en Oncología: TDM Prof. A. Domínguez Hospital Universitario de Salamanca Jefe del Servicio de Farmacia Torrevieja, 3 de Julio de 2009

Transcripción

1 Farmacocinética Clínica en Oncología: TDM Prof. A. Domínguez nguez-gil Hurlé Hospital Universitario de Salamanca Jefe del Servicio de Farmacia Torrevieja, 3 de Julio de 2009

2 Es preciso mejorar la calidad de la terapéutica oncológica en diferentes áreas, incluyendo el control de los efectos adversos graves y la correcta dosificación de los medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer

3 Maximizar los beneficios y minimizar los daños Louis Lasagna, 2001

4 Principios básicos en la quimioterapia del cáncer Eficacia: Toxicidad: Resistencia: El tratamiento se establece con intención de curar (?) Las alternativas son seleccionadas según histología, evolución, factores pronósticos, efectos adversos y respuesta a tratamientos previos Margen terapéutico estrecho (mecanismo de acción no selectivo) La toxicidad es limitante en la elección y dosificación de agentes quimioterápicos Es la principal causa de los fracasos terapéuticos La resistencia puede ser intrínseca o desarrollarse durante el tratamiento Farmacocinética: Coste: Elevada variabilidad interindividual en la exposición al fármaco Los ajustes de dosis no consideran, mayoritariamente, esta variabilidad Alto impacto económico que se incrementará en los próximos años

5 La monitorización de las concentraciones séricas puede ser útil para algunos fármacos en muchos pacientes y para muchos fármacos en algunas subpoblaciones de pacientes Philip D. Walson, M.D.

6 Criterios para establecer los programas de monitorización FÁRMACO Estrecho Índice terapéutico Amplio Monitorización no justificada Relación concentraciones-efectos No relación concentraciones-efectos Monitorización ineficaz Efectos evaluables clínicamente Monitorización innecesaria 1. Efectos de compleja evaluación 2. Fármaco utilizado profilácticamente 3. Efectos adversos semejantes a síntomas de la enfermedad 4. Escasa relación dosis-concentración Monitorización necesaria y eficaz

7 Limitaciones de la monitorización farmacocinética en la oncología 1. Conocimiento limitado de la farmacocinética de antineoplásicos. 2. Contribución al efecto de los metabolitos activos, incluyendo los profármacos. 3. Es frecuente la combinación de agentes antineoplásicos. 4. Dificultades para establecer relación concentraciones séricas y concentraciones en la diana farmacológica. 5. Dificultades para establecer modelos poblacionales debido al carácter heterogéneo de la enfermedad. 6. Elevado lag-time entre farmacocinética y farmacodinamia. 7. Mecanismos de resistencia que limitan la validez de las concentraciones séricas. 8. Baja adherencia al tratamiento en administración oral. 9. Dificultades analíticas: sensibilidad, especificidad, agilidad y coste.

8 Farmacocinética de los inhibidores de la tirosin quinasa Dosis oral SLC Fármaco SLC ABC Metabolito Fármaco CYP Vena porta SLC Conducto biliar Fármaco Metabolito CYP ABC ABC SLC Fármaco CYP RTQ Circulación sistémica Metabolito A heces TUMOR RTQ: receptor de la tironsin quinasa CYP3A4 y 3A5 ABC

9 El European Treatment and Outcome Study (EUTOS) ha organizado el programa blood levels monitoring para imatinib y otros ITQ

10 Antineoplásicos y metabolitos activos Fármaco Metabolito activo Ciclofosfamida Irinotecan Temozolamida Ifosfamida Tamoxifeno Citarabina (ARA-C) Gemcitabina (dfdc) Capecitabina 4-Hidroxiciclofosfamida Oxicamptotecina (SN-38) Metitriazine (MTIC) 4-Hidroxifosfamida, Isofosfamide Endoxifen ARA-CTP Gemcitabina difosfato y trifosfato 5 -Deoxi-5-Fluorouridina trifosfato

