Inflamación, complemento y reacciones de hipersensibilidad

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1 capítulo 4 Inflamación, complemento y reacciones de hipersensibilidad R. Atencia, N. Bernedo, I.J. Ansótegui INFLAMACIÓN Introducción La respuesta tisular local a una agresión es conocida como inflamación. Ésta puede tener su origen en factores endógenos (necrosis, rotura ósea) o exógenos (lesiones de diversa índole, microorganismos o reacciones de hipersensibilidad). Los elementos que caracterizan la inflamación son el calor, rubor, dolor, tumefacción e impotencia funcional. Tras un proceso inflamatorio, éste puede resolverse de diversas formas: Recuperación de la estructura y función normales. Supuración y formación de un absceso. Tumefacción y regeneración fibrosa con formación de cicatriz. Cronificación del proceso por persistencia del agente inductor. La respuesta inflamatoria está compuesta por elementos plasmáticos, células circulantes, vasos sanguíneos y constituyentes del tejido conectivo (1). Biología de la inflamación El daño inicial al tejido estimula la liberación de los mediadores químicos de los mastocitos, presentes en el tejido conectivo y que rodean los vasos sanguíneos, así como de las plaquetas (Figura 1). La histamina causa la dilatación de los vasos en la región dañada y ralentiza el flujo sanguíneo, lo que ocasiona el enrojecimiento y calentamiento local, que se extiende poco más tarde a la periferia de la lesión. Las paredes de los vasos sanguíneos se vuelven más permeables al plasma, que se filtra al tejido, originando lo que se denomina exudado inflamatorio y provocando la tumefacción característica. La salida masiva de plasma es la responsable de la formación de ampollas. La dilatación de los vasos sanguíneos produce espacios entre las células del endotelio vascular, que facilitan la penetración de células circulantes hacia el tejido dañado. El aumento de la permeabilidad vascular ralentiza el flujo sanguíneo y, de este modo, las células, que normalmente ocupan la porción central del torrente circulatorio, pueden aproximarse al endotelio vascular y, ayudadas por un movimiento ameboide activo, penetrar hacia el espacio intersticial a través de la ruptura enzimática de las uniones intercelulares y de la membrana basal. Lesión Piel Complemento activado Bacterias Macrófago activado LPS C5a Quimiocinas Mastocito activado IL-1 IL-6 IL-12 TNF-α Histamina y otros mediadores Neutrófilos Linfocitos Vaso FIGURA 1. Esquema básico de la reacción inflamatoria ante una agresión. Las primeras células en alcanzar la zona afectada son los neutrófilos. Su función es la fagocitosis activa de las bacterias y de otros microorganismos que pudieran estar presentes en la zona lesionada, así como la fagocitosis pasiva de las células dañadas del tejido conectivo y de los eritrocitos. Los gránulos presentes en los neutrófilos tienen capacidad bactericida pues contienen enzimas hidrolíticas capaces de digerir los microorganismos. No obstante, muchos de los neutrófilos mueren en los lugares de inflamación y la acumulación de bacterias y neutrófilos muertos constituye el exudado amarillento denominado pus. La presencia de bacterias en el lugar de la inflamación puede activar, además, el sistema del complemento, el cual, además de su función bactericida, produce sustancias quimiotácticas que atraen más neutrófilos y que ocasionan la liberación de más mediadores inflamatorios de los mastocitos. En una fase posterior, los monocitos penetran en el tejido conectivo y se diferencian en macrófagos capaces de fagocitar células y restos de tejido, fibrina, bacterias residuales e incluso los neutrófilos utilizados. La función de los macrófagos es fundamental ya que, tras la eliminación de los neutrófilos, se constituyen en el principal tipo celular presente en la zona de infla-

2 56 Inflamación, complemento y reacciones de hipersensibilidad TABLA I. Mediadores de la inflamación Origen Mastocitos y basófilos Cininógeno Fibrinógeno Complemento Complemento Membrana celular Leucocitos Leucocitos, mastocitos Leucocitos Leucocitos Leucocitos Leucocitos y otras Macrófagos y otras Macrófagos y otras Mediador Histamina y serotonina Bradicinina Fibrinopéptidos C5a Prostaglandinas Leucotrieno B4 Leucotrienos C4, D4, E4 Proteínas catiónicas lisosómicas Proteasas neutras lisosómicas Metabolitos del oxígeno Factor activador de las plaquetas IL-1, IL-6, TNF-α Óxido nítrico mación. Cuando existen bacterias en la zona dañada, la presencia de endotoxina estimula la producción por parte de los macrófagos de interleucina-1 (IL-1) y TNF-α. Estas citocinas, además de mediar en la respuesta inmunitaria, son sustancias pirógenas que actúan sobre el hipotálamo anterior induciendo la producción de prostaglandina E 2 (PGE 2 ). Esta molécula provoca el aumento de la temperatura corporal, dando lugar a la fiebre. La mayor temperatura corporal inhibe el crecimiento bacteriano y favorece la proliferación de las células del sistema inmunitario encargadas de la respuesta específica. Al mismo tiempo que se produce la activación de los macrófagos, comienzan a dividirse y a diferenciarse los fibroblastos y las células perivasculares próximas al sitio de inflamación. Su función será secretar las fibras y la sustancia fundamental necesaria para la cicatrización. El proceso de regeneración tisular postinflamación se produce a través de los siguientes mecanismos: Angiogénesis. Migración y proliferación de fibroblastos y células perivasculares. Secreción de matriz extracelular. Mediadores químicos de la inflamación La activación de los distintos tipos celulares implicados en la reacción inflamatoria estimula la producción de mediadores químicos por parte de estas células, que constituyen un elemento fundamental en la dinámica del proceso inflamatorio (2). Aunque ya se han citado algunos de estos mediadores, una lista más completa podría ser como sigue (Tabla I): Aminas vasoactivas: histamina y serotonina. Proteasas plasmáticas: cininas, complemento, coagulaciónfibrinólisis. PAF y eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Enzimas intracelulares (lisosomales de los neutrófilos). Citocinas (IL-1, TNF-α, desencadenan la síntesis de proteínas de fase aguda). Radicales libres del oxígeno: O 2 -, H 2 O 2 y OH -. Tipos de inflamación La inflamación puede clasificarse según su duración (Tabla II) en aguda y crónica. La inflamación aguda es de duración relativamente corta (desde unos minutos a varios días). Se inicia muy rápidamente y se caracteriza por la presencia de un exudado plasmático y de un componente celular mayoritariamente formado por neutrófilos (3). La inflamación crónica, por su parte, puede durar entre semanas y años y se caracteriza histológicamente por un infiltrado de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas. Además, la formación de tejido fibroso es notablemente superior a la presencia de exudado plasmático. La inflamación crónica puede tener diversos orígenes: 1. Progresión de una inflamación aguda. 