TROMBOPROFILAXIS EN OPERACIÓN CESÁREA

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1 CRITICALLY APPRAISAL OF TOPICS TROMBOPROFILAXIS EN OPERACIÓN CESÁREA Int. Luis Bofill Chávez. Int. Carlos Prado Kittel Dra Verónica Chamy Internado de Ginecología y Obstetricia BOTTOM LINE En mujeres sometidas a operación cesárea, la tromboprofilaxis (sea con heparina de bajo peso molecular o no fraccionada) comparada con el placebo no tendría diferencias en la prevención de mortalidad materna, y eventos como trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar. Esta ausencia de diferencia podría deberse a falta de potencia estadística al ser eventos poco frecuentes. Sin embargo, el uso de estas terapias aumenta el riesgo de hemorragias comparado con el placebo. ESCENARIO CLÍNICO El embarazo y el puerperio tienen un riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica venosa, con una incidencia en EEUU entre 0,61 y 1,72 por 1000 embarazos (1,2). Esto corresponde a un aumento de riesgo de 4 a 5 veces comparado con una mujer de la misma edad no embarazada (3, 4), respecto al período postnatal se ha indicado que el riesgo sería de hasta 60 veces mayor (4). En cuanto a la fisiopatología de este aumento, se ha demostrado estasia sanguínea en el embarazo (5). El flujo venoso disminuye con el progreso de la gestación. Hay daño endotelial por distensión venosa, sumado a comorbilidades como síndromes hipertensivos del embarazo. (6, 7) En la cesárea el trauma de la operación puede contribuir al daño vascular, aumentando el riesgo de una enfermedad tromboembólica (7). Hay aumento en las proteínas procoagulantes circulantes: Aumentan los factores II, VII, VIII, IX, XII, y von Willebrand el fibrinógeno aumenta al doble en este período, entre otros cambios. Disminuyen los valores de proteína C y S. Prueba de esta hipercoagulabilidad es el aumento del Dímero D en este período. (8) La operación cesárea aumenta el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa, especialmente cuando se efectúa de manera urgente (9), sin embargo se ha observado que el riesgo de eventos significativos es leve y similar al de otras cirugías ambulatorias en las cuales no se recomienda mayor tromboprofilaxis que la deambulación precoz.(4) La mayoría de las conductas son basadas en

2 recomendaciones de expertos más que en evidencia de estudios clínicos randomizados (10). En general, la mayoría de las recomendaciones, dentro de las cuales se encuentran las de la ACCP (American College of Chest Physicians), recomienda la tromboprofilaxis farmacológica solo en las pacientes con factores de riesgo agregados al embarazo o cesárea.(11) Para una lista de factores de riesgo, ver anexo 1.(9, 12) PREGUNTA CLÍNICA En pacientes con cesárea: Influye la tromboprofilaxis versus la ausencia de esta en la mortalidad materna, la disminución de eventos tromboembólicos y en aumento de hemorragias? Pacientes: Pacientes sometidas a operación cesárea. Intervención: Tromboprofilaxis mediante: Heparinas, Heparinas de bajo peso molecular, medias antiembólicas, movilización precoz, etc. Comparación: Placebo Outcome: 1) Mortalidad materna, 2) Eventos tromboembólicos: TEP, TVP. 3) Eventos hemorrágicos. Estudios: ECR, Revisiones sistemáticas y Metaanálisis. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Sitios de búsqueda: The Cochrane Library, PubMed, Embase, EBSCO y GoogleScholar Términos MeSH: 1) Cesarean Section [MeSH] and Venous thromboembolism [MeSH] a. No arrojó resultados satisfactorios 2) Pregnancy [MeSH] and Thrombosis [MeSH] a. 1 Metaanálisis encontrado en Trip Database TÍTULO DEL METAANÁLISIS Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period (Review) Autores: Tooher R, Gates S, Dowswell T, Davis LJ Cita: Tooher R,Gates S,Dowswell T,Davis LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 5. Art. No.: CD DOI: / CD pub2.