11 Farmacocinética en suero y en tumor AA Farmacocinética en suero Farmacocinética en tumor Paciente I Paciente I Hígado Tumor Niveles en plasma Paciente II Niveles en células cancerígenas Paciente II Paciente III Niveles en plasma Paciente IV Niveles en células cancerígenas Paciente III Paciente IV Tiempo (h) Factores: flujo sanguíneo tumoral, distribución intratumoral, densidad de células tumorales y metabolismo tumoral

12 Cyclophosphamide 4 g/m 2 over four days Betsy, de 39 años, enferma de cáncer y periodista del Boston Globe falleció por una sobredosis de ciclofosfamida en el prestigioso hospital Dana-Farber en Boston Betsy Lehman 3 de Diciembre de 1994

13 Relación Efecto - Exposición Eficacia Seguridad La dosis estándar es válida en el 90% de la población Dificultades para establecer la dosis óptima % de máximo Probabilidad % de máximo Probabilidad AUC AUC AUC: área bajo la curva Investigar co-variables! *Según la FDA un índice terapéutico estrecho supone: a. Una diferencia menor de 2 veces entre las dosis media y letal y efectiva b. Una diferencia menor de 2 veces entre las concentraciones mínimas tóxica y efectiva c. El uso seguro y eficaz del fármaco requiere valoración cuidadosa de la dosis y control del paciente

14 Variabilidad interindividual de imatinib (C ss min ) 40 1 er quartil < 647 ng/ml n=87 2º y 3º quartil ng/ml n=176 4º quartil > 1170 ng/ml n= pacientes con LMC tratados con 400 mg/día de imatinib 30 Pacientes 20 >2000 ng/ml (n=19, incluidos en Q4) C ss min Imatinib ng/ml (día 29) 2000 Los valores de C ss min de imatinib se asocian con respuesta citogenética completa y con respuesta molecular mayor en LMC Larson, Blood 2008

15 Variabilidad farmacocinética interindividual (efecto en el aclaramiento) 100 Citotóxicos Terapias dirigidas Variabilidad interindividual aclaramiento plasmático (%) 0 Capecitabina Cisplatino Ciclofosfamida Docetaxel Doxorrubicina Etoposido Fluorouracilo Irinotecan Metotrexato Paclitaxel Pemetrexed Temozolamida Topotecan Troxacitabina Dasatinib Erlotinib Everolimus Gefitinib Imatinib Lapatinib Nilotinib Romidepsin Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Vorinostat Mathijssn RH, 2007

16 Causas de la variabilidad en la farmacocinética MORFOMÉTRICOS Tamaño y composición corporal FÁRMACO Dosificación (D/τ) Forma de dosificación GENÉTICA: Metabolismo y transportadores DEMOGRÁFICOS Edad Sexo Variabilidad EPIGENÉTICA Ej. metilación ADN FISIOPATOLÓGICOS Enfermedad Función hepática Función renal PACIENTE adherencia al tratamiento INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Inducción e inhibición enzimáticas Deeken J, 2007

17 Características del paciente que afectan a la farmacocinética de agentes citotóxicos Características Función renal Función hepática Proteínas séricas Tercer espacio Obesidad Caquexia Agentes citotóxicos Carboplatino, cisplatino, etoposido, ciclosfosfamida, metotrexato, topotecan Docetaxel, doxorubicina, epirubicina, vimblastina, vincristina Etoposido, paclitaxel, docetaxel Metotrexato Ciclofosfamida, doxorubicina, 6-mercaptopurina, metotrexato 5-fluorouracilo, metotrexato Expresión actividad enzimática Docetaxel, 5-fluorouracilo Felici A, 2002