2. Recurrencia de episodios de inflamación aguda. 3. Inflamación crónica en origen (asociada frecuentemente a infecciones intracelulares, como la lepra o la tuberculosis). Existen formas de inflamación crónica caracterizadas por una histología especial. La inflamación granulomatosa crónica es un tipo específico de reacción inflamatoria crónica, que se caracteriza por la acumulación de macrófagos modificados (células epitelioides) y que está iniciada por diversos agentes infecciosos y no infecciosos. El granuloma es una zona local de la inflamación granulomatosa, que consiste en la acumulación de macrófagos transformados en células epitelioides, rodeadas de un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y, en ocasiones, células plasmáticas. Con frecuencia, las células epitelioides se fusionan y forman células gigantes en la periferia de los granulomas. Manifestaciones sistémicas de la inflamación La inflamación y el daño tisular inducen una serie de manifestaciones sistémicas como forma de reacción ante la agresión. Entre éstas, cabe destacar un fenómeno caracterizado por la TABLA II. Fases de la inflamación 1ª fase 2ª fase 3ª fase 4ª fase Vascular Leucocitaria inicial (1-2 h) Leucocitaria tardía (12-24 h) Inflamación crónica (específica) Pared vascular, vasodilatación Leucocitos PMN-neutrófilos Leucocitos PMN-neutrófilos, macrófagos Linfocito, macrófago, fibroblastos

3 Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 57 TABLA III. Proteínas de fase activa. Incrementos (>) y descensos (<) sobre el volumen normal (VN) de proteínas plasmáticas > VN > 2-4 VN > 0,5 VN < PCR (< 1 mg/dl) α-1 GP Ceruloplasmina Albúmina SAA (< 0,5 mg/dl) α-1 antitripsina Factor del complemento Transferrina (sideremia) α-1 quimiotripsina Haptoglobina Fibrinógeno aparición de un patrón de alteraciones en la concentración de una serie de proteínas plasmáticas y que se conoce como respuesta de fase aguda. Así, las proteínas de fase aguda (PFA) constituyen un grupo de proteínas sintetizadas en el hígado, en respuesta al estímulo producido por citocinas, principalmente IL-1, TNF-α e IL-6 liberadas en el foco inflamatorio por los macrófagos. Las PFA cumplen esencialmente funciones defensivas. Por ejemplo, la proteína C reactiva se une a las membranas celulares bacterianas ejecutando una función opsonizante. Algunas PFA se elevan en el plasma durante la respuesta inflamatoria y otras disminuyen respecto a su valor normal (Tabla III). SISTEMA DEL COMPLEMENTO TABLA IV. Principales factores del sistema del complemento Factor Cadenas Características C1q 18 (6A, 6B, 6C) C1r 1 Serín-proteasa C1s 1 Serín-proteasa C2 1 Serín-proteasa C3 2 (a, b) Membrana C4 3 (a, b, g) Membrana C5 2 (a, b) Membrana C6 1 C7 1 C8 3 (a, b, g) C9 1 Serín-proteasa B 1 Serín-proteasa D 1 P 4 Colectina MBP 18 Serín-proteasa C4BP 1 FH 2 (a, b) Introducción El sistema del complemento está formado por una serie de proteínas circulantes y de membrana que tienen un papel importante en la defensa contra los agentes infecciosos. Históricamente, el término complemento hace referencia a la función de estas proteínas como asistentes de la actividad antimicrobiana de los anticuerpos. No obstante, como se verá posteriormente, el sistema del complemento puede ser activado directamente por microbios en ausencia de anticuerpos (4). El conocimiento de la actividad de lo que más tarde vendría a denominarse complemento comienza con el estudio de la inmunidad antimicrobiana que siguió al trabajo de Pasteur y Koch. Entre 1886 y 1889, Von Fodor (1887), Nuttall (1888) y Buchner (1889) observaron que el suero normal tenía propiedades bactericidas. Más tarde, en 1895, Bordet demostró que la adición de suero normal a una mezcla de vibrios y de suero inmune calentado daba lugar a la lisis de los vibrios in vitro. Esta fue la primera prueba de que existía una actividad sensible al calor en el suero normal que era necesaria, sumada a la actividad termoestable de los anticuerpos, para producir la bacteriólisis. Posteriormente, otros experimentos contribuyeron a demostrar que el complemento era una sustancia más que una actividad inherente al suero. En cuanto a la denominación de esta sustancia, aunque Buchner y Bordet emplearon el término alexina, la palabra complemento, introducida por Ehrlich y su grupo, fue universalmente adoptada. El concepto de complemento como una única sustancia duraría solamente unos años, hasta el momento en que Ferrata (1907) demostró en el laboratorio de Erhlich, que las dos fracciones del suero denominadas euglobulina y pseudoglobulina eran necesarias para la actividad del complemento. A partir de aquí, durante buena parte del siglo XX se sucedieron los trabajos que vinieron a caracterizar bioquímicamente los distintos elementos que integran el sistema del complemento, así como las distintas vías enzimáticas a través de las cuales puede ejercer su actividad. Biología del complemento El sistema del complemento comprende un grupo de aproximadamente 18 proteínas séricas y de membrana (Tabla IV) que interactúan entre sí y con otras moléculas del sistema inmunitario de forma altamente controlada. Antes de enfrentar a un patógeno, las moléculas del complemento se encuentran en un estado inactivo (5). Muchas de estas moléculas existen en forma de proenzimas hasta que la presencia de unas condiciones particulares propicia su activación. Una vez activadas, una serie de reacciones bioquímicas en cadena generarán los productos necesarios para ejecutar las funciones del complemento. Estas funciones son posibles gracias a una serie de características clave de las proteínas que las componen, y que se resumen a continuación:

