En los últimos años se ha demostrado que el

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1 Artritis reumatoide: fármacos modificadores de la enfermedad Martina Steiner y Santiago Muñoz-Fernández Sección de Reumatología. Hospital Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes. Madrid. El tratamiento de la artritis reumatoide debe dirigirse a disminuir al mínimo la actividad inflamatoria para evitar la progresión de la lesión estructural articular. El diagnóstico precoz y el tratamiento intensivo permiten alcanzar los mayores beneficios en el menor tiempo posible, constituyendo los principios básicos del tratamiento de la enfermedad. Puntos clave La identificación de la AR en las fases iniciales es importante y difícil, incluso con el conjunto más reciente de criterios, los revisados por el American College of Rheumatology (ACR) en El tratamiento precoz de la AR con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) ofrece mayores posibilidades de variar el curso de la enfermedad y mejorar su pronóstico. Esta fase precoz de la AR se ha descrito como la ventana de oportunidad para la intervención. Valorar la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento mediante los criterios de la European League of Rheumatology (EULAR). La remisión espontánea de la enfermedad sin fármacos en un paciente con AR de reciente diagnóstico es extraordinariamente infrecuente. Aunque todos los FAME han demostrado en mayor o menor grado su eficacia, se consideran como más relevantes atendiendo a su rapidez de acción, eficacia clínica, influencia en la evolución de las lesiones radiográficas y tolerabilidad: metotrexato, sulfasalazina, leflunomida e hidroxicloroquina. En los últimos años se ha demostrado que el tratamiento precoz de la AR con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) ofrece mayores posibilidades de modificar el curso de la enfermedad y mejorar su pronóstico. Esta fase precoz de la enfermedad se ha descrito como la ventana de oportunidad para la intervención. Por ello, un diagnóstico precoz y un tratamiento lo suficientemente intensivo que permita alcanzar los mayores beneficios en el menor tiempo posible constituyen actualmente principios básicos del tratamiento de la AR. Aunque todos los FAME han demostrado en mayor o menor grado su eficacia, se consideran como más relevantes atendiendo a su rapidez de acción, eficacia clínica, influencia en la evolución de las lesiones radiográficas y tolerabilidad: metotrexato (MTX), sulfasalazina (SSZ), leflunomida (LFN) e hidroxicloroquina (HCQ). En este artículo se revisarán cada uno de ellos por separado, finalizando con el uso de la combinación entre varios. Artritis reumatoide: definición y diagnóstico precoz La AR es una enfermedad inflamatoria crónica que en España afecta al 0,5% de la población adulta. En la mayoría de los pacientes el curso es progresivo y conduce a la lesión estructural articular, al deterioro funcional y a la disminución de la calidad de vida de los pacientes. Se piensa que la AR es la causa más frecuente de incapacidad potencialmente tratable en el mundo occidental. La identificación de la AR en las fases iniciales es importante y difícil. Incluso con el conjunto más reciente de criterios, los revisados por el American College of Rheumatology (ACR) en 1987, se hace difícil diferenciar en los pacientes la AR de reciente comienzo de otros tipos de artropatías inflamatorias. Tratamiento precoz de la artritis reumatoide El tratamiento de la AR debe dirigirse a disminuir al mínimo la actividad inflamatoria para evitar la progresión de la lesión estructural articular y sus consecuencias. En los últimos años se ha demostrado que el tratamiento precoz de la AR con FAME ofrece mayores posibilida- 66

