Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Guías prácticas para el uso de la insulina

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1 Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología Guías prácticas para el uso de la insulina Editores: Dr. Francisco Javier Gómez Pérez Dr. Sergio Hernández Jiménez Autores: Dra. Alicia Yépez Lic. Enf. María Luisa Velasco Dra. Claudia Ramírez Dr. Daniel Cuevas Ramos Dra. Paloma Almeda Valdés Dr. Joaquín Joya Galeana Dra. Alma Vergara López Dra. Roopa Mehta Dra. Margarita Barrientos Dr. Israel Lerman Garber Dr. Oscar Lozano Castañeda Dr. Sergio Hernández Jiménez Dr. Francisco Javier Gómez Pérez 1

2 Prólogo. Dr. Carlos A Aguilar Salinas Presidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología El manejo de la diabetes implica el desarrollo de varias competencias que no están consideradas en la mayoría de los programas de las escuelas de Medicina. La prescripción del tratamiento con insulina es una de ellas. El médico deberá conocer los aspectos farmacológicos de las diversas formulaciones, seleccionar los esquemas adecuados para cada caso, realizar los ajustes de la dosis en forma oportuna y evitar los efectos adversos. Su empleo debe acompañarse de un proceso educativo para el paciente y su familia, quienes serán los encargados de la administración, almacenamiento, ajuste de la dosis y prevención o tratamiento inmediato de la hipoglucemia. La complejidad del proceso se magnifica ante los mitos que rodean su empleo. Como resultado, el porcentaje de las personas con diabetes que son tratadas con insulina es notablemente menor en México comparado con lo que ocurre en otros países (5 vs 20% respectivamente). La insulina es indicada en forma tardía. La dosis no es modificada con la frecuencia debida, tomando en cuenta la alimentación, actividad física y el status del paciente. Por ende, su empleo inadecuado es causa de hipoglucemias frecuentes, aumento de peso y persistencia de la hiperglucemia. El médico de primer contacto es el encargado del manejo de la mayoría de las personas con diabetes. El uso de la insulina implica una curva de aprendizaje, cuya pendiente puede ser modificada con el apoyo de herramientas educativas. Es responsabilidad de los especialistas en endocrinología el desarrollo de documentos que ayuden al médico y a los pacientes en la implementación de un tratamiento correcto. La Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología desarrolló este documento con tal fin. En él encontrará las nociones sobre la farmacología de la hormona, la selección de un esquema, su adaptación a las necesidades del paciente y el empleo de la insulina en grupos especiales. Materiales de apoyo para ser distribuidos a sus pacientes están disponibles en nuestro portal La SMNE debe ser un motor de cambio para que las personas con diabetes reciban una atención de calidad. 2

3 Todos podemos contribuir en hacer una realidad la misión de nuestra sociedad: Fomentar el conocimiento de la Nutrición y Endocrinología de sus agremiados para que la prevención y la atención de enfermedades endócrinas y de la nutrición sean ejercidas con calidad y excelencia. 3

4 Comentarios de los editores La insulinoterapia ha sido una de las áreas terapéuticas que ha mostrado mayor desarrollo en los últimos años, el uso de la insulina mediante nuevas moléculas y métodos de administración ha sido motivo de importantes estudios que han permitido llegar a niveles más cercanos a los fisiológicos con menor riesgo de hipoglucemia. Los conceptos vertidos por cada uno de los autores son exclusivamente de su responsabilidad. En nuestro trabajo editorial hemos tratado de no modificar las posiciones y preferencias de los expertos seleccionados para desarrollar cada capítulo. La selección de los autores se hizo pensando en sus características de ética y compromiso que han demostrado en sus publicaciones y conferencias dentro de la Endocrinología. El diseño de esta obra se hizo considerando nuestra responsabilidad de transmitir conocimientos sólidos y comprobados que pueden ser de utilidad sobre todo a médicos no especializados en el campo. Creemos que este esfuerzo editorial permitirá llevar mayor conocimiento de la insulinoterapia en beneficio de los pacientes. FJ Gómez Pérez S Hernández Jiménez 4