4 58 Inflamación, complemento y reacciones de hipersensibilidad C4 C4b Ruptura de C5 por la C5 convertasa. Inicio de los pasos finales de la activación C4b C2a C4a C3 convertasa Unión de anticuerpos al antígeno y unión de C1 a los anticuerpos Unión de C4 a C1q asociado al anticuerpo Ruptura de C4 por C1r2s2. Unión covalente de C4b al anticuerpo y a la superficie celular Unión y ruptura de C2 formación de la C3 convertasa C5 Ruptura de C3 por la C3 convertasa C5 convertasa C4b C2a Formación de la C5 convertasa FIGURA 2. La vía clásica de activación del complemento. La activación de las moléculas del complemento es consecuencia de una serie de modificaciones proteolíticas que lleva a la generación de moléculas efectoras que eliminan los microbios mediante distintos procedimientos. La activación del complemento se produce en cascada y ésta, como todas las cascadas enzimáticas, es susceptible de amplificación, de manera que un pequeño número de moléculas de complemento puede dar lugar a un gran número de moléculas efectoras. Las proteínas activadas del complemento se unen covalentemente a las superficies en las que se produce la activación, limitando así su radio de acción a los lugares adecuados. El sistema del complemento está fuertemente regulado por moléculas presentes en las células normales del individuo. Esta regulación impide la activación incontrolada y potencialmente nociva del complemento. Los microbios carecen de estas moléculas reguladoras, lo que permite la activación del complemento en las superficies de los patógenos. Existen tres vías de activación del complemento, denominadas clásica, alternativa y de las lectinas (6). La vía clásica se activa a través de ciertos isotipos de anticuerpos unidos a antígenos. La vía alternativa, por su parte, es activada por moléculas de las superficies microbianas en ausencia de anticuerpos. Por último, la vía de las lectinas se activa por mediación de una lectina plasmática que se une a residuos de manosa presentes en la superficie de los microbios. En cuanto a la nomenclatura, los adjetivos clásica y alternativa se deben a que la vía clásica fue la que se caracterizó en primer lugar aunque, paradójicamente, la vía alternativa es filogenéticamente más antigua. Aunque las tres vías difieren en los mecanismos y pasos iniciales, acaban convergiendo en una etapa que lleva a la proteólisis del más abundante de los componentes del complemento: la proteína C3. La proteólisis del C3 constituye el acontecimiento central en la activación del complemento. De hecho, la actividad del complemento puede dividirse en las etapas que preceden a la proteólisis del C3, cuyos pasos están precisamente encaminados a desembocar en la lisis enzimática del C3, y las etapas posteriores en las que se forma el complejo de proteínas destinado a lisar las células. Los primeros estadios en la activación del complemento generan dos productos procedentes de la proteólisis de la proteína C3, denominados, respectivamente, y (7). Cabe destacar aquí que existe una convención en la nomenclatura de los productos procedentes de la proteólisis de las diferentes proteínas del complemento. Así, los productos suelen denominarse con el nombre de la proteína de origen seguido de una letra minúscula, a para el producto más pequeño y b para el más grande. se une covalentemente a la superficie microbiana o bien a las moléculas de anticuerpo. Una vez allí, puede unirse a otras proteínas del complemento y de este modo continuar con los pasos subsiguientes en el proceso de activación. Las vías de activación difieren en el modo en que el producto se produce, pero comparten los pasos posteriores. Puede decirse que la proteólisis de la proteína C3 es el elemento clave del que dependen todas las funciones del complemento. Sirva de ejemplo decir que, si la activación del complemento favorece la fagocitosis, esto se debe a que las células fagocíticas poseen en su superficie receptores para. Vía clásica La vía clásica de activación del complemento (Figura 2) comienza con la unión de la proteína C1 a las regiones Fc de moléculas IgG (IgG1 e IgG3) o IgM que previamente se han unido a un antígeno. El C1 es un complejo multimérico de gran tamaño compuesto de las subunidades C1q, C1r y C1s. C1q es la subunidad responsable de la unión al anticuerpo mientras que C1r y C1s tienen actividad proteasa. La estructura hexamérica del C1q hace que deba unirse a dos regiones Fc adyacentes para activarse. No obstante, cada región Fc de una Ig tiene un solo lugar de unión al C1q. Por estas razones, el C1q sólo puede activarse cuando varias moléculas de Ig se encuentran físicamente próximas entre sí, y esto únicamente ocurre cuando están unidas a un antígeno multivalente. Incluso en el caso de las IgM circulantes, aunque su estructura es pentamérica, sus regiones Fc están ocultas hasta el momento de la unión al antígeno, en el que se produce un cambio conformacional en la proteína, que expone las regiones Fc y permite la unión del C1q. La estructura de la molécula de IgM, no obstante, permite la unión de dos moléculas de C1q, por lo que las IgM son más eficientes uniéndose ( fijando ) al complemento. Una vez unido el C1q a las correspondientes regiones Fc de los anticuerpos, se produce la activación enzimática de la C5b C5a

5 Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 59 subunidad C1r asociada, que entonces rompe y activa la subunidad C1s. La proteína C1s activa rompe entonces la siguiente proteína de la cascada de activación, C4 para generar C4a y C4b, y ésta última, anclada al complejo antígeno-anticuerpo o a la superficie celular adyacente, fija a la proteína C2, rompiéndola y generando el complejo C4b2a. Hay que hacer notar aquí que los productos de la proteólisis de C2 son denominados, por razones históricas, de forma inversa al resto de los productos de las moléculas del complemento (así, C2a se corresponde en este caso con el fragmento grande y C2b con el pequeño). Ésta es la única excepción a la nomenclatura. El complejo C4b2a conforma lo que se denomina C3 convertasa de la vía clásica y es el responsable de unirse y romper enzimáticamente a la proteína C3. El efecto neto de los múltiples pasos enzimáticos es que una única molécula de C3 convertasa puede llevar al depósito de literalmente cientos de miles de moléculas de sobre la superficie celular en la que se activa el complemento. Algunas de las moléculas de generadas por la C3 convertasa de la vía clásica se unen a la propia convertasa formando un complejo denominado C4b2a3b. Este complejo actúa como la C5 convertasa de la vía clásica e inicia los