2 Tabla 1 DAS actual < 3,2 Satisfactoria Definición de respuesta de EULAR (DAS 28) Disminución en el DAS > 1,2 1,2-0,6 < 0,6 3,2-5,1 Moderada > 5,1 respuesta DAS: Disease Activity Score; EULAR: European League Against Rheumatism. des de modificar el curso de la enfermedad y mejorar su pronóstico. Esta fase de la enfermedad se ha descrito como la ventana de oportunidad para la intervención. Por ello, un diagnóstico precoz y un tratamiento lo suficientemente intensivo constituyen actualmente principios básicos del tratamiento de la AR. Está demostrado que los pacientes vistos y tratados precozmente evolucionan mucho mejor, tanto a corto como a largo plazo. Antes de instaurar el tratamiento es muy importante valorar el grado de actividad de la enfermedad de cara a una posterior evaluación de la respuesta terapéutica al mismo. Hoy en día los criterios de respuesta al tratamiento más utilizados son los de la European League of Rheumatology (EULAR). Tienen en cuenta tanto el grado de mejoría como la situación actual del paciente. Se evalúan en base al valor del índice calculado sobre la actividad de la AR llamado DAS 28 (Disease Activity Score 28). Éste se calcula a partir del número de las articulaciones dolorosas (NAD) y tumefactas (NAT) (de un total de 28), la evaluación global del paciente (EGP) sobre la actividad de la enfermedad en una escala de entre 0 y 100 y el valor de la velocidad de sedimentación globular (VSG). Dicho cálculo se efectúa en la consulta en pocos minutos mediante la fórmula mencionada a continuación con ayuda de una calculadora preconfigurada para ello: DAS 28 = 0,56 x raíz 2 ([NAD]) + 0,28 x raíz 2 ([NAT]) + 0,7 x Ln ([VSG]) + 0,014 x [EGP] Se considera como remisión valores por debajo de 2,6; como actividad baja valores entre 2,6 y 3,2; como actividad moderada entre 3,2 y 5,1 y como actividad alta por encima de 5,1 del valor del DAS 28. El grado de mejoría u empeoramiento, por tanto la respuesta al tratamiento, se evalúa en función del valor absoluto del DAS 28 comparado con la visita anterior. Se considera como respuesta satisfactoria su disminución en más de 1,2 y DAS 28 < 3,2. Se considera como respuesta moderada su disminución entre 0,6 y 1,2 o DAS 28 > 3,2 aunque tenga la respuesta mayor de 1,2. Se considera como ausencia de respuesta menor de 0,6 (tabla 1). Fármacos modificadores de la enfermedad La remisión espontánea de la enfermedad sin fármacos en un paciente con AR de reciente diagnóstico es extraordinariamente infrecuente. Existen dos grandes grupos de FAME. El primero son los FAME clásicos, a los que nos vamos a ceñir en este artículo, que vienen recogidos en la tabla 2. El segundo son las terapias biológicas que vienen resumidas en la tabla 3 y que no se revisarán en este artículo. Daremos importancia a los FAME más utilizados hoy en día, a los aspectos prácticos de su uso y a la información necesaria para su manejo. Estos fármacos difieren uno del otro en sus propiedades modificadoras y en el tiempo de supervivencia. Algunos de estos fármacos son auténticos modificadores de enfermedad y poseen la capacidad de retrasar la progresión radiológica de la AR. Se trata de fármacos a los que se les tiene mucho respeto por el temor a la posible toxicidad. En múltiples estudios se ha demostrado que algunos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) usados habitualmente presentan índices de toxicidad considerablemente mayores que algunos FAME utilizados y aceptados por los pacientes con tanto temor. Metotrexato MTX fue introducido en 1951 para el tratamiento de la AR. Los estudios observacionales clínicos y la práctica clínica han demostrado la superioridad de MTX frente a otros FAME convencionales en el tratamiento de la AR en términos de eficacia, toxicidad y supervivencia del fármaco. En la actualidad es el FAME fundamental en el tratamiento de la AR, con el inicio de acción más rápido y un freno de la progresión radiológica de forma significativa. Es igual de eficaz tanto en pacientes ancianos como en los jóvenes. El mecanismo a través del cual MTX es efectivo en la AR es incierto. La administración puede ser por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa (nombradas en orden de mayor a menor utilización en nuestro medio). Es importante saber que la absorción no se reduce con la ingesta concomitante de comida. La vía subcutánea también ampliamente utilizada tiene la ventaja de mejor tolerabilidad a nivel del tracto gastrointestinal. MTX y sus metabolitos hepáticos se excretan por el riñón. Los medicamentos que afectan a la función renal, por el aumento del riesgo de la toxicidad por MTX que puede ocurrir incluso antes de disminuir el aclaramiento de creatinina, deberían ser utilizados con mucha precaución. Habría que evitar o utilizar con sumo cuidado el mayo

