Factores predictivos y evaluación de respuesta en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama

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Julio Santiago Soto Núñez
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1 Factores predictivos y evaluación de respuesta en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama Dr. F. Ignacio Aranda López Hospital General Universitario de Alicante Reunión Anual de la SEAP-IAP Madrid, 6 y 7 de febrero de 2014

2 Neoadyuvancia y cáncer de mama Qué puede aportar la neoadyuvancia a la paciente? En qué pacientes está indicada? Cúal es la mejor definición de RPC y cúal es su significado? Cúal es el papel de la BAG?. Qué parámetros debemos incluir? Qué papel juega la IHQ en la evaluación de la RPC? Son necesarias las pruebas genómicas para decidir la indicación de neoadyuvancia? Es necesario repetir la IHQ en el cáncer residual en caso de no RPC? Qué indicaciones tiene la hormonoterapia neoadyuvante? Tiene la neoadyuvancia algún papel en la aprobación de nuevos fármacos?

3 Neoadyuvancia (tratamiento sistémico primario) Resultados similares (SLE, SG) que el tratamiento adyuvante. No mejora supervivencia. Permite tratamiento conservador en pacientes que inicialmente precisan mastectomía. La RPC es un factor pronóstico favorable. Aplicable a cualquier paciente susceptible de ser tratada con adyuvancia.

4 NSABP B-18. Respuesta patológica completa 12,5% (86/685) 16% vs 44% NSABP, B-18 Rastogi P et al. JCO 2008; 26:778-85

5 Evaluación de respuesta patológica RPC mama GL Categorías Chevalier (*) 1993 No CIS o CI Si 2 NSABP B No CI Si (tamaño metástasis) Miller-Payne 2003 No CI No (por separado) AJCC 2005 No CI Si, número TNM 2 5 RCB (Symmans) 2007 No CI Si (tamaño metástasis) 4 * Para carcinoma inflamatorio

6 Definición de RPC (FDA, 2013) Ausencia total de carcinoma infiltrante residual en mama y ganglios linfáticos axilares Con H&E Tratamiento completo ypt0 ypn0 (estadificación AJCC) mation/guidances/ucm pdf

7 RPC: 10-30% Ausencia de respuesta: 10-15% Respuesta parcial: 60-70% Respuesta y neoadyuvancia HGUA n=329 NR/PROG 20% RPC 15% RPCC 7% R parcial 58%

8 Respuesta patológica completa y supervivencia. H. General U. De Alicante

9 Valoración de la respuesta: el patólogo es la clave, pero Disponer de la información clínica previa(mx, ECO, RMN, estadificación, modalidad de tratamiento, respuesta clínica) Conocer las características del tumor en la BAG (morfológicas, perfil IHQ) Disponer de placa de control, y método de localización del tumor ( clip ) Muestreo adecuado del lecho tumoral Indicar en el informe el procedimiento de evaluación de respuesta

10 PRE POST

12 En caso de tratamiento conservador Manejo de la pieza similar al convencional (identificar márgenes, muestreo ) Evaluación intraoperatoria de márgenes de resección Conocer y reflejar los factores de riesgo de recaída loco-regional

13 Factores morfológicos de riesgo de recaída loco-regional Estadio patológico (Respuesta patológica en mama y axila) Tamaño tumoral residual (>2 cm) Inmunofenotipo (> en TN) Grado nuclear alto Invasión LV Arquitectura residual Chen et al. Cancer 2005 Caudle AS et al. BCT 2012

14 Arquitectura residual post neoadyuvancia Chen AM, et al. J Clin Oncol 2004; 22: MDACC

18 BAG Pieza quirúrgica

19 BAG Tumorectomía

22 CK 19

27 p63

28 Ganglios linfáticos Imagen, PAAF, BAG Si negativo, ganglio centinela (antes de la neoadyuvancia) Cambios en el GL Macrófagos Fibrosis IHQ CKs Presencia de cels aisladas es indicativo de respuesta incompleta

31 CK 19

34 CK 19

36 BAG. Factores predictivos de respuesta Grado histológico alto Tipo histológico no lobulillar RE/RP negativos (TN) Her-2 positivo Ki67 alto Inmunofenotipos Colleoni M et al. Ann Oncol, 2008 Peitinger F, et al. Ann Oncol, 2008 Petit T et al. EJC, 2004 Pu RT et al. AJSP, 2005