pasos finales de la activación del complemento. Vía alternativa La vía alternativa de activación del complemento (Figura 3) se caracteriza por la proteólisis de la proteína C3 y su unión estable a la superficie microbiana en ausencia de anticuerpos. En condiciones normales, la proteína C3 está sometida a una proteólisis constante en el plasma, aunque ésta se produce en muy baja proporción. Así, una pequeña cantidad de estos productos de la proteólisis de C3 pueden unirse a la superficie de los microbios formando enlaces covalentes. Si estos enlaces no se producen, el producto permanece en fase fluida y se inactiva, con lo que la activación del complemento se detiene. Una vez unida, se acopla a una proteína plasmática denominada factor B e, inmediatamente después de esta unión, el factor B sufre proteólisis por una serín-proteasa plasmática llamada factor D, generando un fragmento denominado Bb. El complejo Bb es la C3 convertasa de la vía alternativa y su función es romper más moléculas de C3 para propiciar la secuencia de amplificación. La activación por la vía alternativa ocurre sobre la superficie de las células microbianas y no sobre las células propias. Si el complejo Bb se forma sobre la superficie de una célula propia, se degrada rápidamente por la acción de proteínas reguladoras presentes en la superficie celular. Al igual que en el caso anterior, algunas de las moléculas producidas por la C3 convertasa se unen a ésta, formando el complejo Bb3b, el cual funciona como la C5 convertasa de la vía alternativa, encargada de romper C5 e iniciar los pasos posteriores de la activación del complemento. C3 Factor D Estabilizado por properdina C3 C3 C3 C5 Bb Hidrólisis en fase fluida Superficie microbiana Unión covalente de Factor B a la superficie microbiana. Unión al factor B C3 convertasa Ba C5 convertasa FIGURA 3. Activación del complemento por la vía alternativa. C5b Vía de las lectinas Esta vía se activa en ausencia de anticuerpos mediante la unión de ciertas lectinas plasmáticas, como la lectina de unión a manosa (Mannose Binding Lectin o MBL en inglés) a polisacáridos microbianos. Dado que la MBL es similar estructuralmente al C1q, puede iniciar el sistema del complemento mediante la activación del complejo enzimático C1r-C1s, o bien asociándose a otra enzima, una serín-proteasa denominada serín-esterasa asociada a la proteína de unión a manosa, encargada de romper el C4. Salvo por el hecho de activarse en ausencia de anticuerpo, el resto de la ruta de activación es idéntico al observado en la vía clásica. Pasos finales en la activación del complemento Las C5 convertasas producidas por cualquiera de las 3 vías de activación del complemento inician la puesta en funcionamiento de los componentes finales del sistema (Figura 4), que finaliza en la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC, Membrane Attack Complex, en inglés). La C5 convertasa rompe la proteína C5 en un fragmento pequeño, C5a, y dos cadenas C5b, que permanecen unidas a las moléculas de complemento depositadas en la superficie celular. Los restantes componentes de la cascada del complemento C6, C7, C8 y C9 son proteínas estructurales que carecen de actividad enzimática. C5b puede unirse transitoriamente a C6 y C7 dando como resultado un complejo hidrofóbico con capacidad para insertarse en la bicapa lipídica de las membranas celulares. Una vez allí, se convierte en un receptor de alta afinidad para la proteína C8. El complejo C5b-C6-C7-C8 insertado de forma C5a Ruptura espontánea de C3 Hidrólisis e inactivación de en fase fluida Ruptura del factor B por el factor D. Estabilización por properdina Ruptura de C3 por la C3 convertasa Formación de la C5 convertasa por unión de a Bb Ruptura de C5 por la C5 convertasa. Inicio de los pasos finales de la activación

6 60 Inflamación, complemento y reacciones de hipersensibilidad Inflamación C5a C5 C6 C7 C5b C8 Bb Bb C6 C5b C7 C8 Membrana plasmática FIGURA 4. Pasos finales del complemento y formación del complejo de ataque a membrana. C6 C7 C5b C8 Complejo de ataque a membrana (MAC) Poli-C9 Lisis celular estable en la membrana aún necesita de un elemento final para constituir un complejo de ataque a membrana totalmente funcional: la molécula de C9, una proteína sérica que polimeriza en el lugar de unión del complejo C5b-C6-C7-C8 para formar poros en la membrana plasmática. Estos poros, de unos 100 Å de diámetro, forman canales iónicos que permiten la libre circulación de agua e iones. De este modo, la entrada masiva de agua en la célula provoca un hinchamiento osmótico y la lisis de la célula. Este mecanismo de acción de la proteína C9 es similar al de la perforina, molécula efectora de los linfocitos T citotóxicos y de las células NK. De hecho, el C9 y la perforina son estructuralmente homólogas. Receptores para proteínas del complemento Buena parte de las funciones del sistema del complemento están mediadas por la interacción de los fragmentos producidos por la proteólisis de las proteínas C con receptores de membrana expresados por varios tipos celulares. De entre éstos, los mejor caracterizados son los que se unen a fragmentos del C3 (Tabla V) aunque también se conocen bien los que se unen a fragmentos del C4 y C5. Dentro de los primeros, los receptores se agrupan dentro de distintos tipos: El receptor de complemento del tipo I (CR1 o CD35) funciona principalmente para promover la fagocitosis de partículas forradas por y C4b, así como para eliminar de la circulación los inmunocomplejos. La expresión de CR1 está TABLA V. Receptores del complemento, sus ligandos y funciones Receptor Nombre CD Ligandos Células que lo expresan Funciones CR1 CD35 Eritrocitos Aclaramiento de inmunocomplejos i Linfocitos T y B Fagocitosis C4b SFM Quimiotropismo C5b67 Neutrófilos CR2 CD21 Linfocitos Citólisis i Células dendríticas foliculares Atrapamiento de complejos en centros germinales C3d Células epiteliales C3dg C5b-9 CR3 CD11b/CD18 i SFM Fagocitosis Neutrófilos Anclaje al endotelio y diapédesis NK CR4 CD11c/CD18 i SFM Como CR3 Neutrófilos Plaquetas Células dendríticas R -- Mastocitos Degranulación Basófilos Aumento de la permeabilidad vascular Células endoteliales Contracción músculo liso Células músculo liso C5aR -- C5a Mastocitos Quimiotropismo Basófilos Opsonización Células endoteliales Neutrófilos C1qR -- C1q Leucocitos Aclaramiento de inmunocomplejos Plaquetas SFM: células del sistema fagocítico mononuclear.