3 MTX se considera de la categoría X según la Food and Drug Administration (FDA) y es teratogénico y abortivo. Los fetos que hayan sido expuestos a MTX pueden presentar anomalías del sistema nervioso central (SNC) y afectación del crecimiento de los miembros, sobre todo si la exposición se produce en el primer trimestre del embarazo. El tratamiento con MTX debería ser interrumpido al menos 3 meses antes del planeamiento de la gestación tanto en hombres como en mujeres y no debe ser utilizado ni durante el embarazo ni durante la lactancia. El tratamiento con ácido fólico no debería interrumpirse durante todo el embarazo. Leflunomida LFN es un derivado isoxazólico que se convierte en el metabolito activo en la mucosa intestinal y en el plasma. Tiene efecto significativo para frenar la progresión radiológica de la AR. LFN ha demostrado tener eficacia similar a SSZ y a las dosis moderadas de MTX. Se utiliza en AR en pacientes que no toleran MTX y en terapia combinada en pacientes con enfermedad activa a pesar del tratamiento con MTX. Tras la absorción de LFN, un profármaco se convierte rápidamente en la pared submucosa del intestino, plasma e hígado en su metabolito activo. Los mecanismos de acción son diferentes a los de MTX, lo que hace más fácil comprender por qué estos dos medicamentos actúan de forma sinérgica y se utilizan en terapia combinada. La administración es solamente por vía oral. Alrededor de dos tercios se excretan en las heces y un tercio en la orina. Su vida media es de aproximadamente 15 días, pero sus metabolitos activos pueden tardar hasta 2 años en descender a valores indetectables sus valores en plasma. La dosis óptima es de 20 mg/día, la que presentaba mejor balance entre la eficacia y la toxicidad, que es similar a MTX a una dosis entre mg. Previamente al inicio del tratamiento se utilizaba una dosis de carga de 100 mg diarios durante 3 días. Esta práctica ha quedado en desuso dada la elevada tasa de toxicidad gastrointestinal frente a los pacientes donde no se había realizado, y sin aportar un claro beneficio sobre su eficacia. Se puede reducir la dosis a 10 mg en caso de presentar toxicidad o por haber conseguido la remisión de la enfermedad. Debería ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia renal y no está recomendado en pacientes con enfermedad hepática porque su función es necesaria para la conversión de LFN en un metabolito activo. Tras iniciar el tratamiento con LFN se recomienda realizar controles de hemograma, bioquímica hepática incluyendo la albúmina sérica y de efectos adversos al mes de iniciar el tratamiento y después cada 2 meses. El efecto secundario más frecuente que limita su utilización es la diarrea. Generalmente cede con la reducción de dosis y si no se utiliza la dosis de carga. Se recomienda la suspensión del tratamiento si el valor de las transaminasas supera el triple del límite superior o el doble en varias determinaciones a pesar del ajuste de dosis. Otros efectos no deseados son: dolor abdominal, dispepsia y náuseas y pérdida de peso. Se han descrito casos de hipertensión arterial. Para LFN, igual que en el caso de MTX, no se precisa la retirada de la medicación en las cirugías. Figura 1 Valoración de la actividad de la enfermedad en función del DAS 28 (Disease Activity Score 28) Actividad moderada Actividad alta Remisión Actividad baja ,6 3,2 5,1 70

4 Tabla 2 Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad clásicos por orden alfabético Fármaco Dosis Embarazo Lactancia mbres comerciales en España Azatioprina a 1,5-2,5 mg/kg/día, vía oral hematológica, neoplasias e infecciones Si es necesaria por la gravedad del cuadro es una opción terapéutica Imurel Ciclofosfamida a 1,5-2,5 mg/kg/día, vía oral. En aplicación intravenosa se calcula la dosis por superficie corporal leucopenia, esterilidad, neoplasias vesicales, infecciones Genoxal ampollas intravenosas y grageas Ciclosporina b 2,5-5 mg/kg/día, vía oral nefrotoxicidad Sandimmun Neoral Cloroquina 2,5 mg/kg/día oftalmológica Resochin D-Penicilamina c mg/día, vía oral Hematológica, renal, gastrointestinal Cupripen cápsulas Hidroxicloroquina b 400 mg/día, vía oral. superar los 6,5 mg/kg/día Oftalmológica, gastrointestinal y cutánea Dolquine Leflunomida b 20 mg/día, vía oral. Aceptable comenzar directamente con la dosis de 20 mg/día. hepática, cardiovascular, teratogenicidad Arava Metotrexato b Subida a 15 mg/semana en 1 mes y posteriormente aumentar hasta mg/semana. Según necesidad Hepática, medular, pulmonar, alopecia, teratogenicidad