37 RPC, grado y RE/RP. HGUA RPC % p Grado histológico RE Negativo (<1) Positivo ( 1) 21,2 6,5 0,001 25,5 11,0 0,001 RP Negativo (<1) Positivo bajo (1-20) Positivo alto (>20) 21,4 17,3 9,4 0,017

38 Her-2 (+) n= Paclitaxel+ FEC Paclitaxel+ FEC+ Tz (24s) RPC 25% RPC 60% p=0,016 Buzdar et al. Clin Cancer Res 2007; 13: MDACC

39 Tipos histológicos y neoadyuvancia Información muy limitada Tipos especiales (25-60%) Subtipo lobulillar

40 RE E-cadh Ki67

41 Tipo histológico lobulillar Niveles de RPC < 2% Aumento de riesgo de afectación de márgenes en conservador (43 vs 16%) HGUA Carcinoma lobulillar clásico, E-cadherina negativa, RH positivo/ Her-2 negativo (n=20) RPC/RPC: 0 % Purushotam A& Pinder S, JCO 2010 Lips et al. BCRT, 2012

42 Neoadyuvancia y Ki67 Predictor independiente de RPC y SVG (evidencia II-B) Debe ser tenido en cuenta en la decisión terapéutica Significado en los inmunofenotipos Niveles de corte mayores en Her-2 y TN BAG: Ki-67 Cheang MC et al. J Nat Cancer Inst, 2009 Fasching PA et al. BMC Cancer, 2011 Luporsi E et al. BCRT, 2012

43 Ki67 y neoadyuvancia. HGUA (n=329) 30 26, ,8 15 Ki67 <14 Ki ,3 5 4,2 0 RPC RPC+RPCC p= 0,002 y 0,001

44 Neoadyuvancia y perfiles inmunohistoquímicos RE/RP negativo o niveles bajos, mayor respuesta Her-2 positivo, mayor respuesta Ki67 alto, mayor respuesta Asociación de inmunofenotipos con respuesta Houssami N et al. Eur J Cancer, 2012 Liedtke C et al, J Clin Oncol, 2008 Rouzier et al. Clin Cancer Res, 2005

45 Inmunofenotipos y RPC Metanálisis % HGUA % RPC 22 (10-68) 15 RH+ 13 (3-27) 2-12 Her (11-68) TN 31 (17-62) 22 Bardia et al. AACR Breast, 2011 Houssami et al. Eur J Cancer, 2012

46 Definición de perfiles IHQ (St. Gallen, 2013) RE (1%) RP Ki67 Her-2 Luminal A-like Positivo 20% < 14% Negativo Luminal B-like Her2 negativo Luminal B-like Her2 positivo Her-2 no luminal Positivo < 20% 14% Negativo Positivo Indiferente Indiferente (alto) Negativo Negativo Indiferente (alto) Triple negativo Negativo Negativo Indiferente (alto) Positivo Positivo Negativo Goldhirsch A et al. Ann Oncol, 2013

47 Fenotipos y respuesta patológica. HGUA (n=329) 45 43, ,5 29, ,6 22,5 22 RPC RPC+RPCC 15 12,2 10 6,5 5 2,2 0 L-A like L-B like Her2- L-B like Her2+ Her-2 puro TN p= 0,003 y 0,000

48 Inmunofenotipo Luminal A-like Tratamiento Hormonoterapia Luminal B-like Her-2 negativo A-T +HT Luminal B-like Her-2 positivo T+ TZ + HT Her-2 positivo T+TZ Triple negativo A-T Otras

49 p53 y bcl-2 en neoadyuvancia P53; Factor predictivo de respuesta A-T (Metanálisis sobre 3476 casos) Inmunofenotipo (principalmente en triple negativo) Bcl-2: Metanálisis con 23 trabajos seleccionados Pérdida de Bcl-2 se asocia con RPC p53 Bidard FC et al. Ann Oncol 2008 ChenMB et al. Plos One, 2012 Yang D et al. JECCCR, 2013

50 p53, bcl-2. HGUA (n=329) p53 >20% <20% bcl-2 <50% >50% RPC % p 25,8 11,7 0,02 20,3 12,5 0,06 p53 Bcl-2

51 Información relevante en BAG Diagnóstico y tipo histológico Grado histológico combinado Receptores de estradiol (porcentaje) Receptores de progesterona (porcentaje) Her-2 (IHQ/FISH/CISH) Ki67 (porcentaje) Opcional: bcl-2, p53, otros Inmunofenotipo (Criterios St. Gallen, 2013)

