Antimicrobial stewardship en infecciones por cocos gram positivos y su impacto clínico

Transcripción

1 Antimicrobial stewardship en infecciones por cocos gram positivos y su impacto clínico VI International Symposium on Healthcare Associated Infections Bogotá - Colombia 26 de febrero, 2015 Esteban C. Nannini División de Infectología Universidad Nacional de Rosario Sanatorio Británico, Rosario, Argentina Ex-fellow de Enfermedades Infecciosas, Universidad de Texas - Houston

2 Puntos a desarrollar Factores asociados al outcome en infecciones severas por Staphylococcus aureus Importancia de inicio de antibióticos apropiados Dosificación adecuada Vancomicina: significado de CIM, AUC/MIC, carga, infusión Daptomicina: dosis, eficacia clínica, efectos adversos Nuevas opciones

3 Huésped y S. aureus Lectina de unión a la manosa (MBL) activa lisis bacteriana por complemento, opsonofagocitosis e induce citoquinas proinflamatorias Bajos niveles de MBL riesgo de bacteriemia persistente PlosOne 2014;9 (3) :e89139

4 Huésped y S. aureus Tormenta de citoquinas, fenómeno inflamatorio, respuesta inflamatoria compensatoria, parálisis inmune, persistencia bacteriana Plos Pathog 2014; 10: e

5 Infecciones estafilocócicas: compleja relación para evaluación de terapias Compleja relación entre SAMR y evolución clínica Factores modificables a tener en cuenta Remoción de foco Drenaje de absceso Inicio temprano de antibiótico apropiado Conocer la CIM de vancomicina (método) Lograr niveles adecuados Evitar desarrollo de resistencia Cameron et al. Clin Infect Dis 2011;53(6):

6 Bacteriemia por S. aureus (BSA)- Tiempo de inicio de antibióticos apropiados (IAA) Mortalidad y recaída BSA nosocomial 1 > mortalidad en pacientes con IAA >44,7 hs (33 vs 19%) Especialmente en APACHE II > episodios de BSAMR 2 Tiempo IAA > 48 horas se asoció a mortalidad en >65 años TEI (48 hs) TEA (48 hs) P Mortalidad día 30 49% (168/342) 33% (56/168) 0,001 Recaída (al año) 13% (9/67) 2,5% (2/81) 0,023 1-Lodise TP et al. Clin Infect Dis 2003;36: Marchaim D et al. Clin Microbiol Infect 2010;16:747 Paul M et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:3658

7 Vancomicina en infecciones severas por S. aureus meticilino sensible Apropiado? Endocarditis por SAMS en adictos Vancomicina Nafcilina Falla / Total 5 / 13 (38%) 2 / 13 (1,4%) 2 / 48 (4%) * Días de bacteriemia Small, Chambers. Antimicrob Agents Chemother 1990; 60:1227 *Korzeniowski, O. Ann Int Med 1982;97:496

8 Vancomicina empírica para SAMS en EI evidencia en contra Falla de tto Β-lactámico (n=44) Vancomicina (n=28) EI izq 3 (27,3%) 6 (67%) 0,08 EI der 2 (6%) 5 (23%) 0,04 Todos 5 (14%) 11 (41%) 0,02 P Igual mortalidad (40%) en 22 pacientes del grupo vancomicina que cambiaron al 3er día a β-lactámico Lodise TP y cols. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3731

9 Bacteriemia por SAMS Vancomicina vs cefazolina Prospectivo. 123 pacientes en hemodiálisis Fallo terapéutico: Vancomicina 31% Cefazolina 13% Stryjewski, ME. Clin Infect Dis 2007;44:190

10 Vancomicina para el tratamiento de infecciones por SAMR

11 CIM de vancomicina Alta variabilidad de acuerdo al método utilizado Estándar: microdilución en caldo (BMD) E-test: valores mas altos Métodos automatizados (Vitek 2): CIM baja puede ser elevada por Etest CIM elevada buena correlación con Etest Distintos estudios /diferentes métodos Mayoría de estudios en OUTCOME usan Etests Sader HS y cols. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3162. Chua T. y cols. J Clin Microbiol 2008;46:2345