18 Metabolismo de paclitaxel e interacciones Dexametasona Fenobarbital Rifampicina fármacos + + CYP2C8 - fármacos Gemfibrocilo Paclitaxel 6 hidroxipaclitaxel 3 hidroxipaclitaxel + + CYP3A4 - antihipertensivos Dihidralazina Verapamil Diltiazem componentes de la dieta fármacos antibacterianos esteroides sex. y receptores anti-vih Dexametasona Fenobarbital Rifampicina Claritromicina Eritromicina Isoniazida Raloxifeno Ritonavir + Inductores enzimáticos - Inhibidores enzimáticos

19 Metabolismo de tamoxifeno y polimorfismo genético N-desmetil tamoxifeno N-desmetil tamoxifeno Tamoxifeno Endoxifeno Célula hepática 4-hidroxi tamoxifeno Niveles séricos de endoxifen (nm) P<0.001, r 2 =0.24 Wt/Wt Wt/*4 *4/*4 Metabolito Y Metabolito E Célula mamaria Efectos estrogénicos Efectos antiestrogénicos Supervivencia libre de recaídas (%) Wt/Wt (67%) Wt/*4 (23%) *4/*4 (10%) 4-OH-TAM actividad x30 Endoxifen actividad x100 actividad Años después de randomización

20 Interacción tamoxifeno antidepresivos. Polimorfismo CYP2D6 Concentraciones séricas de endoxifen (nm) Wt/Wt, no inhibidor Venlafaxina Sertralina Paroxetina No debería ser asociado a tamoxifeno *4/*4, no inhibidor Jin Y, 2005

21 ...hacia una verdadera terapia individualizada... LA FARMACOGENÉTICA facilita el progreso en el cuidado de la salud, desde el ensayo y error y la dosis estándar a la medicina personalizada Terapia global Población general Dosis estándar Terapia dirigida Sub-población específica Terapia personalizada Individual Dosis individualizada PWC Pharma, 2005

22 Farmacocinética, Farmacodinamia y Farmacogenética Régimen de Dosificación Concentración sérica Diana farmacológica Respuesta Farmacocinética Farmacodinámica Concentración sérica GCCCCACCTC Alelo mutado AUC t 1/2 GCCCCGCCTC Alelo salvaje Respuesta Polimorfo Tipo salvaje Incremento de sensibilidad Tiempo Exposición (AUC)

23 Farmacogenética en la quimioterapia del cáncer. Genes implicados en el metabolismo Tiopurina S-metiltransferasa (6-mercaptopurina, 6-tiogunanina) Dihidropiridina dehidrogenasa (5-fluorouracilo y otras pirimidinas) 5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (metotrexato y otros análogos del folato) Citocromo P450 (CYP3A4) (tamoxifeno, paclitaxel, imatinib, docetaxel) UDP-glucuronosiltransferasa (irinotecan) Glutation S-transferasa (derivados del platino) La actividad del CYP3A4 varia 50 veces La actividad de la dihidropiridina dehidrogenasa varia 8 veces

24 Farmacogenética: utilización clínica Evaluación clínica - Eficacia - Toxicidad Monitorización Sospecha de Fenotipo raro Determinación de Genotipo Individualización dosis Seguimiento clínico Objetivos terapéuticos

25 Beneficios potenciales de la monitorización farmacocinética en la quimioterapia del cáncer 1. Detección del grado de adherencia al tratamiento oral y de las variaciones en la biodisponibilidad. 2. Disminución de la variabilidad farmacocinética. 3. Ajuste de dosis en insuficiencia renal y hepática. 4. Detección de interacciones farmacológicas. 5. Detección de errores de medicación. 6. Reducción de la toxicidad y mejora de la efectividad (menor retraso en los ciclos).