Metotrexato, jeringas precargadas y viales Sales de oro oral 6 mg/día, vía oral 2 diarios Medular, hepática, renal Auranofín Ridaura Sales de oro parenteral 50 mg/semana en inyecciones intramusculares Medular, renal, pulmonar Miocrin viales Sulfasalazina b 2-3 g/día, vía oral mielosupresión, irritabilidad, depresión, cefalea Salazopyrina a Agentes químicos de uso ocasional. b Agentes químicos de uso frecuente. c Agentes químicos de uso muy infrecuente. uso concomitante de MTX y trimetoprima-sulfametoxazol por su posible toxicidad hematológica. Dosificación El tratamiento se pauta solamente un día a la semana. La administración más frecuente se asocia con el aumento importante de la toxicidad hepática. Cuando se instaura el tratamiento con MTX se inicia con una dosis generalmente de mg/semana, consiguiendo dicha dosis al cabo de un mes realizando una escalada progresiva cada semana. Dicha pauta ha demostrado mejor tolerancia a la introducción del tratamiento. Si al mes todavía persiste la AR se aumenta a 20 mg. En pacientes con buena tolerancia y respuesta insuficiente se puede considerar el aumento de la dosis hasta 25 mg/semana. Se recomienda añadir suplementos de ácido fólico (5-10 mg/sema- 68

5 Tabla 3 Terapias biológicas como fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad Fármaco Dosificación mbres comerciales en España Abatacept a Adalimumab a Anakinra a Etanercept a Infliximab a Rituximab a a Agentes biológicos. La dosis se ajusta al peso corporal: < 60 kg: 500 mg De 60 a 100 kg: 750 mg > 100 kg: mg Infusión intravenosa cada 4 semanas 40 mg/14 días, en inyección subcutánea La adición de metotrexato puede mejorar la respuesta terapéutica en pacientes seleccionados 100 mg/día, en inyección subcutánea 25 mg en inyección subcutánea dos veces por semana o 50 mg una vez por semana 3 mg/kg en perfusión intravenosa cada 8 semanas Infliximab debe administrarse concomitantemente con metotrexato u otro inmunomodulador Dos dosis de mg, en infusión intravenosa, separadas 2 semanas, en combinación con metotrexato Orencia, viales liofilizados de 250 mg para reconstituir Humira, jeringas precargadas de 40 mg Kineret, jeringas precargadas de 100 mg Enbrel viales de 25 y 50 mg Remicade vial, polvo liofilizado 100 mg Mabthera viales de un solo uso de 100 y 500 mg na). Sin embargo, no se recomienda la administración de dosis superiores a 20 mg/semana por vía oral por la disminución de la biodisponibilidad. Antes de iniciar el tratamiento con MTX es necesario conocer la serología de los virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC) y del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tener una radiografía de tórax y una analítica con perfil hepático, aparte de la educación del paciente. Tras iniciar el tratamiento con MTX se recomienda realizar controles de hemograma, bioquímica hepática y renal, incluyendo la albúmina sérica, cada mes hasta alcanzar dosis estables, después cada 6 a 8 semanas. Durante el tratamiento con MTX también se recomienda utilizar el método anticonceptivo seguro tanto en el varón como en la mujer. La administración concomitante de ácido fólico disminuye la toxicidad. Está fuertemente justificado el uso de 5 a 10 mg de ácido fólico a la semana en pacientes con AR en tratamiento con MTX. Debe ser administrado tras 24 horas de la última dosis de MTX para no interferir en su eficacia. La toxicidad más frecuente de MTX es la hepática. MTX debe suspenderse si las enzimas hepáticas (transaminasa glutámico oxalacética [GOT]/transaminasa glutámico pirúvica [GPT]) se elevan por encima de 3 veces el valor alto de la normalidad, pero se puede reinstaurar, a dosis más bajas, una vez que se hayan normalizado. Si las enzimas hepáticas están persistentemente elevadas por encima de 3 veces el valor alto de la normalidad, la dosis de MTX se debe ajustar. La consumición de alcohol, el déficit de alfa-1-antitripsina, la obesidad mórbida, la diabetes y las hepatitis B o C crónica están implicados como factores de riesgo de la toxicidad. La toxicidad medular en la mayoría de los casos es dosis-dependiente y responde bien a la administración de ácido fólico. En caso de toxicidad grave se trata con administración de ácido folínico. La toxicidad pulmonar por MTX sigue siendo un enigma. Se conoce el riesgo aumentado de linfomas en pacientes con AR respecto a la población general. La asociación entre el tratamiento con MTX y el aumento de la aparición de tumores se ha estudiado en múltiples revisiones de la literatura sin poder confirmar ni descartar este dato. Hay algunas situaciones en las que la toma de MTX causa dudas: Cirugía Hoy en día se sabe que se puede utilizar de forma segura durante el período perioperatorio sin retirada hasta una dosis de 15 mg/semana. mayo