3 Tipo de Estudio: Meta-análisis DESCRIPCIÓN DEL METAANÁLISIS Criterios de Inclusión y Exclusión: Criterios de Inclusión Estudios clínicos randomizados publicados, que comparen: a) intervención que prevenga enfermedad tromboembólica versus placebo. b) 2 o más intervenciones que prevengan enfermedad tromboembólica. Criterios de exclusión Estudios cuasi-randomizados. Estudios reportados aún sin publicar. Estudios cuya finalidad es la prevención de preclampsia, pérdida fetal u otros outcomes adversos. Pacientes: Mujeres embarazadas o puérperas (con parto antes de 6 semanas) y que tuvieran riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica. Se definió riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica a aquellas pacientes: Sometidas a cesárea (tanto electiva como de urgencia) Antecedente de enfermedad tromboembólica Con trombofilia hereditaria o adquirida Otros factores de riesgo Intervenciones y comparaciones: Cualquier intervención que pudiera reducir el riesgo de enfermedad tromboembólica: Medidas farmacológicas Heparinas no fraccionadas Heparinas de bajo peso molecular Warfarina Aspirina HES Medidas no farmacológicas Medias compresoras Compresión neumática en cirugía Movización temprana Vigilancia de enfermedad asintomática Como este CATs refiere principalmente a pacientes cesarizadas, las intervenciones y comparaciones fueron en la práctica intervención farmacológica (heparinas de bajo peso molecular y/o no fraccionadas) vs placebo. Outcomes: Primarios Secundarios

4 Muerte materna Eventos tromboembólicos sintomáticos Tromboembolismo pulmonar sintomático Trombosis venosa profunda sintomática Eventos tromboembólicos asintomáticos Transfusión sanguínea Hemorragia Complicación de herida: Infección que requiriera antibióticos, dehiscencia, resutura. Efectos secundarios que suspendan tratamiento Efectos secundarios que no suspendan tratamiento Osteoporosis sintomática Pérdida fetal Anomalía fetal Trombocitopenia Objetivo: Determinar efectos de tromboprofilaxis durante el embarazo y el puerperio en mujeres con riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica venosa en la incidencia de ésta y efectos secundarios. Estrategia de búsqueda: Se buscó sin restricción de idioma en: El Registro de Ensayos del Grupo de Embarazo y Parto de Cochrane (que incluye búsquedas trimestrales en CENTRAL, búsquedas semanales en MEDLINE, búsquedas manuales de 30 revistas, resúmenes de conferencias importantes, y alertas semanales de actualización de otras 44 revistas, además de alertas por de BioMed Central). Búsqueda manual de todas las referencias listadas en los artículos identificados. Trabajos incluidos: Se incluyeron 8 trabajos de tromboprofilaxis en cesárea, de los cuales 4 comparan heparinas de bajo peso molecular vs no fraccionadas y otros 4 comparan heparinas vs placebo. (Para más información de trabajos, ver anexo) Calidad metodológica de trabajos:

5 En la mayoría de los trabajos hay algunas dudas metodológicas. No se explicita la forma de randomización en 3 trabajos ni se habla del ocultamiento de ésta en uno. En el trabajo de Welti no hubo enmascaramiento ni de pacientes ni de tratantes. Sí hubo manejo adecuado de información incompleta en la mayoría de los trabajos. No hubo pérdidas descritas salvo en el de Gates, con pérdida de pacientes a 6 meses inferior al 5%. Con respecto al reporte selectivo, quedan dudas en otros trabajos de este metaanálisis que no repercuten en la discusión de este CATs. Trabajos Generación de secuencia aleatoria adecuada Secuencia de randomización oculta Enmascaramiento de participantes Manejo adecuado de información incompleta Libre de reporte selectivo Burrows 2001? Gates 2004ª Hill 1988? +? + + Welti 1981?? RESULTADOS