26 Adherencia al imatinib en LMC Pacientes tomando la dosis prescrita de imatinib Pacientes Meses La adherencia se mantiene próxima al 100% en los cuatro primeros meses descendiendo al 94% al quinto mes y alcanzado el 23% después de catorce meses Tsang J-P, ASCO 2006

27 Intensidad de dosis vs exposición sistémica Intensidad de dosis: fármaco administrado por unidad de tiempo, p.e. mg/m 2 por semana. Supone que el escalado de dosis o el tiempo de infusión no influye en la destrucción de células tumorales, lo cual no es correcto para algunos citotóxicos. Exposición sistémica: recurre a parámetros como C ss p y AUC para definir la exposición al fármaco en el paciente. Para metabolitos activos intracelurares (mercaptopurina, metotrexato, etc.) las concentraciones celulares subrogadas, como en los eritrocitos, pueden expresar la exposición sistémica.

28 Dosis administrada y respuesta clínica* cáncer de mama nodo-positivo (n=386) Probabilidad de supervivencia libre de enfermedad Control <65% de dosis óptima Supervivencia libre de enfermedad Años después de mastectomía Probabilidad de supervivencia total 65% 84% de dosis óptima 85% de dosis óptima Supervivencia total Años después de mastectomía *ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo Bonadonna, 1995 La reducción de dosis en quimioterapia puede comprometer la supervivencia libre de progresión en el tratamiento de tumores potencialmente curables (Kudererr, NM, 2007)

29 Dosis administrada y exposición sistémica* Total dosis/ciclo y supervivencia AUC/ciclo y supervivencia Proporción acumulada de supervivencia p=0,064 Tiempo (meses) Dosis >7000 mg Dosis <7000 mg Proporción acumulada de supervivencia AUC >29000 ng/ml.h p=0,001 AUC <29000 ng/ml.h Tiempo (meses) La exposición sistémica es factor discriminante en la eficacia de 5-fluouracilo cáncer de colorrectal y de cabeza y cuello *5-fluorouracilo en cáncer de cabeza y cuello Saijo N, 1997

30 Individualizing drug therapy has clearly been part of medicine for a long time. There is two complementary approaches to this -the individual approach and the population approach. We will see that the population approach are achieving increased importance in setting the limits with in which individual clinical choices can be made Reidenberg M, 2003

31 Métodos para individualización de dosis en oncología Métodos Información utilizada Procedimiento A priori Dosis fija y dosis según ASC Valores medios de parámetros cinéticos y características de los pacientes (peso, superficie, creatinina...) Cálculo de dosis/intervalo mediante ecuaciones Nomogramas generales Poblacionales Relaciones entre parámetros cinéticos y Nomogramas específicos características fisiopatológicas y de Ecuaciones poblacionales tratamiento en una población y fármaco concretos Individualizados Parámetros farmacocinéticos estimados Ajuste de los datos a ecuaciones individualmente en cada paciente a partir farmacocinéticas con o sin de concentraciones séricas soporte informático Bayesianos Parámetros cinéticos poblacionales y Software concentraciones séricas individuales Farmacocinética/ Datos de cinética, eficacia y toxicidad Software Farmacodinamia

32 Estrategias para la dosificación de fármacos en oncología Dosificación individual (pk) Dosis según ASC Dosis fija Infradosificación Rango óptimo Sobredosificación Pacientes (%) Exposición sistémica

33 Dosificación de 5-fluorouracilo en cáncer colorectal metastásico Dosis según ASC (1500 mg/m 2 /semana) Dosis individualizada según pk (1790 ± 385 mg/m 2 /semana) 60 Pacientes ASC: área de superficie corporal Dosis semanal (mg) Gamelin E, 2008

34 Área de superficie corporal y variabilidad interindividual Capecitabina Cisplatino Docetaxel Doxorubicina Etoposido Irinotecan Paclitaxel 1-h Paclitaxel 3-h SN-38 Variabilidad en el aclaramiento (%) Variabilidad en el aclaramiento plasmático sin corrección con el área de superficie corporal y después de corrección con el área de superficie corporal Ron HJ Mathijssen, 2007

35 El área de superficie en la dosificación de agentes antineoplásicos 1. Análisis de información procedente de ensayos clínicos en fase I de antineoplásicos en desarrollo en el periodo Se incluyeron estudios de 33 nuevos fármacos (n=1650 pacientes). 3. Sólo en 5 de los 33 fármacos el uso del área de superficie corporal influye en la variabilidad del aclaramiento. 4. Deben desarrollarse nuevas estrategias para mejorar la dosificación de los agentes antineoplásicos. Sharyn D. Baker, 2002 Diversas fórmulas reducen la variabilidad del aclaramiento para docetaxel, ciclosfosfamida, vinorelbina, topotecan, etc.