6 Se considera un fármaco de la categoría X según la FDA y se ha demostrado que es embriotóxica. Las mujeres antes de iniciar el tratamiento tienen que presentar la prueba de embarazo negativa y tienen que ser advertidas de utilizar el método anticonceptivo seguro durante el tratamiento. La discontinuación del mismo no es suficiente antes de planear un embarazo dada su larga vida media. Se recomienda la utilización de un quelante de LFN, la colestiramina a dosis de 3 g cada 8 horas durante 11 días. Después se realiza la detección de los niveles plasmáticos de la medicación que tienen que ser menores de 0,02 mg/l en 2 determinaciones con 15 días de intervalo entre sí. Posteriormente es aconsejable esperar 3 ciclos menstruales para el embarazo. Si se descubre el embarazo de forma inesperada debe administrarse colestiramina lo antes posible. LFN está contraindicada en la lactancia. Sulfasalazina SSZ, a pesar de las controversias sobre su utilidad en los años cincuenta, ha demostrado su eficacia en varios estudios en los años ochenta. SSZ, al igual que MTX, hace más lenta la progresión radiológica y en términos de rapidez de respuesta y eficacia es superior a HCQ e igual a LFN. Sus beneficios se empiezan a apreciar a partir de la cuarta semana de su administración. La administración es por vía oral. El ácido aminosalicílico se excreta por las heces, la sulfapiridina se metaboliza en el hígado. El componente activo en el tratamiento de la AR es la sulfapiridina, y su efecto es independiente de la concentración sérica alcanzada. Su absorción tampoco está limitada por las comidas, igual que la de MTX. Su eficacia es algo inferior a la de LFN. La dosis habitual es de 2-3 g al día. Se inicia el tratamiento con 0,5 g al día para después aumentar 0,5 g cada semana hasta llegar a 2 g repartidos en dos dosis. Esta forma de subida de dosis mejora la tolerancia de la medicación. La toma es recomendable que coincida con las comidas. La dosis de 3 g rara vez es más eficaz de las de 2 g. Tras iniciar el tratamiento con SSZ se recomienda realizar controles de hemograma, bioquímica hepática incluyendo la albúmina sérica y efectos adversos cada 4 semanas en los tres primeros meses del tratamiento y después cada 3 meses. La mayoría de los efectos adversos aparecen en los tres primeros meses del tratamiento. Las náuseas, vómitos y dolor abdominal son los más frecuentes. Su incidencia disminuye con la dosificación gradual al instaurar el tratamiento. Generalmente disminuye a los 2-3 meses del tratamiento y al bajar la dosis. La leucopenia con neutropenia puede aparecer en cualquier momento del tratamiento y precisa su suspensión en casi un 50% de estos pacientes. La aparición de irritabilidad y depresión no es rara en los primeros meses del tratamiento. interfiere en la fertilidad de las mujeres con AR. Es segura su utilización en el embarazo. En hombres puede producir, reversiblemente, azoospermia y la disminución de la motilidad de los espermatozoides. A pesar de que a dosis pequeñas sí se excreta a la leche materna no se contraindica por la lactancia. La utilización de SSZ está contraindicada en pacientes con ileostomía. Hidroxicloroquina HCQ es un medicamento con un efecto modificador relativamente pequeño y un inicio de acción lento. se ha demostrado su inhibición en la progresión radiológica en la AR. El mecanismo de acción exacto es desconocido. Su administración es por vía oral y su absorción no está disminuida por los alimentos. Su vida media es de 40 días. La respuesta al tratamiento es lenta, se hace evidente al mes y alcanza su máximo a los 6 meses. Se excreta por el riñón. Para prevenir la toxicidad ocular la dosis de HCQ debería estar mantenida por debajo de 6,5 mg/kg de peso al día. Excederse de dichas dosis aumenta el riesgo de retinopatía. En caso de que se utilice HCQ en monoterapia para la AR se realiza una dosis de carga durante 1 a 3 meses con 400 mg y posteriormente se diminuye