12 Ha aumentado la CIM a vancomicina? Tendencia en el tiempo ( MIC creep ) Encontrada en estudios de instituciones únicas No observada en multicéntricos A tener en cuenta: Efecto por medición mediante Etest Presión selectiva en centros con mayor uso de vancomicina Reemplazo clonal / transmisión horizontal Van Hal SJ, Fowler VG. Clin Infect Dis 2013;56:1779

13 % de éxito de tratamiento con vancomicina % de éxito de tratamiento con vancomicina Esteban C. Nannini_ISHAIs 2015 La CIM de vancomicina predice la falla al tratamiento en infecciones por SAMR ,6 9,5 n=9 n=21 Sakoulas P=0.01 P= n=40 n=39 Hidayat CIM Vancomicina (BMD) 0.5 µg/ml µg/ml CIM Vancomicina 1.0 µg/ml 2.0 µg/ml CIM Vancomicina (BMD) µg/ml 1.0 µg/ml 2.0 µg/ml 29 8 n=21 n=17 n= P= n=13 n=7 n=14 Moise-Broder * Moise * *Valor P no reportado Exito medido como erradicación al final del tratamiento 1. Sakoulas G et. al. J Clin Microbiol 2004;42: Hidayat L et al. Arch Intern Med 2006;166: Moise-Broder P et al. Clin Infect Dis 2004;38: Moise P et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:

14 CIM 1,5 µg/ml mayor mortalidad en infecciones por SAMR Especialmente en bacteriemias con CIM de 2 CIMs altas falla de tratamiento independiente del método y de la fuente de infección Tratamiento con alternativas a vancomicina en infecciones por cepas con CIM 2 µg/ml Van Hal SJ, Lodise TP, Paterson DL. Clin Infect Dis 2012;54:755

15 Concentración Predictores farmacodinamicos de eficacia Pico > CIM AUC/CIM CIM Tiempo > CIM Antibiotic Time

16 Matemáticas: AUC/MIC vancomicina Clearance de creatinina (ml/min) Dosis de vancomicina diaria en mg Moise PA Clin Pharmacok 2004;43:

17 Estudios AUC/MIC vancomicina Estudio Tipo / Germen Patología/ n AUC/MIC Otros Moise PA Clin Pharmacok 2004;43:925 Neuner EA. Diagn Microbiol Infect Dis 2010;67:228 Kullar R. Clin Infect Dis 2011;52:975 Brown J. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:634 Holmes NE Antimicrob Agents Chemother 2013;57:1654 Retrospectivo / SAMR y SAMS Neumonía /108 > 400 Erradicación mas rápida Retrospectivo / SAMR Bacteriemia / 222 NO Predictores de bacteriemia persistente: endocarditis, CIM=2, o shock séptico Retrospectivo / SAMR Bacteriemia / 320 > 421 Niveles > 20 µg/ml nefrotoxicidad Aun con altos niveles 40% falla Retrospectivo / SAMR Bacteriemia y EI / 50 > 211 (Etest) 4 veces < mortalidad atribuible Prospectivo Bacteriemia / 182 >373 (BMD) >266 (Etest) Utilizó microdilucion y Etest

18 Moise PA Clin Pharmacok 2004;43:925

19 El target AUC/MIC (BMD) de 400 equivale a 266 por Etest AUC/MIC >373: solo 12% menor mortalidad (Día 30) Holmes NE, Antimicrob Agents Chemother 2013;57:1654

20 AUC/MIC vancomicina en modelo experimental Modelo animal de endocarditis en conejos Cepas infectantes SAMR con distintas CIM de vancomicina (0,5 1 2 µg/ml por E- test) Infusión de vancomicina controlada por 2 días (regular y alta) No hubo diferencias en eficacia (número de vegetaciones estériles y UFC/g de vegetación) si se alcanzaba o no AUC/MIC >400 en cada grupo de animales/cepa Miro JM. Poster A# 610. ICAAC San Francisco, CA

21 CIM vancomicina / bacteriemia / marcador? Holmes NE y cols. J Infect Dis 2011;204:340 Holmes NE y cols. Clin Microbiol Infect 2013;19:1163

22 CIM vancomicina / SAMS / bacteriemia / marcador? Aguado JM y cols. Emerg Infect Dis 2011;6:1099

23 CIM vancomicina / SAMS / endocarditis / marcador? VANC CIM < 1,5 (n=53) VANC CIM 1,5 (n=40) P Embolia sistémica 6 (11%) 13 (33%) 0,01 Mortalidad hospitalaria Mortalidad al año 16 (30%) 21 (53%) 0,03 18 (34%) 22 (55%) 0,04 Clin Infect Dis 2014; 58: 1668

24 Predictores de CIM de vancomicina elevada en S. aureus (bacteriemia) Cepas con CIM vancomicina elevadas asociadas a: Complejo clonal 8 Disfunción de agr o genotipo II Presencia de blaz, sea, clfa y spla y el locus ACME Características inherentes a cada cepa: CIM de vancomicina elevada Mala evolución de los pacientes Holmes NE, Howden BP, et al. Genetic and molecular predictors of high vancomycin MIC in Staphylococcus aureus bacteremia isolates. J Clin Microbiol 2014;52:3384

25 Aumento de CIM de vancomicina Diferentes metodología para medir CIM y AUC en los estudios Cepas con CIM elevadas pueden ser intrínsecamente distintas Necesidad de tratamiento agresivo para SAMR Y SAMS

26 Dosis de carga de vancomicina? Guías IDSA 2011: En pacientes seriamente enfermos (sepsis, meningitis, endocarditis, neumonía) con sospecha de infección por SAMR: considerar dosis de carga de mg/kg (C-III) 1 Dos estudios prospectivos: 2, 3 Pacientes con sospecha de infección por Gram positivos. Dosis de carga: 15 mg/kg (vs 500 mg) 2 g, pre vs post-intervención Niveles mas altos el 1er día 9.8 ± 6.6 mg/l to 14.9 ± 6.3 mg/l (P= 0.01) 1- Liu C y cols. Clin Infect Dis 2011;52: Mohammedi I y cols. Int J Antimicrob Agents 2006 Mar;27(3): Truong J et al. Intern Med J 2012;42 (1) :23-29

27 Infusión continua? Nefrotoxicidad Eficacia clínica Cataldo MA et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:17

28 Infusión continua de vancomicina? Enfoque atractivo Nivel deseable µg/ml Probable menor nefrotoxicidad Evidencia limitada Estudios prospectivos necesarios DiMondi VP, Raflerty K. The Annals Pharmacother 2013;47:219 Cataldo MA et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:17

29 Optomización de vancomicina Conclusiones Rol de la CIM de vancomicina Control de la fuente de infección Considerar dosis de carga Infusión continua, no demostró ser mejor Optimización de la dosis: Peso real del paciente Niveles valle recomendados 15-20µg/mL Cepa con CIM alta ( 1,5 µg/ml) pensar en alternativa Relación AUC/MIC : Efecto limitado pero modificable riesgo de selección de cepas hvisa

30 Daptomicina - Características Lipopéptido, actúa sobre membrana Bactericida, rápido y dependiente de concentración SAMS / SAMR / VRE Dosis aprobadas: IPPBc: 4 mg/kg/día Bacteriemia por S. aureus y EI derechas: 6 mg/kg/día Dosis habitual para infecciones graves: 8 a 10 mg/kg/día No en neumonía; escasa penetración en SNC Clearance creat < 30 ml/min: cada 48 hs Miopatía: ~6% CPK Raro: neumonía eosinofílica No interacciones Talón de aquiles desarrollo de resistencia

31 Log10 (CFU)/g Efectividad de daptomicina contra SAMR in vitro Modelo farmacodinámico con SAMR a alto inóculo en vegetaciones simuladas in vitro Control Linezolida Vancomicina Daptomicina Horas Daptomicina, linezolida y vancomicina fueron administradas simulando las siguientes dosis: 6 mg/kg/24 h, 600 mg/12 h and 1 g/12 h, respectivamente LaPlante, Rybak. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:

32 Daptomicina: mayor dosis mayor actividad Vegetaciones (log 10 UFC/g) MRSA1 (CIM dap 0,5µg/mL) MRSA2 (CIM dap 2µg/mL) Bazo (log 10 UFC/g) MRSA1 (CIM 0,5µg/mL) MRSA2 (CIM 2µg/mL) Control 6,9 ± 0,7 7,3 ± 1,0 6,1 ± 0,2 5,4 ± 0,2 Daptomicina (6 mg/kg) Daptomicina (10 mg/kg) 0 6,3 ± 1,8 0 3,2 ± 1,6 0 4,4 ± 1,6 0 2,3 ± 1,6 Chambers HF y cols. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1463

33 Daptomicina y SAMR Dosis de 6 mg/kg: 16% (19 of 120) con falla microbiológica (6 cepas con aumento de CIM) 1 EUCORE, 83% de cura en 92 pacientes con endocarditis por S. aureus (SAMR/SAMS) 2 Mayoría 6 mg/kg (20% > 8 mg/kg) 70 pacientes con endocarditis (derecha e izquierda) 3 SAMR patógeno mas común Mayoría recibió daptomicina como rescate Dosis mediana de 9,8 mg/kg/d 89% erradicación microbiológica y 86% de cura clínica No hubo discontinuación por aumento de CPK (7%) 1- Fowler VG Jr, et al. N Engl J Med. 2006;355:653. // 2- Dohmen PM, et al.j Antimicrob Chemother. 2013;68: Kullar R,et al. J Antimicrob Chemother 2013;68:2921

34 Daptomicina en bacteriemia por SAMR con CIM vancomicina > 1 µg/ml Retrospectivo, Detroit, bacteriemia SAMR con CIM > 1 µg/ml Macheados (1:1) por edad, score de Pitt, fuente de bacteriemia (infecciones de catéteres excluídas) Grupo daptomicina (n=85): 1,7 días previos de vancomicina 8,4 mg/kg/día Murray KP. y cols. Clin Infect Dis 2013;56:1562

35 Tratamiento SAMR con CIM vancomicina > 1 µg/ml Evidencia significativa de estudios retrospectivos 1,2 Estudio prospectivo necesario pero terminado por bajo enrolamiento (ClinicalTrials.gov: NCT ) La evidencia al día de hoy sugiere que daptomicina es mejor opción que vancomicina Moore CL, et al. Clin Infect Dis 2012;54:51 Murray KP. y cols. Clin Infect Dis 2013; 56:1562

36 Daptomicina y enterococo Valor de corte 4 veces > que S. aureus (4 mcg/ml) Fallas asociadas a 1 : CIM 3-4 mcg/ml (cepas con mutaciones en genes que codifican el sistema LiaFSR) Dosis 6 mg/kg/día Resolución con aumento de dosis ± 2da droga Daptomicina a > dosis < riesgo de resistencia en estudios in vitro (simulación de vegetaciones) 2 Múltiples estudios postmarketing avalan dosis de 8-12 mg/kg para infecciones enterocócicas severas 1 1-Munita JM, Murray BE, Arias CA. Int J Antimicrob Agents. 2014;44(5): Hall AD, Steed ME, Arias CA, Murray BE, Rybak MJ. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:3174

37 Daptomicina y miopatía Estudio Dosis DAPT % CPK Ref RCT IPPBc 4 mg/kg 2,1% 1 RCT Bacteremia 6 mg/kg 6,7% 2 Retrospectivo 8 mg /kg 4,9% 3 Retrospectivo 8,2 mg/kg 3% 5 Riesgo relacionado a la Cmin (24,3 mg/l) y tiempo (>10-14 días) 4 Estudios postmarketing recientes observan menores tasas de aumento de CPK y/o síntomas 5 1- Arbeit RD, Maki D, Tally FP, et al. Clin Infect Dis. 2004;38: Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, et al. N Engl J Med. 2006;355: Figueroa DA, Mangini E, Amodio-Groton M, et al. Clin Infect Dis. 2009;49: Bhavnani SM, Rubino CM, Ambrose PG, et al. Clin Infect Dis. 2010;50: Casapao AM, et al. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:4190

38 Oxazolidinonas: linezolida Inhibe síntesis proteica: unión al ribosoma 50S, impidiendo la formación del complejo de inicio 70S Buena penetración en múltiples tejidos 100% biodisponibilidad oral PK/PD: T>MIC y AUC/MIC Sin ajuste en falla renal ni hepática Eventos adversos: Trombocitopenia (y pancitopenia) en > 10 días Mas raros: Sme serotoninérgico en pacientes consumiendo inh de la recaptación Neuropatías (incl neuritis óptica) Acidosis láctica

39 Oxazolidinonas: linezolida Aprobada (2000) para IPPBc y pie diabético, VRE, neumonía nosocomial (incluyendo SAMR), y neumonía adquirida en la comunidad (incluyendo SAMS) 1,2 Bacteriostático Disminución de la producción de toxinas en S. aureus 3,4 Alternativa para infecciones por VRE 1- Wunderink RG et al. Clin Infect Dis 2012;64: Stevens DL et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: Dumistrescu O, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51: Stevens DL, et al. J of Infect Dis 2007; 195:202

40 TMP-SMZ y Staphylococcus aureus In vitro 1 In vivo 2 MIC90 MBC TMP 2,5 2,5 SMX TMP-SMX 0,2 / 4 0,2 / Elwell, L.P. y cols. Antimicrob Agents Chemother 1986;29: De Gorgolas, M. y cols. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:953

41 TMP-SMX, ensayo clínico 47% SAMR, mayoría de adictos EV Randomizado, doble ciego, TMP-SMZ vs vancomicina Mayoría de fallas: endocarditis válvula tricúspide y SAMS Días de bacteriemia Vanco (n=58) 4,3 6,7 TMS (n=43) Falla 1/58 6/43* Markowitz, N. Ann Intern Med 1992; 117:390 8.

42 TMP-SMX - problemas 90% de S. aureus Absceso Probablemente efectivo en infecciones de bajo inóculo bacteriano. Proctor RA. Clin Infect Dis 2008;46:584 Adra M y Lawrence KR. Ann Pharmacother 2004; 38:338 41

43 Teicoplanina Igual actividad que vancomicina Tasas de menor susceptibilidad en Staphylococci coagulasa negativa No aprobada en USA Estudios iniciales: Altas tasas de falla en bacteriemias, endocarditis y artritis por S. aureus Dosis altas en estas infecciones (12 mg/kg/día) Uso limitado contra SAMR: Ejemplo: consolidación de infecciones osteoarticulares

44 Ceftarolina Cefalosporina de 5ta generación que expande su actividad a SAMR Perfil de seguridad conveniente 600 mg cada 12 IV o IM Aprobada por FDA para tratamiento de IPPBc por Gram positivos (SAMR) y NAC Series de casos / rescate de bacteriemias SAMR: 600 mg cada 8 hrs Ya se comercializa en LA

45 Lipoglicopéptidos: Telavancina Derivados semi-sintéticos de glicopéptidos Bactericida dependiente de concentración Aprovado para IPPBc por Gram positivos y NAH por S. aureus cuando no haya otra alternativa NAH: tasa de cura clínica vs vancomicina: 82% vs 80% Numericamente mejor solo en monomicrobianas por SAMR 10 mg/kg/d Ajuste en falla renal: 30 to 50 ml/min: 7.5 mg/kg/d 10 and 30 ml/min: 10 mg/kg cada 48 hrs Aumento de creatinina 16% en estudio NAH Stryjewski ME, et al. Clin Infect Dis. 2008;46:1683 Rubinstein E, et al. Clin Infect Dis. 2011;52:31

46 Lipoglicopéptidos: dalbavancina Derivado de teicoplanina Actividad independiente de concentración Vida media 195 hrs; dosis semanal SAMS/SAMR/VSE Aprobada para IPPBc: No-inferior vs linezolida y vancomicina seguido de linezolida Día 1: 1000 mg; día 8: 500 mg Ajuste solo en falla renal severa Buen perfil de seguridad Jauregui LE, et al. Clin Infect Dis. 2005;41:1407

47 Lipoglicopéptidos: oritavancina Derivado de vancomicina Vida media de 393 hrs CIM 2 a 8 veces < que vancomicina Bactericida dependiente de concentración Activo contra MRSA/VISA/VRE (sinergismo con aminoglicósidos) Aprobado (FDA) para IPPBc, única dosis de 1200 mg vs vancomicina 2 veces por día ( SOLO trials ) Buen perfil de seguridad No requiere ajuste por función renal Corey GR, et al. N Engl J of Med 2014;370:2180 Corey GR, et al. Clin Infect Dis 2015;60:264

48 Conclusiones Presente Impactar en la posibilidad de mejorar la evolución del paciente mediante: Elección del antibiótico adecuado a la situación Lograr concentración adecuada en sitio de acción Maximizar niveles terapéuticos Disminuir riesgo de desarrollo de resistencia Futuro Visión integral de las infecciones graves por S. aureus Conocimiento temprano de patogenicidad de cepa infectante Perfil de respuesta inmunológica del paciente Posibilidad de adecuar tratamiento antibiótico a estos factores Búsqueda de otras herramientas terapéuticas