7 Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 61 presente en buena parte de las células sanguíneas: eritrocitos, monocitos, neutrófilos, eosinófilos y linfocitos B y T. También aparece en las células dendríticas foliculares de los órganos linfoides periféricos. El CR1 presente en los eritrocitos se une a los inmunocomplejos circulantes que llevan adheridas moléculas de y C4b, transportándolos al hígado y al bazo. Una vez allí, los inmunocomplejos son apartados de la superficie del eritrocito por células fagocíticas y los eritrocitos pueden entonces seguir circulando. El receptor de complemento del tipo II (CR2 o CD21) estimula la respuesta humoral aumentando la activación de las células B por los antígenos y promoviendo la inmovilización de los complejos antígeno-anticuerpo en los centros germinales. El CR2 puede encontrarse en los linfocitos B, células dendríticas foliculares y algunas células epiteliales. CR2 es, además, receptor para el virus de Epstein-Barr, un herpesvirus causante de la mononucleosis infecciosa en humanos y que también está asociado al desarrollo de ciertos tumores malignos. El receptor de complemento del tipo III (CR3, CD11bCD18), denominado MAC-I, es una integrina que funciona como receptor para el fragmento de i generado por la proteólisis de. MAC-I se expresa en los neutrófilos, fagocitos mononucleares, mastocitos y células NK. El ligando de CR3 es i por lo que participa en la fagocitosis de partículas opsonizadas por este factor. Pero, en los fagocitos y neutrófilos, se une también a ICAM-1. Esta molécula de adhesión se encuentra en los endotelios por lo que facilita el anclaje de fagocitos a las células endoteliales para, posteriormente, abandonar los vasos por diapédesis. El receptor del complemento del tipo IV (CR4, p150,95, CD11cCD18) es otra integrina con una cadena a distinta (CD11c). También se une a y su función es, probablemente, la misma que la del receptor CR3. CD11c es un marcador de las células dendríticas, ya que se expresa abundantemente en este tipo celular. Funciones del complemento El complemento es capaz de realizar un amplio abanico de funciones, lo que redunda en un gran potencial defensivo. Las distintas funciones son realizadas por diferentes fracciones activas del complemento. Entre las funciones biológicas fundamentales del sistema del complemento se distinguen las acciones anafilotóxicas, quimiotácticas y opsonizantes. Todas ellas hacen del complemento un factor fundamental en los procesos de inflamación. Citotoxicidad dependiente del complemento Como se ha explicado anteriormente, la activación del complemento por cualquiera de las tres vías posibles (clásica, alternativa y de las lectinas) desemboca en la formación de poros en la membrana de las células microbianas y su posterior destrucción por lisis celular. A través de este mecanismo puede ser destruido un gran número de bacterias tales como Salmonella, Shigella, Escherichia, Vibrio y otras. Acción anafilotóxica Las fracciones y C5a pueden ejercer, a través de la unión a receptores específicos (R, C5aR), una función de activación de las células cebadas (mastocitos) y basófilos (7). Éstos, una vez activados, liberan factores mediadores de la inflamación. Las sustancias secretadas incrementan la permeabilidad de los capilares sanguíneos y facilitan la afluencia de leucocitos al foco de inflamación. Acción quimiotáctica La fracción C5a posee, además, una actividad quimiotáctica que atrae leucocitos a la zona de inflamación. Acción opsonizante Las células fagocíticas, como macrófagos y polimorfonucleares, tienen en su superficie receptores (CR1, CR3 y CR4) capaces de unirse a las moléculas de y otros derivados que aparecen como consecuencia de la activación del complemento. De este modo, si el está fijado a la superficie de los microbios, los fagocitos pueden unirse a estas moléculas, facilitando el proceso de fagocitosis. A este fenómeno se le denomina opsonización. Otra de las funciones relacionadas con la opsonización es la eliminación de inmunocomplejos circulantes mediada por los receptores del complemento del tipo I (véase la sección correspondiente). Mecanismos de regulación de la actividad del complemento El sistema del complemento tiene un alto potencial lesivo, por lo que se encuentra fuertemente regulado a través de diversos mecanismos, cuyo objeto es evitar la destrucción de las células propias. Debe tenerse en cuenta que existe una activación espontánea de bajo nivel que, si tiene lugar cerca de células normales, puede derivar en daños sobre células y tejidos. Además, incluso en el caso de una activación justificada por la presencia de patógenos, ésta debe ser regulada para evitar que los productos de degradación del complemento difundan hacia células adyacentes y extiendan el daño hacia zonas no deseadas. La regulación del complemento está mediada por algunas proteínas circulantes y de membrana. Muchas de ellas pertenecen a una familia denominada reguladores de la actividad del complemento (RCA). Buena parte de la regulación de la actividad del complemento está basada en el control de la activación del C3, dado el carácter central que este componente tiene en todas las vías de activación, aunque los mecanismos reguladores no se restringen a este elemento, como se verá a continuación (Tabla VI). Inhibición del C1 La proteína C1 INH es un inhibidor de proteasas de serina que mimetiza los sustratos normales de C1r y C1s y provoca la disociación de éstas, deteniendo de este modo la activación por la vía clásica.

8 62 Inflamación, complemento y reacciones de hipersensibilidad TABLA VI. Moléculas reguladoras del complemento Factor Ligando Efecto C1INH C1r,C1s Inhibición de la C1 esterasa C4BP C4b Disociación del complejo C4b2a Factor H Facilita la degradación de por factor I Factor I,C4b Degradación de, C4b I,C4b,C5b Proteólisis de residuos terminales arginina CR1 (CD35),C4b,i Facilita la disociación de las C3 convertasas y fagocitosis DAF C4b, Facilita la disociación de C4b y 2a MCP (CD46) C4b, Facilita la degradación de C4b y por factor I Proteína S C5b67 Impide la unión de C5b67 a la membrana celular SP-40,40 C5b-9 Modula la formación de MAC CD59 C5b-8,C9 Inhibe la inserción de C5b-8 y la polimerización de C9 HRF C5b-8,C9 Inhibe la inserción de C5b-8 y la polimerización de C9 I: inactivador del ; HRF: factor de restricción homóloga; DAF: factor acelerador de la degradación. Inhibición de los componentes de las convertasas del C3 y C5 Si el se deposita en la superficie de células normales, puede unirse a diversas proteínas de membrana, entre las que se encuentran la proteína cofactor de membrana (MCP o CD46), el receptor de complemento del tipo I (CR1) y el factor acelerador de la degradación (DAF), así como a una proteína plasmática denominada factor H. Por su parte, las moléculas de C4b depositadas sobre la superficie celular pueden unirse igualmente a DAF y CR1, además de a otra proteína plasmática cuyo nombre es C4BP o proteína de unión a C4. Al unirse a sus respectivos sustratos, estas proteínas inhiben competitivamente la unión de los otros componentes de la C3 convertasa (como C2a de la vía clásica o Bb de la alternativa), bloqueando de este modo cualquier paso posterior de la cascada de activación del complemento. La MCP, el CR1 y el DAF sólo son sintetizados por las células de mamíferos y no por los microbios, lo que hace que su actividad inhibidora sea selectiva, protegiendo las células propias y permitiendo la actividad del complemento sobre las células microbianas. Las moléculas de unidas a células son degradadas por una serín-proteasa plasmática denominada factor I. Este factor sólo se activa en presencia de proteínas reguladoras, como las que se han mencionado arriba. La MCP, el CR1, la C4BP y el factor H actúan como cofactores en la degradación de (y C4b). La ruptura proteolítica del genera fragmentos inactivos, conocidos como i, C3d y C3g, que no participan en la activación del complemento pero que pueden ser reconocidos por receptores de las células fagocíticas. Inhibición del complejo de ataque a membrana (MAC) La formación del complejo MAC puede ser inhibida por la acción de la proteína CD59. Esta proteína está presente en muchos tipos celulares, aunque no en los microbios. Funciona incorporándose a los complejos MAC en formación e impidiendo la unión de C9. La formación de los complejos MAC también puede ser inhibidas por otras proteínas plasmáticas, como la proteína S (vitronectina), que se une a los complejos solubles C5b-C6-C7 y evita su inserción en la membrana celular. Los inhibidores del MAC, tanto plasmáticos como de membrana, aseguran que no se produzca la lisis de las células normales en las proximidades del lugar de activación del complemento. Los ensayos de inhibición del MAC han permitido conocer una especie de jerarquía en la acción de los distintos inhibidores. Así, se cree que la importancia y abundancia relativas de estas moléculas es CD59 > DAF > MCP. Como se ha citado anteriormente, el objetivo principal de los distintos mecanismos inhibidores del complemento es impedir el daño a las células normales en los lugares de activación del sistema del complemento. No obstante, los daños generados por la activación del complemento y la fagocitosis asociada a esta actividad son un elemento fundamental en muchos trastornos inmunológicos. En estas enfermedades, la activación del complemento (mediada, por ejemplo, por la acumulación de grandes cantidades de anticuerpos en las células propias) puede ser de tal intensidad que sobrepase las capacidades de las moléculas reguladoras, con lo que el daño tisular es inevitable (8). Enfermedades relacionadas con el sistema del complemento El complemento puede ser causa de enfermedad en humanos por dos razones fundamentales. La primera tiene que ver con las deficiencias, congénitas o adquiridas, en cualquiera de los componentes del sistema. La ausencia de un componente de la vía clásica o alternativa, o bien de alguno de los elementos necesarios para los pasos finales de la secuencia puede producir una activación deficiente. En otros casos, la ausencia de elementos reguladores puede provocar la activación descontrolada del sistema, dando lugar a un exceso de inflamación y daño tisular. La segunda causa de enfermedad se da en los casos en los que un sistema del complemento intacto y funcionalmente normal se ve activado en respuesta a estímulos anormales, como la presencia de microbios persistentes, anticuerpos contra autoantígenos o inmunocomplejos depositados en los tejidos. Deficiencias del complemento Se han descrito múltiples deficiencias, heredadas y espontáneas, que afectan a muchas de las proteínas del complemento. En cuanto a las manifestaciones clínicas que éstas producen, varían desde cuadros asintomáticos hasta pacientes con mayor susceptibilidad a infecciones, alteraciones reumáticas y, en el caso de déficit del inhibidor del C1, con angioedema (9). Deficiencias en componentes de la vía clásica Se han descrito deficiencias en C1q, C1r, C4, C2 y C3. La más común entre todas ellas es la deficiencia de C2. Existe una

9 Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 63 asociación entre la deficiencia de C1, C2 o C4 y la enfermedad autoinmunitaria conocida como lupus eritematoso sistémico. La razón de esta asociación es desconocida, aunque es más fuerte para los casos de déficit de C1 y C4 que para los de C2. Paradójicamente, las deficiencias de C2 y C4 no están habitualmente asociadas a la susceptibilidad a las infecciones, lo que sugiere que la vía alternativa y otros mecanismos efectores son suficientemente apropiados en la defensa antimicrobiana. No obstante, los niños con déficit de C2 pueden experimentar infecciones invasivas y recurrentes que desaparecen durante la adolescencia, probablemente tras establecerse la inmunidad adquirida. El déficit de C3 implica la aparición de infecciones sistémicas causadas por bacterias encapsuladas (neumococo, Haemophilus influenzae, meningococo) que pueden ocasionar sepsis, meningitis u osteomielitis, así como enfermedades por inmunocomplejos (glomerulonefritis, LES o vasculitis). En condiciones normales, el C3, tanto por la vía clásica como por la alternativa, está implicado en