52 IHQ en la pieza quirúrgica Hay que repetir? Modificación de RE/RP Metanálisis Zhang et al, Cancer Invest 2011 Cambios en Her-2 Implicación pronóstica de Ki67 Si persiste alto, mal pronóstico Ki-67 Ki-67

53 Ki67 y p53 post-neoadyuvancia y SV. HGUA

54 Inmunofenotipos versus PAM50 IHQ (n=560) % RPC % PAM50 n=247 % RPC RE+/Her-2 -/grado bajo (G1+2) RE+/Her-2 -/grado alto (G3) 38 2,3 L-A 33 4,9 9 14,6 L-B 20 8,2 RE+/Her ,8 Her ,8 Her-2 + /RE ,4 TN 27 36,2 Basal 19 41,7 Normal 11 19,2 Lips EH et al. BCRT 2013

55 Vías con posible valor predictivo RE positivos Nivel de expresión RP (%) Ki67 Vía PI3K PTEN ILGF-1 Her-2 RH (luminal B-like Her-2) Vía PI3K TOP 2A Perfiles génicos Oncotype DX (21G) Mammaprint (60G) 95GC PAM50 Triple negativo P53, niveles altos de Ki67 EGFR, CK5, p63,cd10 Subtipos moleculares Bianchini et al. BCR 2013 Naoi Y et al. BCRT 2013 Prat A, et al. CCR, 2014 Lehman BD. J Pathol 2014

56 Subtipos moleculares de triple negativo (Lehmann) Basal-like 1 (BL1) (16%) Basal-like 2 (BL2) (6%) Genes implicados Morfología RPC A-T Nuevas vías Ciclo celular/replicación ADN Respuesta la daño ADN (ATR/BRCA) Señalización de F. de crecimiento Carcinomas BRCA Ki-67 alto Origen basal/mioepitelial 11/21 52% Inh PARP cisplatino 0/8 Inhibidores EGFR/IGFR1 Inmunomodulador (IM) (21%) Señalización inmune, NK, BCR, citoquinas Medular? LIT 8/27 30% Inmunoterapia Anti-PD1 Mesenquimal (M) (20%) Motilidad/vías de crecimiento Claudin low Anaplásico 8/26 31% Abl/Src-inhibidores (dasatinib) Inh vía PI3K/mTOR Mesenquimal célula madre (MSL) (10%) Motilidad/vías de crecimiento Genes cels madre mesenquimales Metaplásico Carcinosarcoma Anaplásico 3/13 23% Luminal R. andrógeno (LAR) (14%) Relacionados metabolismo esteroideo/receptor andrógenos RA+/RE- Anaplásico Apocrino 2/18 11% Agonistas RA Inh vía PI3K/mTOR Lehamn BD. JCI, 2011 Masuda H. CCR, 2013 Lehmann BD. J Pathol, 2014

57 Neoadyuvancia como vía de aprobación rápida de nuevos fármacos Aplicable a grupos de riesgo alto (Her-2 positivos, TN) Utilizan como referencia la RPC No en RE positivos con perfil favorable Importancia de procedimientos normalizados Mayor implicación del patólogo en los ensayos clínicos

58 NeoALTTO. Baselga et al, Lancet 2012

59 HT neoadyuvante Evaluar hormonoterapia sola o en combinación con nuevas modalidades de tratamiento. Aplicable a carcinomas con marcadores de bajo riesgo (RE positivo, luminal like) Tasas de respuesta clínica 60% RPC < 5% Tratamiento conservador en 50% de las pacientes que requerían mastectomía inicial. Ellis et al., ACOSOGZ1031. JCO, 2011

60 Neoadyuvancia y cáncer de mama Qué puede aportar la neoadyuvancia a la paciente? En qué pacientes está indicada? Cúal es la mejor definición de RPC y cúal es su significado? Cúal es el papel de la BAG?. Qué parámetros debemos incluir? Qué papel juega la IHQ en la evaluación de la RPC? Son necesarias las pruebas genéticas para decidir la indicación de neoadyuvancia? Es necesario repetir la IHQ en el cáncer residual en caso de no RPC? Qué indicaciones tiene la hormonoterapia neoadyuvante? Tiene la neoadyuvancia algún papel en la aprobación de nuevos fármacos?

61 Agradecimientos: UPM del HGUA Cirujanos: Gil, Rives Radiólogos: García-Franco, Ballester, Reche Oncólogos: Ponce Cirujanos plásticos: Lorda Patólogos: Peiró, Niveiro, Seguí

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