6 Cesárea : HBPM o HNF versus placebo Outcome Nº estudio s 1) Mortalidad materna 2) Tromboembolismo pulmonar sintomático N RR (95% IC) I2 0 0 N/A N/A N/A (0.25, 4.87) 0.0% 2.1) HBPM (0.13, 74.51) N/A 2.2) HNF (0.13, 4.48) 0.0% 3) Trombosis venosa profunda sintomática (0.23, 13.31) 0.0% 3.1) HBPM (0.12, 67.83) N/A 3.2) HNF (0.07, 18.02) 0.0% 4) Eventos tromboembólicos sintomáticos (0.39, 4.27) 0.0% 4.1) HBPM (0.31, 28.03) 0.0% 4.2) HNF (0.19, 3.76) 0.0% 5) Eventos hemorrágicos (2.64, 10.05) 0.0% 5.1) HBPM (0.76, 49.96) 0.0% 5.2) HNF (2.49, 10.18) N/A No se encontraron estudios que evaluaran mortalidad materna. Como se puede apreciar, no hubo diferencias estadísticamente significativas para ninguno de los outcomes de profilaxis, dando todos intervalos de riesgo que pasan por el 1. En cuanto a eventos hemorrágicos, sí hubo mayor cantidad de eventos hemorrágicos en los estudios, con un RR de 5,15 e IC entre 2,64 a 10,05 (diferencia estadísticamente significativa). Esto explicado principalmente por los hallazgos del estudio de Welti en heparinas no fraccionadas (que por sí solas en el estudio también arrojaron diferencias estadísticamente significativas) con un mayor riesgo de hemorragia en los estudios. Sin embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa en los estudios para la necesidad de transfusión sanguínea.

7 En cuanto a la heterogeneidad, a pesar de haber una heterogeneidad metodológica entre distintas heparinas y formas de administrarlas entre los estudios, no hubo heterogeneidad estadísticamente medible (cuando habían 2 estudios), dando I2 de 0% en todos los casos. VALIDEZ Preguntas Respuesta Responde esta revisión a una pregunta lógica y específica SÍ Los criterios de inclusión y exclusión son claros y atingentes a la SÍ pregunta? Es la búsqueda lo suficientemente amplia? +/- Hubo evaluación de sesgo en los estudios primarios? SÌ Hubo 2 revisores independientes? SÍ Se evaluó la heterogeneidad de los estudios? SÍ Creemos que el estudio responde una pregunta clínicamente relevante: la prevención de enfermedad tromboembólica venosa, medida en outcomes clínicos por sobre outcomes intermedios como medición de dímero D o variables al doppler, por ejemplo. Los criterios de inclusión y exclusión son atingentes a la pregunta y explícitos. Podemos criticar la búsqueda amplia de estudios, dado que no se buscaron otras bases de datos como EBSCO, sin embargo, ya al revisar la Cochrane library, Medline más estudios de variadas revistas podemos decir que hubo una búsqueda adecuada, pero no completa. Tampoco se menciona si hay sesgo de falta de información mediante un funnel plot. Se evaluó exhaustivamente los sesgos, hubo dos revisores independientes, pero no mencionan grado de concordancia al incluir o excluir trabajos mediante test Kappa. Se dice que en caso de desacuerdo se habló con un tercer revisor. Sí se evaluó la heterogeneidad de los estudios, de manera exhaustiva. Los mismos autores consideraron un I2 mayor a 30% como heterogéneo, lo que en cierto modo nos habla de la rigurosidad de los autores ante distintas formas de hacer profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa. APLICABILIDAD Preguntas Es mi paciente similar a los del estudio? Respuesta SÍ