la mayoría de las actividades biológicas del complemento (opsonización, generación de anafilotoxinas, quimiotropismo, función bactericida). Deficiencias en componentes de la vía alternativa El déficit de factor D es muy raro y sólo se han descrito algunos casos de infecciones recurrentes sinopulmonares o meningocócicas. Deficiencia de MBL Hay abundantes evidencias que asocian la deficiencia de MBL con la susceptibilidad a las infecciones. Sin embargo, ésta parece manifestarse únicamente en situaciones clínicas en las que otros elementos del sistema inmune están comprometidos (10). Algunos trabajos recientes muestran una asociación potencial entre la deficiencia de MBL y determinadas complicaciones vasculares, como la enfermedad de Kawasaki o la ateroesclerosis. Deficiencias en los componentes terminales del complemento Éstas incluyen las moléculas C5, C6, C7, C8 y C9. La disminución de estos componentes se manifiesta clínicamente con infecciones por meningococo y gonococo, tanto localizadas (meningitis) como diseminadas (sepsis). La vacunación antimeningocócica se recomienda a todos los pacientes con déficit congénito de complemento. En las deficiencias de la vía clásica o de C3 también se debe administrar la vacunación frente a neumococo y H. influenzae. Déficit del inhibidor del C1 El inhibidor del C1 es una proteína reguladora de la vía clásica (se une covalentemente al C1r y C1s, disociándolos del complejo C1qrs, activador del C2 y C4). Inhibe también la calicreína plasmática, el factor de Hageman activado y la plasmina. El déficit del inhibidor del C1 puede ser hereditario o adquirido (más raro). La forma hereditaria, que se transmite de forma autosómica dominante, se clasifica en 2 tipos. Tipo I o déficit cuantitativo (más frecuente), en el que se carece de la proteína (inhibidor del C1), el tipo II o déficit cualitativo en el que hallamos la proteína en cantidades normales en el suero pero su actividad funcional está alterada. En ambos casos, las cifras de C4 y C2 también están disminuidas por consumo excesivo. En los déficit adquiridos, existen anticuerpos anti C1 INH y se relacionan, en general, con procesos linfoproliferativos. A diferencia del déficit hereditario, en el adquirido la cifra de C1 es baja. La clínica se caracteriza por brotes de angioedema que afecta a piel, vías respiratorias y tracto digestivo. El edema cutáneo se localiza con mayor frecuencia en cara y extremidades. No asocia urticaria ni prurito. La afectación de las vías respiratorias con edema laríngeo puede ser potencialmente letal y requiere tratamiento urgente. La afectación del tracto digestivo cursa vómitos, diarrea y, en ocasiones, dolor abdominal, que simula un abdomen agudo. Los brotes se desencadenan tras situaciones de estrés, cuadros infecciosos, extracciones dentales, etc. El tratamiento del ataque agudo se basa en la administración del inhibidor del C1 purificado. El tratamiento a modo profiláctico en los pacientes con brotes recurrentes graves se realiza con antifibrinolíticos (ácido ε aminocaproico) o el ácido tranexámico. También se usan andrógenos que aumentan las concentraciones séricas del inhibidor del C1. Deficiencias en otros elementos reguladores del complemento Deficiencia de DAF y CD59 Ambas se expresan sobre la membrana de eritrocitos. Se ha descrito la existencia de casos de déficit de DAF y CD59 asociados a hemoglobinuria paroxística nocturna, enfermedad cuya manifestación clínica es la anemia hemolítica y la trombosis. Ésta se caracteriza por ataques repetidos de hemólisis intravascular que desemboca en anemia hemolítica y trombosis y es parcialmente atribuible a una activación incontrolada del complemento sobre la superficie de los eritrocitos. Déficit del factor I (inactivador) Su carencia provoca consumo de C3 y, por tanto, sintomatología asociada al déficit de C3: infecciones por bacterias encapsuladas y, a veces, enfermedades reumáticas. Déficit de factor H Proteína reguladora de la vía alternativa, al carecer de regulación, se produce sobreactivación de esta vía con consumo de C3. Se manifiesta clínicamente con infecciones sistémicas por meningococo, LES y glomerulonefritis. Deficiencias en los receptores del complemento Se incluyen aquí las ausencias de CR3 y CR4, consecuencia de las mutaciones en CD18. La enfermedad congénita resultante de esta deficiencia es la denominada deficiencia de adhesión de los leucocitos. Está caracterizada por las infecciones pirógenas recurrentes causadas por una incapacidad de los neutrófilos para adherirse al endotelio en los lugares de infección.

10 64 Inflamación, complemento y reacciones de hipersensibilidad TABLA VII. Tipos de reacciones de hipersensibilidad Tipo Nombre Mecanismo Mediadores I Inmediata IgE Mastocitos y sus mediadores II Citotóxica IgG o IgM Opsonización y fagocitosis IIa Citotóxica IgG o IgM Citólisis IIb Citotóxica IgG o IgM Estimulación indirecta III Inmunocomplejos IgG Complemento y leucocitos IVa Retardada Linfocitos Th Citocinas IVb Retardada Linfocitos Tc Citotoxicidad REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Introducción El término hipersensibilidad hace referencia a aquellas reacciones del sistema inmunitario en las que la respuesta al inmunógeno ocasiona, además, daños a los tejidos propios. Las causas habituales que desencadenan las reacciones de hipersensibilidad se encuentran el fallo en el establecimiento de la autotolerancia y las respuestas incontroladas o excesivas frente a antígenos extraños, como los microbios y antígenos ambientales no infecciosos (11). Tipos de hipersensibilidad Las enfermedades asociadas a fenómenos de hipersensibilidad constituyen un grupo heterogéneo. No obstante, suelen clasificarse en función del tipo de respuesta inmune implicada y de la naturaleza de los mecanismos efectores que causan el daño tisular. Así, suelen distinguirse cuatro tipos de hipersensibilidad (Tabla VII) según la clasificación clásica de Coombs y Gell (1963). Hipersensibilidad del tipo I o hipersensibilidad inmediata En este tipo de reacción, tras un primer contacto se produce IgE específica como respuesta al inmunógeno. Esta IgE específica se fija a la membrana de mastocitos y basófilos a través de receptores específicos de alta afinidad (FcεRI) (12). Una segunda exposición al alérgeno da lugar a la interacción de la IgE con el antígeno, produciéndose la agregación de los FcεRI correspondientes, lo que provoca la activación de mastocitos y basófilos y liberación de los mediadores responsables de las manifestaciones clínicas. Los mediadores mastocitarios se clasifican en preformados o primarios y secundarios o sintetizados de novo (Tabla VIII). Estos mediadores causan vasodilatación con aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso, agregación de plaquetas, infiltrado inflamatorio de eosinófilos, aumento de la secreción de moco y estímulo de los nervios sensitivos. Estas acciones, clínicamente, se manifiestan según el órgano en el que actúen. En la piel producen eritema, lesiones habonosas, angioedema y prurito; broncoespasmo y aumento de la secreción de moco en los bronquios; rinoconjuntivitis; diarrea y vómitos en el tracto digestivo. La afectación sistémica o anafilaxia se produce cuando los mediadores actúan de forma generalizada afectando a más de 2 órganos. TABLA VIII. Mediadores mastocitarios Primarios Histamina Proteoglicanos (heparina, condroitín sulfato) Proteasas (triptasa, quimasa) Secundarios Naturaleza lipídica Derivados del ácido araquidónico - Leucotrienos (LTB4, LTC4, LTE4) - Prostaglandinas (PGD2) Derivados de la fosfatidilcolina - PAF Naturaleza proteica Citocinas (IL-1, IL-3, IL-4, IL-6,TNF-α, GM-CSF) La reacción mediada por IgE se caracteriza por manifestarse a los pocos minutos o de forma inmediata y se caracteriza por la vasodilatación y el edema resultado de la activación y liberación de mediadores por parte de los mastocitos. Posteriormente se produce un infiltrado inflamatorio con presencia de eosinófilos que pueden provocar una fase tardía (2-8 h). Hipersensibilidad del tipo II o citotóxica Se producen anticuerpos de tipo IgG o IgM contra antígenos situados en la superficie celular o de la matriz extracelular de los tejidos propios. Los antígenos pueden ser propios o haptenos exógenos (normalmente, fármacos) acoplados a proteínas endógenas. En algunas revisiones de la clasificación de Coombs y Gell (como las adaptaciones de Janeway o Kay) la hipersensibilidad de tipo II se subdivide en dos subtipos según su mecanismo patogénico (13) : IIa Se caracteriza por reacciones citolíticas mediante: Activación del complemento por la vía clásica; la IgM y tres isotipos de la IgG (IgG1, IgG2 e IgG3), tras interaccionar con el antígeno, son capaces de activar el complemento y producir la lisis celular mediante el complejo de ataque de membrana. Opsonización y fagocitosis tras interaccionar el antígeno recubierto por anticuerpos y el complemento con receptores de las células fagocíticas. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, en la que se produce la lisis de las células recubiertas por anticuerpos IgG por parte de células citotóxicas, como las células NK o los macrófagos. Estas reacciones son las responsables de muchas enfermedades autoinmunitarias como, p. ej., el síndrome de Goodpasture; la eritroblastosis fetal; las reacciones trasfusionales; la anemia hemolítica autoinmunitaria; la púrpura trombopénica autoinmunitaria y algunas dermatitis ampollosas. IIb En el que el mecanismo patogénico es la interferencia con la función de los receptores, estimulando o inhibiendo la fun-

11 Aspectos generales de las enfermedades alérgicas 65 ción de dichos receptores de la superficie celular. Por ejemplo, en la enfermedad de Graves, se producen anticuerpos contra el receptor de la TSH que se comportan como la TSH estimulando el receptor y provocando un hipertiroidismo. En otras ocasiones, el anticuerpo actúa como antagonista del receptor, como ocurre en la miastenia gravis en la que se producen anticuerpos contra el receptor de la acetilcolina en la placa neuromuscular. Hipersensibilidad del tipo III Son reacciones de hipersensibilidad mediadas por depósito de inmunocomplejos. Los antígenos circulantes pueden inducir la unión de anticuerpos de tipo IgM o isotipos de la IgG (IgG1, IgG2 o IgG3) capaces de activar el complemento por la vía clásica, dando lugar a la formación de inmunocomplejos. Estos inmunocomplejos se vuelven patógenos si la producción de los mismos es excesiva o fallan los mecanismos de eliminación. Se distinguen 2 variedades clínicas: Variedad tipo fenómeno de Arthus, la que, al inocular localmente un antígeno en un paciente con gran cantidad de anticuerpos frente al mismo, se producen inmunocomplejos que precipitan y producen inflamación local de forma rápida en 4-6 h. Un ejemplo de este tipo de reacción podrían ser las alveolitis alérgicas extrínsecas Variedad tipo enfermedad del suero, en este caso se forman inmunocomplejos circulantes que se depositan a distancia principalmente en vasos, glomérulo renal y membrana sinovial de articulaciones. Dependiendo del lugar donde se depositen las manifestaciones clínicas variarán, pudiendo aparecer fiebre, artritis, urticaria, glomerulonefritis o miocarditis (14). La reacción tiene un tiempo de latencia de horas a días. Siguen este modelo de la enfermedad del suero, enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eritematoso diseminado, la glomerulonefritis postestreptocócica y muchas vasculitis. Hipersensibilidad del tipo IV o hipersensibilidad retardada Este tipo de reacciones tardan en desarrollarse más de 12 horas tras la exposición al antígeno y en ellas están implicados mecanismos de inmunidad celular (linfocitos T). La sensibilización se produce tras la penetración del antígeno (por vía cutánea, inhalación o ingestión), que es capturado por las CPA (células presentadoras de antígenos) y presentado unido a moléculas HLA-I o HLA-II a los linfocitos T vírgenes (naive) en los ganglios regionales. Los antígenos presentados junto al HLA- II activan los linfocitos CD4 y los expresados con el HLA-I a los CD8. Tras la activación linfocitaria, se produce expansión del clon y producción de linfocitos T de memoria. Entre los linfocitos T existen 2 fenotipos según el tipo de citocinas que produzcan, tipo 1 (Th1 para CD4 y TC2 para CD89) y tipo 2 (Th2 y TC2). Las reacciones del tipo IV se clasifican en cuatro subtipos. Tipo IVa 1 : está mediado por células Th1 CD4+ y causa las clásicas reacciones de hipersensibilidad retardada, como la dermatitis alérgica de contacto o la reacción tuberculínica. Tipo IVa 2 : está mediado por linfocitos Th2 CD4+ y tienen como consecuencia la hipersensibilidad eosinofílica mediada por células, como en el caso del asma. Tipo IVb 1 : está mediado por células citotóxicas CD8+, como en el rechazo de órganos trasplantados o el síndrome de Stevens-Johnson. Tipo IVb 2 : están mediadas por linfocitos T citotóxicos CD8+, que producen IL-5 y resultan en hipersensibilidad eosinofílica mediada por células, habitualmente en asociación con infección viral de las mucosas (15). BIBLIOGRAFÍA 1. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier Health Sciencies; Sacca R, Cuff CA, Ruddle NH. Mediators of inflammation. Curr Opin Immunol 1997; 9: Peña J (coordinador). Inmunología on line. inmunologia-molecular/inmunologia Fearon DT. 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