5 Contenido A. Conocimientos requeridos por el médico, previos al empleo de la insulina Capitulo 1. Farmacodinamia y farmacocinética de las insulinas convencionales Dra. Alicia Yépez Rodríguez. Capítulo 2. Farmacocinética y farmacodinamia de análogos de insulina Dr. Daniel Cuevas Ramos, Dra. Paloma Almeda Valdés, Dr. Francisco J Gómez Pérez B. El tratamiento de la insulina en la práctica. Capítulo 3: Esquemas de insulina: tipos e implementación Dr. Sergio Hernández Jiménez Capítulo 4: Insulinas premezcladas. Dr. Israel Lerman Garber Capitulo 5: Procedimientos para la aplicación y preservación de la insulina Lic. Enf. María Luisa Velasco Capítulo 6: Complicaciones durante el tratamiento con insulina Dr. Joaquín Joya Galeana, Dra. Alma Vergara López Capítulo 7: Ejercicio y la insulina: Recomendaciones Dra. Roopa Mehta Capítulo 8: Bombas de infusión continua de insulina. Dr. Israel Lerman Garber Capítulo 9: Otras vías de administración de insulina Dra. Alicia Yépez Rodríguez 5

6 C. El uso de la insulina en condiciones o grupos especiales Capítulo 10: Esquemas de insulina en niños y adolescentes Dra. Margarita Barrientos Capítulo 11: Esquemas de insulina en pacientes hospitalizados Dr. Sergio Hernández Jiménez Capítulo 12: El manejo de insulina en cirugía Dr. Oscar Lozano Castañeda Capítulo 13: Esquemas de insulina en complicaciones agudas Dra. Paloma Almeda Valdés, Dr. Sergio Hernández Jiménez 6

7 Farmacodinamia y farmacocinética de las insulinas convencionales Dra. Alicia Yépez Rodríguez. La glucosa, como fuente primaria de energía de los tejidos, requiere de la unión de la insulina a su receptor celular; para que esta interacción ocurra es preciso que la insulina se encuentre en su forma monomérica. La insulina regular y sus análogos, cuando son administrados en forma intravenosa, se encuentran en forma de monómeros. Pero cuando las insulinas se administran en el tejido subcutáneo, tienden a asociarse en forma de hexámeros, y dependiendo de su estructura molecular se disociarán a monómeros para ejercer sus distintos efectos biológicos. La modificación de la secuencia de ciertos residuos de aminoácidos altera la afinidad de las cadenas B y su tendencia a asociarse (lo que afecta su duración y velocidad de acción), pero también puede modificar su afinidad por el receptor de insulina (lo que afecta su potencia), el tiempo que permanece unida a su receptor (lo que afecta su variabilidad y su mitogenicidad) y por su interacción con el receptor de IGF-1 (lo que se ha asociado con mutagenicidad, inhibición de la apoptosis y estimulación de la proliferación en ciertas líneas celulares). Del 40 al 50% de la insulina circulante se elimina de la circulación en el hígado. Del 30 al 40% es eliminada por vía renal. Su degradación tras su unión a su receptor, ocurre a través de proteasas. La acción de algunas insulinas presenta una gran variabilidad intraindividual lo que significa que una misma dosis de la misma insulina aplicada en el mismo sujeto puede generar respuestas diferentes. Entre los factores que afectan la velocidad de absorción de la insulina se encuentran: la actividad física del sujeto, la vía de administración, el sitio de la inyección, la temperatura corporal y hasta la temperatura ambiental 1 La insulina en los gránulos de las células beta (al igual que la insulina regular en los viales farmacéuticos) se encuentra en forma de hexámeros. La tendencia a agruparse de la insulina se explica por los enlaces de residuos de aminoácidos de región carboxiterminal de la cadena B. Esta interacción ocurre por puentes de hidrógeno que tienden a formar dímeros; 3 dímeros se agregan en una unidad hexamérica estabilizada por 2 moléculas de zinc. Una formulación de insulina 7

8 regular en una concentración de 100 U/ml tiene que ser diluida más de 10,000 veces en el tejido subcutáneo para disociarse en monómeros y para ser reconocida por su receptor a fin de producir su efecto biológico 2,3. La administración de insulina en forma monomérica permitiría un efecto casi inmediato, pero tendría que diluirse en un volumen tal que no sería conveniente para un tratamiento inyectable y crónico. Aun así, una vez que la insulina Regular es inyectada al tejido subcutáneo, tiende a agregarse en forma de hexámeros, y su disociación a monómeros requiere de 4 a 6 horas, por lo que la insulina en esta forma puede ser: Demasiado lenta para simular la fase aguda de secreción pancreática de insulina en respuesta a los niveles de glucosa que siguen al consumo de alimentos Demasiado rápida para simular la secreción de insulina basal. Lo anterior, es uno de los principales desafíos en el tratamiento de la diabetes con insulina, pues lo que se pretende es imitar la función del páncreas. En sujetos sanos, el páncreas secreta insulina en forma continua, pero la ingestión de alimentos genera un rápido incremento de la concentración de insulina que alcanza un máximo a los minutos, seguido por una disminución hasta los niveles basales después de 2 horas. 8

9 Reproducir la secreción de insulina como medida terapéutica, podría requerir varias dosis de insulina así como una apropiada sincronización de las aplicaciones con los horarios de alimentación. Desde 1923, cuando la insulina estuvo disponible por primera vez como medida terapéutica, se han hecho varios intentos de modificar su estructura molecular a fin de optimizar su biodisponibilidad, y de esta manera obtener moléculas que se conviertan a monómeros en forma muy lenta (para imitar la secreción continua de insulina) o muy rápida (para imitar la secreción aguda y relativamente breve de insulina que sigue al consumo de alimentos) 4-6 INSULINA HUMANA REGULAR. La insulina es una hormona polipeptídica que se compone de 2 cadenas (A y B) de 21 y 30 residuos de aminoácidos respectivamente. Ambas cadenas presentan terminales amino y carboxilo. La cadena A tiene un puente disulfuro interno, y otros 2 puentes la unen con la cadena B como se puede observar en el siguiente esquema: Esta insulina se obtiene por manipulación genética del ADN recombinante en cepas no patógenas de Escherichia coli. En solución ácida, los monómeros de insulina se ensamblan como dímeros mediante su porción carboxilo terminal. A un ph neutro y en presencia de iones de zinc, se forman hexámeros, lo que retrasa su efecto por varias horas, pues como se mencionó con anterioridad, debe disociarse a monómeros para poder unirse a su receptor. Tras la administración subcutánea, su efecto se inicia a los 45 minutos, y alcanza un pico en su concentración en 2 a 4 horas, aunque la duración de su efecto puede esperarse de hasta 6 a 8 horas, dependiendo de la dosis. A mayor dosis, mayor duración. Por su inicio de acción, es recomendable inyectarla 30 a 9

10 45 minutos antes de los alimentos. Debido a la duración de su efecto, algunos pacientes podrían experimentar hipoglucemia 4 horas después de su administración, lo que puede prevenirse mediante colaciones. Esta insulina se encuentra disponible para su administración subcutánea o intravenosa, en una solución cristalina, estéril (con fenol como antimicrobiano) y con zinc como estabilizador, en viales con 10 ml o en cartuchos para inyectores en pluma de 3 ml. En ambos casos la concentración es de 100 UI por cada ml. Una vez que se abre un cartucho, éste puede permanecer hasta por 30 días a temperatura ambiente (siempre y cuando ésta sea menor a 30 o C). Si los viales deben ser almacenados, estos deben permanecer en refrigeración entre 2 y 8 o C. INSULINA NPH La manipulación genética de plásmidos de Escherichia coli para obtener una insulina lo más parecida posible a la humana, permitió que en 1980 se hicieron las primeras pruebas en humanos con la insulina humana obtenida por tecnología con DNA recombinante 7. En 1982, Elli Lilly obtuvo la aprobación de la FDA para el uso de dos insulinas humanas semisintéticas, la Insulina R y la NPH, ésta última con una duración dependiente de su dosis de 9 a 18 horas, pero con un pico de acción a las 5-6 horas, que en algunos pacientes se asocia con mayor riesgo de hipoglucemia. NPH significa Neutral Protamine Hagedorn en memoria de Hans Christian Hagedorn quien en 1936 descubrió que la adición de protamina a la insulina aumentaba la duración de su efecto sobre la glucosa (Esta insulina apareció en el mercado hasta 1946). Desde 1982 se obtiene por tecnología de DNA recombinante humano con plásmidos de Escherichia coli no patógena.. Se presenta en una solución acuosa de aspecto lechoso, con un ph de 7.4 (a temperatura ambiente). Su inicio de acción es lento con un pico de acción a las 4 o 5 horas de su administración y una vida media de 8 a 12 horas. Cuanta más alta es la dosis, mas alto es el pico y duración de acción. La insulina NPH puede mezclarse en la misma jeringa con insulinas de acción rápida o corta. 10

11 Farmacocinética de las insulinas convencionales Tipo de insulina Inicio de acción Tiempo al pico de Duración de la acción acción Insulina regular 30 a 45 minutos 2 a 4 horas 5 a 8 horas NPH 2 horas 6 a 8 horas 10 a 18 horas BIBLIOGRAFÍA 1. Guerci B, Sauvanet JP. Subcutaneous insulin: pharmacokinetic variability and glycemic variability. Diabetes Metab. 2005;31:4S7-4S24 2. Bakaysa D et al: Physicochemical basis for the rapid time-action of LysB28ProB29- insulin. Dissociation of a protein-ligand complex. Protein Sci 1996; 5: Brems D et al. Altering the association properties of insulin by aminoacid replacement. Protein Eng 1992;5: Brange J; Volund A: Insulin analogs with improved pharmacokinetic profiles. Adv Drug Deliv Rev 1999; 35: Hoogwerf B et al. Advances in the treatment of diabetes mellitus in the elderly. Development of insulin analogues. Drugs Aging 1996; 9: Vajo Z et al. Recombinant DNA technology in the treatment of diabetes: Insulin Analogs. Endocrine Reviews. 2001; 22: Keen H, Glynne A, Pickup JC, et al: Human insulin produced by recombinant DNA technology: safety and hypoglycaemic potency in healthy men. Lancet 1980;ii:

12 Farmacocinética y farmacodinamia de los análogos de insulina Dr. Daniel Cuevas Ramos, Dra. Paloma Almeda Valdés, Dr. Francisco J Gómez Pérez La principal diferencia entre las distintas preparaciones de insulina es el tiempo de duración de la acción hipoglucemiante. De acuerdo a este punto se clasifican en cuatro categorías: 1. Insulinas de acción ultra-rápida incluyendo los análogos de insulina llamados lispro, aspart y glulisina. 2. Insulina de acción rápida incluyendo la insulina regular o R. 3. Insulina de acción intermedia o NPH (Neutral Protamine Hagedorn) o N 4. Insulinas de acción prolongada incluyendo los análogos de acción ultralarga llamados glargina y detemir. Potencia de la insulina La potencia de la insulina es medida en unidades. Originalmente, las unidades estaban basadas en actividad biológica, pero más recientemente, 1 mg insulina fue definido como 24 unidades de actividad. Cada unidad tiene 41.6 µg En México, la mayoría de las preparaciones de insulina contienen 100 unidades/ml. Preparación de la insulina Por muchos años, la insulina fue obtenida por extracción desde páncreas bovinos o porcinos. En la actualidad, la mayoría de las insulinas producidas comercialmente es mediante tecnología de ADN recombinante. La insulina preparada puede permanecer con la misma secuencia de aminoácidos que la insulina original y por ello es llamada insulina humana. Cuando la secuencia de aminoácidos es alterada intencionalmente tiene el objeto de producir análogos de insulina con perfiles farmacológicos diferentes, ya sea con acción ultra-rápida como lispro, aspart o glulisina; o con acción más prolongada como con glargina o detemir. Las preparaciones recombinantes son menos alergénicas que cuando se obtienen de extractos de animal. 12

13 Efecto de la insulina La insulina y sus análogos reducen las concentraciones de glucosa en sangre al estimular la captura de glucosa periférica, especialmente por el músculo esquelético y la grasa, y mediante la inhibición de la producción de glucosa hepática. La insulina inhibe la lipólisis en el adipocito, inhibe la proteólisis e incrementa la síntesis de proteínas. Insulinas de acción ultra-rápida Las insulinas de acción ultra-rápida son tres: 1. Insulina aspart 2. Insulina glulisina 3. Insulina lispro El inicio y la duración de la acción de las insulinas de acción ultra-rápida son más cortos que la insulina Regular. Estas insulinas empiezan a actuar en 5 a 15 minutos (tabla 1), por ello, es importante que el paciente se las aplique cuando está por consumir el alimento, idealmente, con el plato de comida enfrente, de lo contrario, existirá el riesgo de hipoglucemia. Tabla 1. Tiempo de acción de los análogos de insulina. Preparación Inicio de acción Pico de acción Duración de la acción Análogos de acción ultra-rápida Insulina lispro 5 15 min min 3 5 hr Insulina aspart 5 15 min min 3 5 hr Insulina glulisina 5 15 min min 3 5 hr Análogos de acción prolongada Insulina glargina 2 4 hr Ninguno hr Insulina detemir 2 4 hr 6 14 hr hr Adaptado de la referencia (1). 13

14 El pico máximo de acción es en 30 a 90 minutos y la duración del efecto es de 3 a 5 horas (figura 1). Figura 1. Esquema del efecto de los análogos de insulina con acción ultrarápida. EFECTO INSULINA ANÁLOGO ANÁLOGO ANÁLOGO DESAYUNO COMIDA CENA ALIMENTOS La actividad pico de los análogos de acción ultra-rápida no se incrementa al aumentar la dosis aplicada, es decir, la longitud del tiempo de la actividad pico es independiente de la dosis. El beneficio de su farmacocinética es la reducción de eventos de hipoglucemia. Múltiples estudios que se resumen en revisiones relativamente recientes 2,3, han demostrado que el control de glucosa es semejante con el uso de análogos de insulina de acción ultra-rápida o con la insulina tradicional regular o R. Cuando el paciente se administra insulina regular y presenta eventos de hipoglucemia repetitivos es adecuado pensar en sustituir la insulina regular por un análogo de acción ultra-rápida. Análogos de insulina de acción prolongada Los análogos de insulina de acción prolongada son dos: 1. Insulina glargina 2. Insulina detemir Los análogos de acción prolongada tienen marcadas diferencias con la insulina intermedia NPH. Aunque la insulina glargina y detemir empiezan a actuar después de 2 a 4 horas, el resto de la farmacocinética es muy diferente (tabla 1). La insulina glargina prácticamente carece de pico de acción con lo cual se reduce la probabilidad de ocasionar hipoglucemia (figura 2). 14

15 Figura 2. Esquema del efecto del análogo de acción prolongada glargina. EFECTO INSULINA GLARGINA DESAYUNO COMIDA CENA ALIMENTOS HORA DE ACOSTARSE En cambio, la insulina detemir incrementa su acción llegando a un efecto máximo alrededor de 6 a 14 horas después de su administración (figura 3). Figura 3. Esquema del efecto del análogo de acción prolongada detemir. La duración de glargina es más prolongada que la de insulina detemir. Aunque ambas insulinas fueron realizadas con la intención de cubrir 24 horas de duración, ninguna de ellas suele prolongar su efecto durante todo un día. La insulina glargina dura entre 20 a 24 horas y la insulina detemir entre 16 a 20 horas, en ambos casos dependerá de la dosis administrada. Cuando la dosis es mayor el efecto suele ser más prolongado, especialmente en el caso de insulina detemir. De la misma forma como ocurre con los análogos de insulina de acción ultrarápida, el principal beneficio de utilizar glargina o detemir es con el objeto de 15

16 reducir eventos de hipoglucemia dado que el grado de control es semejante con los análogos de acción prolongada o con el uso de insulina intermedia NPH. Absorción Son varios los factores que influencian la absorción de los análogos de insulina. La velocidad de absorción y el tiempo de acción pueden variar considerablemente de una persona a otra y aún en el mismo individuo. El sitio de inyección influye considerablemente en la velocidad de inicio de acción de las insulinas de acción ultra-rápida y prolongada. Es importante que se administre en la misma región, aquella que sea la de mayor preferencia por el paciente. Sin embargo, es importante recalcar que no es conveniente que dentro de la misma región, se aplique en el mismo sitio. En efecto, el paciente deberá elegir una región donde aplicará la insulina pero variar diariamente el sitio de inyección con una separación de 0.5 a 1cm. El momento de la administración no debe de coincidir con actividad física. En caso de que la región donde se administrará la insulina haya sido utilizada durante el ejercicio debe tomarse en cuenta que tendrá mayor flujo sanguíneo y ello pudiera propiciar una absorción más rápida. Eliminación Todos los distintos tipos de insulinas se destruyen por vía renal. Cuando el paciente padece de insuficiencia renal, la farmacocinética de las insulinas se modifica considerablemente. Usualmente, el inicio de acción es semejante, sin embargo, el pico de acción y la duración del efecto pueden ser más prolongados. El riesgo de hipoglucemia incrementa y la dosis se tendrá que reducir dependiendo el grado de insuficiencia renal. Bibliografía 1. Skyler JS. Insulin Treatment. In Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. Fourth edition Harold E. Lebovitz. American Diabetes Association, 2004, pp Gómez-Pérez FJ, Rull JA. Insulin therapy: current alternatives. Arch Med Res 2005; 36: Gómez-Pérez FJ, Cuevas-Ramos D. Análogos de Insulina. En: Gómez-Pérez FJ, Hernández-Jiménez S, Aguilar-Salinas CA. Tratamiento del paciente diabético con insulina. 2008, cap 10; pag

17 Esquemas de insulina: tipos e implementación Dr. Sergio Hernández Jiménez Como se ha comentado, en condiciones fisiológicas, la liberación de insulina y su concentración plasmática guardan una estrecha relación con las fluctuaciones de la glucosa en sangre; se caracteriza por tener una curva similar a la que se observa entre un cuerpo y su sombra. Para fines prácticos se puede considerar que existe una concentración de insulina basal (insulinemia de ayuno y postabsortiva) y una concentración de insulina post-prandial. (Figura 1). Figura 1. Homeostasis glucémica y niveles de insulina en relación a glucemias Adaptado de Service FJ, Nelson RL. Characteristics of glycemic variability. Diabetes Care 1980;3:58 62 Entre alimentos, el organismo mantiene una secreción tónica y estable de insulina, aunque no exactamente similar dada la diferente sensibilidad a la hormona en diferentes horarios. La concentración de insulina post-prandial dependerá de la magnitud de las diferentes comidas. 17

18 En el paciente con diabetes, dicho equilibrio desaparece y la gravedad depende de la reserva pancreática que mantenga el individuo afectado. Dicho de otra manera, mientras menor sea la capacidad de producción de insulina endógena, habrá una mayor dependencia a la insulina exógena y mayor complejidad en los esquemas necesarios para conseguir un control metabólico adecuado. Es indiscutible la indicación de establecer un tratamiento con insulina en la diabetes tipo 1, en pacientes con diabetes tipo 2 que tengan descontrol metabólico a pesar de tener un adecuado tratamiento con hipoglucemiantes orales (falla secundaria a fármacos) y en situaciones en que estén contraindicados fármacos hipoglucemiantes tales como embarazo, lactancia, nefropatía o hepatopatía avanzada, hospitalizaciones por eventos agudos o cirugías y en pacientes con diagnóstico reciente y que se encuentren muy sintomáticos, con peso subnormal o con un estado catabólico evidente (pérdida de peso importante, desgaste o enfermedades intercurrentes). Un esquema de insulina ideal es aquel que imite la secreción pancreática de insulina, que no tenga gran variabilidad en su efecto, que reduzca los episodios de hipoglucemia y que tenga un patrón de absorción predecible, lo cual hasta el momento no ha sido posible obtener. Esto se explica en gran parte por la farmacocinética y farmacodinamia de los diferentes tipo de insulinas por lo que se deben ajustar el tratamiento de acuerdo a distintos esquemas que se mencionan a continuación. En principio, los esquemas de tratamiento con insulina se dividen en convencionales e intensivos. Los esquemas convencionales son aquellos que consisten en una o dos inyecciones por día de insulina de acción prolongada con o sin insulina rápida. Los esquemas intensivos son aquellos que incluyen 3 o mas inyecciones de insulinas de larga duración e insulinas de corta duración. En estos últimos se incluyen las bombas de infusión continua de insulina. 18

19 Esquemas convencionales Esquema de una aplicación de insulina de acción prolongada al día Es el tratamiento inicial con insulina en pacientes con diabetes tipo 2. Consiste en la aplicación de insulina intermedia por la noche manteniendo la dosis de hipoglucemiantes orales durante el día (dosis máximas de sulfonilureas y biguanida). El objetivo es controlar la hiperglucemia que se presenta por la producción hepática de glucosa durante la noche, sin embargo se recomienda que sea aplicada a las horas o al acostarse ya que el efecto de la insulina puede terminar durante la madrugada y por la mañana presentar hiperglucemia ( fenómeno del amanecer ). Es eficaz mientras aún haya reserva pancreática por lo que no se debe considerar en pacientes con diabetes tipo 1. En este esquema se puede considerar el uso de análogos de acción prolongada (glargina o detemir) La dosis recomendada en varios textos es de 10 unidades subcutáneas, lo cual puede ser adecuado en pacientes con sobrepeso ú obesidad. Los enfermos con peso subnormal por descontrol crónico o dietas inapropiadas pueden presentar mayor sensibilidad a la insulina por lo que se recomienda iniciar con dosis de 0.1 unidades por kilogramo de peso. 19

20 Los ajustes de dosis se deberán realizar cada 5 a 7 días, de acuerdo a los niveles de glucemia matutina según la siguiente tabla: Glucemia matutina (mg/dl) Aumento de dosis de insulina nocturna subcutánea de larga duración (unidades) >180 8 Si en cualquier momento la glucemia es <70 mg/dl se recomienda no incrementar dosis de insulina e inclusive se deberá valorar descenso en la dosis de insulina de 2 a 4 unidades, especialmente si el paciente presenta una glucemia <60 mg/dl o una hipoglucemia grave (definida como aquel descenso de glucosa en el que el paciente no es capaz de tratarse por sí mismo y requiere asistencia de otra persona). Si el paciente persiste con descontrol a pesar de recibir 15 unidades de insulina por la noche, se deberá progresar al siguiente esquema. Esquema de dos aplicaciones de insulina de acción prolongada al día Consiste en la aplicación de insulina intermedia (NPH) antes del desayuno y al acostarse. 20

21 Para iniciar este esquema se debe calcular la dosis de 0.4 a 0.7 unidades por kilogramo de peso al día y administrar dos tercios en la mañana y 1/3 por la noche. Por ejemplo, si un paciente de 70 kilogramos recibe 0.5 unidades por kilogramo, entonces la dosis total sería de 35 unidades de insulina NPH, indicándose 23 unidades por la mañana y 12 unidades por la noche. Estas dosis se van ajustando de acuerdo a su meta de control y niveles de glucosa preprandial cada 5 a 7 días. Para los ajustes de la dosis matutina se pueden seguir los mismos principios de la tabla anterior. Glucemia antes de la cena (mg/dl) Aumento de dosis de insulina NPH subcutánea en la mañana (unidades) >

22 Los ajustes de la dosis nocturna de insulina NPH se hacen de la misma manera que en el esquema anterior. Glucemia matutina (mg/dl) Aumento de dosis de insulina NPH subcutánea nocturna (unidades) >180 8 Si el paciente presenta hipoglucemia durante el día, se deberán disminuir 2 a 4 unidades de la dosis aplicada antes del desayuno. Si el paciente refiere hipoglucemias durante la madrugada, se disminuyen 2 a 4 unidades de la insulina de aplicación nocturna. En este esquema se puede mantener el uso de biguanida (metformina) a dosis máxima y generalmente se suspende la sulfonilurea ya que aquellos pacientes que tienen requerimientos mayores de 25 a 30 unidades al día de insulina difícilmente obtendrán mayores beneficios de este grupo de fármacos. Esquema de dos aplicaciones de insulina de acción prolongada con insulina de acción rápida al día Se aplica en aquellos pacientes que persisten con elevaciones de glucosa basal y además tienen hiperglucemia asociada a la ingesta de alimentos. Consiste en la administración de insulina NPH con insulina de acción rápida y ultrarrápida antes del desayuno y antes de la cena. 22

23 El objetivo es buscar un mejor control al suprimir la hiperglucemia preprandial y postprandial que se presenta conforme avanza el deterioro de la célula beta y por consiguiente, de la reserva pancreática en pacientes con diabetes tipo 2. Este esquema puede ser aún insuficiente en pacientes con diabetes tipo 1. Una forma simple de dosificación consiste en calcular 0.4 a 0.7 unidades por kilogramo de peso al día y administrar dos tercios de insulina de larga duración y un tercio de insulina de acción rápida o ultrarrápida. De la cantidad de insulina de larga duración, se divide el total de la dosis en dos tercios para aplicarse en la mañana y un tercio para aplicarse por la noche. Asimismo, de la cantidad total de insulina de acción rápida o ultrarrápida, se administran dos tercios por la mañana y un tercio por la noche. Por ejemplo, en el paciente de 70 kilogramos que recibe 0.5 unidades por kilogramo, la dosis total de insulina será de 35 unidades, pero serán 23 unidades de insulina NPH y 12 unidades de insulina rápida, lispro, aspart o glulisina; de NPH se aplicarán 15 unidades por la mañana y 8 unidades por la noche, 8 unidades de acción corta por la mañana y 4 por la noche. En concreto, al paciente se indicará aplicar por la mañana 15 unidades de insulina NPH con 8 unidades de insulina de acción corta antes del desayuno y 8 unidades de insulina NPH con 4 unidades de insulina rápida antes de la cena. 23

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