8 Fueron considerados todos los outcomes relevantes para las SÍ pacientes? Es la intervención aplicable en nuestro medio? +/- Son los potenciales beneficios superiores a los posibles daños y +/- costos? Creemos que las pacientes son similares a las de nuestro medio, es un outcome clínicamente relevante porque a pesar de ser una enfermedad de baja prevalencia, puede tener morbimortalidad asociada importante, que repercute incluso en las tasas de mortalidad materna en países desarrollados. Podría ser una intervención aplicable, pero no a todas las pacientes por dos motivos: Los riesgos podrían superar los beneficios: por lo que es trascendental a nuestro juicio la estratificación del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa: En una paciente con alto riesgo de enfermedad tromboembólica venosa, el tratamiento farmacológico con tromboprofilaxis estaría justificado porque los beneficios de la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa superan el riesgo de la intervención: la hemorragia. Pero en una paciente de bajo riesgo, el riesgo de hemorragia superaría el beneficio de prevenir la enfermedad tromboembólica venosa mediante una manera farmacológica. En otras palabras: sería menos probable que desarrolle esta enfermedad y sí tiene un riesgo de hemorragia. Por lo que en este caso se justificaría el uso de medidas no farmacológicas de prevención (medias antiembólicas, movilización precoz, etc.), no evaluados en cesárea en este estudio. La no disponibilidad para todas las pacientes de heparinas de bajo peso molecular en algunos hospitales de la zona. (no sé si explicarlo más en detalle este punto) CONCLUSIONES Creemos que es un estudio clínicamente relevante, dado que intenta responder de una manera metodológicamente correcta a una patología no muy frecuente pero que puede tener implicancias serias a la salud materna. Considerando que es una patología poco prevalente, se necesitan grandes tamaños muestrales para poder obtener la suficiente potencia estadística. Esto interfirió con obtener un metaanálisis que arrojara resultados estadísticamente significativos para la profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa. Estimamos que es un metaanálisis que trata un tema actual, hay que considerar que recientemente se revisó todo el tema de tromboprofilaxis por el American College of Chest Physicians en donde se actualizan las recomendaciones para tromboprofilaxis en embarazo, parto, cesárea y puerperio. Pensamos que este metaanálisis complementa la visión de las recomendaciones de la ACCP, teniendo en cuenta una estratificación del riesgo de enfermedad

9 tromboembólica venosa en la paciente. Esto en nuestro medio puede ser complicado: no sería factible pedir en una primera evaluación de regla la medición de proteínas C, S, Antitrombina III. Pero sí tenemos la anamnesis como una herramienta discriminadora: el antecedente de enfermedad tromboembólica venosa en múltiples ocasiones, historia de abortos a repetición, etc. ANEXO

10 Factores de riesgo de enfermedad tromboembólica en embarazo (9, 12) REFERENCIAS 1) Gherman RB, Goodwin TM, Leung B, et al. Incidence, clinical characteristics, and timing of objectively diagnosed venous thromboembolism during pregnancy. Obstet Gynecol 1999;94: ) James AH, Jamison MG, Brancazio LR, et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006;194:

11 3) Heit JA, Kobbervig CE, James AH, et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year populationbased study. Ann Intern Med 2005;143: ) Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJ, Doggen CJM. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. Journal of Thrombosis & Haemostasis 2008;6 (4): ) Rabhi Y, Charras-Arthapignet C, Gris J, et al. Lower limb vein enlargement and spontaneous blood flow echogenicity are normal sonographic findings during pregnancy. J Clin Ultrasound 2000;28: ) Macklon NS, Greer IA, Bowman AW. An ultrasound study of gestational and postural changes in the deep venous system of the leg in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: ) Rousseau A, Favier R, Van Dreden P. Elevated circulating soluble thrombomodulin activity, tissue factor activity and circulating procoagulant phospholipids: new and useful markers for pre-eclampsia? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; 146(1): ) Franchini M. Haemostasis and pregnancy. Thromb Haemost 2006;95: ) James AH, Jamison MG, Brancazio LR, et al. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006;194:1311 5; 10) Chan WS. Venous thromboembolism in pregnancy Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 8(12), (2010) 11) Gordon H. Guyatt et al. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines ed: American College of Chest Physicians Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th Executive Summary : Antithrombotic; Chest 2012;141;7S- 47S. 12) Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Ante- and postnatal risk factors of venous thrombosis: a hospital-based case-control study. J Thromb Haemost 2008;6:905 12