36 Dosificación de carboplatino EVITAR INFRADOSIFICACIÓN Superficie corporal = 1,7 m 2 DOSIFICACIÓN EMPÍRICA DOSIFICACIÓN AJUSTADA A AUC Dosis 360 mg/m 2 AUC = 6 GFR 150 ml/min 150 ml/min Dosis administrada 612 mg mg Exposición AUC = 3,5 AUC = 6 Resultado Infradosificación Dosis óptima Dosis (mg) = (AUC óptima) x (GFR + 25). Dosis = 6 x ( ) Dosis = mg EVITAR SOBREDOSIFICACIÓN Superficie corporal = 1,7 m 2 DOSIFICACIÓN EMPÍRICA Dosis 360 mg/m 2 AUC = 6 GFR 30 ml/min 30 ml/min Dosis administrada 612 mg 330 mg Exposición AUC = 11,1 AUC = 6 Resultado Sobredosificación Dosis óptima Dosis (mg) = (AUC óptima) x (GFR + 25). Dosis = 6 x ( ) Dosis = 330 mg DOSIFICACIÓN AJUSTADA A AUC

37 Individualización de dosis de doxorrubicina* Dosis fija Dosis según ASC Variabilidad PK Rango 1,5 veces Rango 4-10 veces Selección de dosis 40 mg 80 mg 100 mg 130 mg 160 mg Criterios toxicológicos o farmacocinéticos Descenso de dosis Mantenimiento de dosis Incremento de dosis Efectos tóxicos TDM Nadir neutrófilos 0,5-1,5 x 10 9 /L Nadir plaquetas TDM = rango terapéutico Nadir neutrófilos >1,5 x 10 9 /L TDM *Doxorrubicina 60 mg/m 2 (Doxorrubicina + ciclofosfamida) ASC= área de superficie corpoal; TDM= monitorización de concentraciones séricas Howard Gusney, 2008

38 Individualización de dosis de imatinib en leucemia mieloide crónica Toxicidad tolerable Dosis inicial 400 mg/día (n=31)** Toxicidad grave* Respondedores Continuar misma dosis (n=13) No respondedores TDM imatinib Escalado de dosis TDM imatinib Reducción de dosis C ss min C ss min Conc. diana*** < Conc. diana Conc. diana < Conc. diana (n=2) RCC No RCC RCC No RCC (n=5) (n=1) (n=9) Continuar dosis elevada 500 mg o más Resistencia adquirida Reducción de dosis Resistencia adquirida Intolerancia Otras alternativas al tratamiento incluyendo nuevos inhibidores de la tirosin quinasa RCC: respuesta citogenética completa Conc. diana: 1000 ng/ml Kawaguchi T, 2009

39 Objetivos de la farmacocinética de poblaciones 1. Obtener información farmacocinética relevante en pacientes representativos de la población que va a ser tratada. 2. Identificar y evaluar factores demográficos, fisiopatológicos ambientales o relacionados con la coadministración de otros fármacos que pueden modificar la farmacocinética y capaces de explicar, en parte, la variabilidad interindividual. 3. Evaluar la variabilidad inter e intraindividual que existe en el comportamiento cinético y que no ha conseguido ser explicada. Sheiner LB, 1977

40 A main goal for estimating population pharmacokinetic (pk) and pharmacodynamic characteristics (pd) for a drug is to optimize the dosing regimen in the patient population, including an assessment of the need for dosing individualization Karlsson M, 2003

41 Relación entre estimación bayesiana y farmacocinética de poblaciones Datos individuales de un paciente 1-4 muestras/pacientes Estimación de parámetros poblacionales Parámetros farmacocinéticos poblacionales Dosificación a priori Estimación bayesiana de poblacionales Parámetros farmacocinéticos individuales Diseño de un régimen de dosificación individual. Reajuste posológico

42 Modelos de población pk-pd en quimioterapia 1. Modelos de toxicidad hematológica Variable continua: recuento de células sanguíneas en función del tiempo. Nadir de células sanguíneas (Common Toxicity Criteria). Descenso absoluto o relativo del recuento de células sanguíneas. Exposición: AUC 2. Modelos de toxicidad no hematológica Diarrea. Síndrome de pies y manos Exposición: AUC 3. Relación entre farmacocinética y eficacia Probabilidad de una respuesta tumoral positiva. Reducción del tumor. Relación con biomarcadores (degarelix, triptorelina) Exposición: AUC, C min

43 Toxicidad de agentes quimioterápicos Mielosupresión Nauseas y vómitos Alopecia Mucositis oro-intestinal Hepatotoxicidad Reacciones alérgicas Reacciones cutáneas Reacción tisular local Cardiotoxicidad (antraciclinas) Cistitis hemorrágica (oxazafosforinas) Neuropatía perineal (alcaloides, cisplatino) Coagulopatía (asparaginasa) Ototoxicidad (cisplatino) Nefrotoxicidad (metotrexato, cisplatino) Leucoencefalopatía (metotrexato) Diarrea (irinotecan)

44 Neutropenia y respuesta al tratamiento del cáncer* (n = 2500 pacientes) Superviviencia libre de progresión Análisis de riesgo (tiempo dependiente): Tiempo (días) *cáncer de mama, colorrectal, ovario, pulmón y linfomas. Mayers C, 2001

45 Vías metabólicas de irinotecan Irinotecan CYP3A4 UGT1A1 - APC inactivo SN-38G SN-38 CES 1/2 NPC inactivo CYP3A4 SN-38G UGT1A6 UGT1A9 Genotipo UGT1A1 y niveles totales de bilirrubina presentan una fuerte asociación con neutropenia grave

46 Riesgo de neutropenia y diarrea graves al incrementar la exposición a SN38 en pacientes tratados con irinotecan Observada Predicha IC 95% 1,0 1,0 Probabilidad de neutropenia grave 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,5 n=9 0,4 n=226 n=226 0,3 n=193 n=102 n=193 n=102 0,2 0,1 Probabilidad de diarrea grave 0,9 0,8 0,7 0, AUC SN38 (ng.h/ml) AUC SN38 (ng.h/ml) Bleiter H, 2008

47 Con paclitaxel t > 0,05 µmol/l es un buen marcador predictivo de la neutropenia grave. Con carboplatino el AUC es un buen marcador predictivo de la trombocitopenia. Clin Cancer Res 2007; 13 (21):

48 Estructura del modelo pk-pd para mielosupresión producida por quimioterapia k prol (=k tr ) Feedback = ( Circ 0 ) Circ Proliferación k tr Tránsito 1 k tr k tr k tr Tránsito 2 Tránsito 3 Circulación E fármaco Cadena de maduración en médula ósea MTT k circ (=k tr ) Aplicaciones: 1. Gravedad de la neutropenia 2. Evolución de la neutropenia 3. Efecto de asociaciones k prol : constante de proliferación celular k circ : constante de velocidad de eliminación de células MTT: tiempo medio de tránsito Lena E. Friberg, 2002

49 Es la pregunta que se hacen los oncólogos ante las dificultades que se plantean para obtener beneficios terapéuticos de la aplicación clínica de la farmacocinética

50 Muchas gracias por vuestra atención Solicitud de copias de esta presentación en: