008;197: ) La mayor parte de las infecciones son endógenas. MRSA, fue detectada en 1961, diseminación inicial en el ambiente hospitalario, con frecuencia asociado a brotes. Emergencia de MRSA comunitario con características epidemiológicas y genéticas diferentes. MRSA capacidad de colonizar individuos por meses o años y persistir en el ambiente. Amplia diseminación mundial en las últimas 4 décadas, llegando a constituir más del 50% de los S aureus aislados en algunas zonas de USA y países de Europa, Asia y Latinoamérica. Resistencia en MRSA hospitalario Gen mec localizado en SCCmec grande.(21-67kb), estructura móvil cromosomal (PBP2a) Capacidad de acumular en el tiempo elementos móviles de resistencia que contribuyen MDR 5 tipos de SCCmec descritos, los tipos I,II y III hospitalarios, por su tamaño no se transfieren por bacteriófagos. Predomina transmisión persona-persona más que transmitir determinante de resistencia inter especie. La persistencia nosocomial se relaciona con la vulnerabilidad del huésped, presión selectiva de ATB, presión de colonización, adherencia a las prácticas de control de infecciones.

4 Diseminación mundial MRSA

5 MRSA El aumento de infecciones por MRSA preocupa en salud pública por su asociación con aumento de la morbimortalidad y mayor uso de recursos. Factores de riesgo reconocidos de IAAS por MRSA Hospitalización previa en el último año Residencia en centros de internación prolongada Diálisis Cirugía reciente Presencia de dispositivos invasivos permanentes Dispositivos médicos insertados a través de la piel.

6 Vancomicina mecanismo de acción VISA y hvisa epidemiología

7 VISA y hvisa epidemiología Desde entonces numerosos estudios epidemiológicos para establecer prevalencia. Prevalencia Francia 11% (2006). (cepa Mu3) Se ha reportado casos en Tehran, India, Korea, Hong Kong, Thailandia, España, Grecia, Alemania, Italia, UK, USA,Brazil (frecuencias 0-74%, estudios de difícil interpretación) 2001 Australia y Nueva Zelanda MRSA, hvisa hemocultivos 9,4% y aumenta a 50% considerando todos los aislamientos. Se ecuentra predominantemente en MRSA, pero también en VSSA Diseminación nosocomial de VISA y hvisa Existen algunos brotes reportados en Francia. Lassence describió un brote de 21 pacientes de UCI como VISA, pero los estudios posteriores demostraron que correspondían a cepas heteroresistentes, además aisló la cepa epidémica en superficies ambientales (contamina ambiente) Otro tema de interés son los cambios en la CIM en la población de S aureus en el tiempo, esto debido en parte a estudios que demuestran malos resultados para tratamientos con vancomicina en MRSA con CIM mayores aunque se encuentren en rango de susceptibles. ( Vancomicina «MIC creep», emergencia de un nuevo clon? o reducción de susceptibilidad dentro de una población clonal?)

8 VISA y hvisa factores de riesgo Infección o colonización previa con MRSA Exposición a vancomicina Comorbilidades graves:cáncer, diabetes, falla renal, cirugía mayor reciente. Infecciones con alta carga bacteriana (endocarditis, abscesos profundos, prótesis articulares) Niveles séricos bajos de vancomicina precoces en infecciones por MRSA Detección de falla terapéutica después de un período prolongado de infección y tratamiento. El fenotipo parece haber emergido de una cepa vancomicina susceptible durante la terapia. PFGE han demostrado clonalidad entre la cepa inicial vanco S y la emergente con susceptibilidad disminuida. Resistencia a vancomina (VISA)

9 Mecanismos de resistencia implicados en VISA 1.-Engrosamiento de la pared celular (atrapamiento de vancomicina), fenómeno reversible. Producción aumentada de peptidoglycan Actividad autolítica reducida del peptidoglycan. Sobre expresión de PBP 2 y 2ª 2.-Disminución del entrecruzamiento del peptidoglycan Disminución de la amidación de los muropéptidos Reducción en la expresión de PBP4

10 Curva PAP para VSSA y h-visa Antimicrobial Agents Chemother 2006;50: Definiciones VISA, hvisa, VRSA Literatura sobre resistencia a vancomicina es confusa. diferencias en los puntos de corte usados para definir susceptibilidad y resistencia en diferentes países. (CLSI, SFM, BSAC y SRGA) Cambios en los puntos de corte CLSI año 2006 Existencia de numerosos métodos para determinar susceptibilidad a vancomicina en S aureus, incluyendo CIM que usan bajos inóculos y técnicas para detectar heteroresistencia, las que utilizan mayores inóculos o incubación prolongada. Métodos de screening y confirmatorios de resistencia

11 hvisa (resistencia heterogénea) S. aureus con CIM a vancomicina de < 2 ug/ml, en rango de sensibles con pruebas estándar, pero que presentan subpoblaciones con CIM 8-16 ug/ml al realizar análisis de perfil poblacional (PAP). Fenotipo de resistencia difícil de detectar, subpoblaciones presentes en una frecuencia < 10-5 a 10-6 y los métodos del CLSI utilizan inóculos de 5 x 10 4 ufc (MIC en caldo) o 1 x 10 4 ufc dilución en agar Susceptibilidad por difusión con discos no la detecta El goldstandard de detección del fenotipo h es el PAP (análisis de perfil poblacional) descrito por Wooton y PAP/AUC >0.9. Estudios clínicos detectan hvisa en 50% de los aislamientos de MRSA con CIM de vancomcina de 2 ug/ml (Antimicrobial Agents Chemother 52: )

12 Análisis de población de S aureus Tenover CID 2007:44 (1May): Poblaciones de hvisa según CIM

13 Heteroresistencia y CIM Detección de laboratorio No existen métodos moleculares disponibles para detección de VISA, hvisa La detección de hvisa con métodos fenotípicos ha sido dificultosa. antibiograma en difusión con discos no detecta VISA. Los estudios de CIM por si solos no distinguen hvisa de VSSA Actualmente existen numerosos métodos de screening y confirmatorios para VISA y hvisa.

14 VISA y hvisa cambios en la morfología de las colonias Métodos de laboratorio (Clin Microbiol Rev., Jan 2010:99-139)

15 Métodos de E- test

16 Red de vigilancia USA 2005

17 Impacto clínico VISA - hvisa Dificil de determinar, por diferentes definiciones y detección de laboratorio, pero fundamentalmente por la falta de estudios prospectivos controlados. Para determinar el impacto clínico del fenotipo de resistencia, es importante documentar su existencia en el primer aislamiento clínico. Presencia de resistencia a priori o emergencia de resistencia progresivamente durante el tratamiento ocasionando falla terapéutica. Reportes de pacientes con infección persistente VISA provienen de una cepa inicial susceptible reporte Australiano asocia hvisa con falla de tratamiento. Serie consecutiva de 53 pacientes con bacteremias por MRSA hvisa, infecciones con alta carga microbiana y falla de tratamiento (fiebre y bacteremia persistente más de 7 días post terapia) y bajos niveles séricos iniciales de vancomicina. Ward Med. J.Aust. 175: Prospective Comparison of the Clinical Impacts of HVISA-VISA MRSA y VS MRSA Horne. Antimicrobial Agents Chemotherapy Aug 2009: pacientes, 56 hvisa y VISA MRSA y comparativo vs MRSA Resultados RVS MRSA menores tasas de infección que VS MRSA incluyendo bajas tasas de bacteriemia (3/58 v/s 20/59) Tasa de cura no muestra diferencia estadísticamente significativa E test maco método correlaciona bien con PAP ( S: 98.3% y E: 91.5%) Todos los aislamientos susceptibles a linezolid y daptomycina Sugiere que el estudio más exhaustivo de laboratorio para identificar RVS MRSA es de valor limitado y debe reservarse para aislamientos de pacientes con falla de tratamiento con terapia apropiada

18 Fallas terapéuticas con vancomicina en cepas con CIM 4ug/ml Impacto clínico en VISA

19 VRSA (CIM>16ug/ml) transferencia gen Van A Enterococo S aureus Expresión de van A ubicado en Tn1546 like

20 Gen van A: Modificación del sitio blanco VRE Resistencia de alto nivel preocupa, pero a la fecha (2012) solo se han aislado 12 casos en USA y todos pertenecen al complejo clonal 5 (CIM media 512ug/ml) Casos se concentran pricipalmente en Michigan, Pennsylvania y NYC Todos los casos historia previa de co-infección o colonizacion con ERV y VRSA. Factores de riesgo, edad avanzada, alteraciones del flujo sanguíneo en EI y presencia de úlceras crónicas No se ha documentado transmisón persona-persona, la adherencia a las medidas de control de infección frente a MDRO parecen prevenir transmisión..

21 Presión de colonización o infección con MRSA Y ERV en Instituciones de salud riesgo de emergencia de VRSA?

22 Efectividad Vancomicina PK/PD Proponen nuevo punto de corte según PK/PD

23 Conclusiones La resistencia a vancomicina en S aureus VISA y hvisa -modificaciones en la pared celular que atrapan al antibiótico antes de alcanzar su sitio blanco. HVISA y VISA emerge de una cepa susceptible -Mecanismo de R no transferible. -Factor de riesgo uso de vancomicina previo. -Métodos de detección fenotípicos fallan en detección. -Impacto clínico demostrado en cepas VISA y no para hvisa -Recomienda estudios de laboratorio exhautivos frente a falla terapéutica y cepas MRSA con CIM>2ug/ml -Las medidas de control de infecciones deben dirigirse a limitar la transmisión cruzada mano portada (precauciones de contacto y medidas ambientales) uso racional antibióticos. -Cepas VISA con CIM >4ug utilizar antimicrobianos alternativos

24 Conclusiones ERV -Resistencia de alto nivel a vancomicina -adquisición de gen van A de enterococo spp, que modifican el sitio blanco del glicopéptido. -Mecanismo de R potencialmente transferible no directamente relacionado al uso previo de vancomicina. -Factor de riesgo, co-colonización o infección con ERV y MRSA, insuficiencia venosa EI y úlceras crónicas -Métodos de detección de CIM permiten detección. -A pesar de su potencial epidémico pocas cepas descritas -Medidas de control de infecciones para MDRO efectivas -Tratamiento con nuevas drogas alternativas. Conclusiones Se requiere políticas de vigilancia (circular N 11 MINSAL 2012), incorporar el estudio de susceptibilidad a la vancomicina por CIM en aislamientos invasivos y apoyo del ISP en su confirmación. El conocimiento molecular de los mecanismos de resistencia permite orientar las medidas de prevención. Estudios PK/PD de vancomicina, alertan que CIM >1ug/ml, no son apropiadas para su uso. Emergencia de VRSA con gen vana en cepa MRSA comunitario en América Latina, primer aislamiento mundial en bacteremia.

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