a 200 mg como dosis de mantenimiento. Es importante revisar la dosis de la medicación en el seguimiento del paciente, sobre todo en casos de pérdida de peso importante. Como monitorización del tratamiento se recomienda efectuar controles oftalmológicos anuales para prevenir la toxicidad. obstante, está claramente demostrado que por debajo de 6 mg/kg/día la toxicidad oftálmica es rara. Se trata de una medicación que suele ser bien tolerada con mínimos efectos secundarios graves. La toxicidad en general es dosis-dependiente. La mayoría de los efectos adversos ceden espontáneamente y otros lo hacen al reducir la dosis. La toxicidad más importante es la oftalmológica. La mayoría de los síntomas oftalmológicos si se trata de estadios iniciales ceden o revierten con la bajada de la dosis o con la interrupción de la medicación. La lesión oftalmológica más grave se denomina retinopatía maculopática. Se trata de cuadro de una pérdida completa de la visión central o visión borrosa, que puede progresar a pesar de la suspensión de la medicación hasta producir ceguera. La aparición de depósitos en la cór- mayo

7 nea sugiere sobredosis de la medicación. La toxicidad oftalmológica es mucho menos frecuente con HCQ que con el uso de cloroquina, por lo que ésta se encuentra en desuso. Dada su larga vida media y los depósitos de la medicación en los tejidos, la suspensión de la misma en el momento de concepción o durante el embarazo no evita la exposición del feto. A pesar de que se ha demostrado su traspaso a través de la placenta, no se ha confirmado que produzca daño en el feto. Tampoco se ha demostrado la afectación ocular en los niños cuyas madres han estado tomando HCQ durante el embarazo. La decisión sobre si suspender o mantener el tratamiento con HCQ durante el embarazo en pacientes con AR se debe individualizar, teniendo en cuenta la remisión natural de la enfermedad durante el embarazo y su exacerbación tras el parto. La terapia combinada con diversos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad Hace 15 años la estrategia de utilizar varios FAME en terapia combinada era excepcional. Hoy en día es una práctica clínica más que habitual. Una de las decisiones más importantes del clínico es elegir la combinación de fármacos y cuándo emplearla. A pesar de que la monoterapia con MTX se considera como tratamiento de elección en pacientes con AR precoz, en múltiples estudios se ha demostrado la clara superioridad de la terapia combinada frente a la monoterapia. A pesar de ello, en muchos pacientes no se consigue obtener el control total de la enfermedad solamente con MTX. Se considera como respuesta insuficiente si el paciente no ha respondido de forma deseada habiendo estado con dosis de 20 mg/semana. Se ha demostrado en ensayos clínicos la superioridad de la triple terapia con MTX, SSZ y HCQ frente a la combinación de solamente SSZ e HCQ, de MTX e HCQ o a la monoterapia con MTX. También se ha demostrado la eficacia de la combinación de MTX y LFN, con la advertencia de vigilar los efectos secundarios. J BIBLIOGRAFÍA RECOmenDADA Dougados M, Combe B, Cantagrel A, Goupille P, Olive P, Schattenkirchner M, et al. Combination therapy in early rheumatoid artritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis. 1999;58: Fries J, Williams CA, Morfield D, Singh G, Sibley J. Reduction in long-term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment strategies. Arthritis Rheum. 1996;39: Green M, Marzo-Ortega H, McGonagle D, Wakefield R, Proudman S, Conaghan P, et al. Persistence of mild, early inflammatory arthritis: the importance of disease duration, rheumatoid factor and the shared epitope. Arthritis Rheum. 1999;42: Peltomaa R, Paimela L, Helve T, Leirisalo-Repo M. Effect of treatment on the outcome of very early rheumatoid arthritis. Scan J Rheumatol. 2001;30: Quinn MA, Emery P. Window of opportunity in early rheumatoid arthritis: possibility of altering the disease process with early intervention. Clin Exp Rheum. 2003;21 Suppl 31:S van der Heide A, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, Heurkens AH, van Booma-Frankfort C, van der Veen MJ, et al. The effectiveness of early treatment with second line antirheumatic drugs. Ann intern Med. 1996;124: Verhoeven AC, Boers M, Tugwell P. Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic review. Br J Rheumatol. 1998;37: