Combinación de tratamientos biológicos y estrategias futuras en la artritis reumatoide

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María Navarrete Ríos
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1 Combinación de tratamientos biológicos y estrategias futuras en la artritis reumatoide Alejandro Olivé Doctor en Medicina y Cirugía Reumatólogo HUGTP

2 CONFLICTO DE INTERESES Asesor Almirall Ponente: Abbott, Roche, MSD, Aventis, Wyeth,Shering-Plough, Bristol-Myers-Squib Ensayos: Abbott, Amgen, Neurochem, MSD, Roche Acepto pens, suscripciones a revistas y libros científicos, y viajes a congresos. No tengo acciones.

Abbott, Amgen, Neurochem, MSD, Roche Acepto pens, suscripciones a

4 BITÁCORA Tratamientos combinados con fármacos biológicos en la AR Estrategias futuras en el tratamiento de la AR A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.

tratamiento de la AR A drawing from the atlas of Robert

5 DE LAS ASOCIACIONES DE FÁRMACOS Las asociaciones de antibacterianos pueden ser muy ventajosas en el Tr de las infecciones siempre que se cumplan los siguientes principios: Fundamento de la asociación Dosis adecuadas Se limita la asociación al tiempo mínimo necesario

infecciones siempre que se cumplan los siguientes principios:

6 MOTIVOS PARA LA JUSTIFICACIÓN DE UNA ASOCIACIÓN Evitar selección de mutante resistente Obtener efecto sinérgico Aumento de especificidad actividad antimicrobiana Eliminar una población de difícil erradicación

efecto sinérgico Aumento de especificidad actividad

7 MOTIVOS PARA LA COMBINACIÓN DE TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS PROS Un número sustancial de pacientes con AR en tratamiento biológico no mejoran El tratamiento combinado puede tener una actividad sinérgica o aditiva La combinación de fármacos biológicos con diferentes lugares de acción puede aumentar la eficacia CONS Efectos adversos Coste

tener una actividad sinérgica o aditiva La combinación de fármacos biológicos con

8 EJES ESTRATÉGICOS EN BIOTERAPIAS Antagonistas de las citocinas inflamatorias: anti-tnfα,anti-il1,anti-il6,anti-il15 Inhibición de linfocitos T Deplección de linfocitos T Anti citocinas de activación de linfocitos T Anti-co-señal de activación de linfocitos T Actuación sobre linfocitos B Deplección de linfocitos B Anti citocinas de linfocitos B Inhibición de la capacidad de linfocitos y cel inflamatorias para penetrar en milieu sinovial: anti quimocinas Favorecer la acción antiinflamatoria Aumentando la reacción inmune adaptiva en oposición a la inmunidad innata: Anti-TRL Disminuyendo la señal de membrana bloqueando procesos de transducción de señal de membrana Hayem G et al. L actualite Rhumatologique 2007;

Inhibición de la capacidad de linfocitos y cel inflamatorias para penetrar en milieu sinovial: anti quimocinas Favorecer la acción antiinflamatoria Aumentando la reacción inmune

9 Tarnet et al. Nat Clin Pract Rheum 2007; 3:

10 COMBINACIÓN DE TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS Abatacept Fame y Biológico Etanercept IL1 con anti TNFα Abierto Doble ciego CD4 con anti TNFα Anti IL12 Ensayos auspiciados por compañías farmacéuticas

11 Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs Seguridad de Abatacept (10 mg/kg) en pacientes con AR activa en tratamiento con FAME y Biológico Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 1 año de duración Weinblattt M et al.arthritis Rheum 2006; 54:

mg/kg) en pacientes con AR activa en tratamiento con FAME y Biológico Multicéntrico, aleatorizado,

13 Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs

14 Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs Abatacept en combo con tratamiento biológico estuvo asociado con un aumento del número de infecciones serias (22% vs 12 %) No se recomienda Abatacept en combinación con un tratamiento biológico Weinblattt M et al.arthritis Rheum 2006; 54:

tratamiento biológico estuvo asociado con un aumento del número de infecciones serias (22% vs 12 %) No

15 Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de un 1 año de duración Eficacia y seguridad de la combinación Etanercept 25mg/2v/7d + abatacept 2mg/kg placebo, para después en abierto continuar con abatacept 10 mg/kg Weinblatt M. Ann Rheum Dis 2007; 66: a

placebo de un 1 año de duración Eficacia y seguridad de la combinación Etanercept 25mg/2v/7d + abatacept

19 Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial La eficacia fue similar (ACR 20, 50, 70) Los efectos adversos serios fueron mayores (16 vs 2,8%) en el grupo del tratamiento biológico Las infecciones graves fueron mayores (3 5 vs 0%) No se recomienda esta asociación Weinblatt M. Ann Rheum Dis 2007; 66: a

adversos serios fueron mayores (16 vs 2,8%) en el grupo del tratamiento biológico Las infecciones

20 IL-1 MÁS ANTAGONISTAS DEL TNFα Importancia en la inflamación del TNFα + IL-1 en la destrucción del cartílago y hueso Modelos ex vivo e in vitro en sinovial de 11 pacientes con AR: combinación beneficiosa Combinación: antagonistas de TNFα-R1 receptor tipo 1 peg. + IL1-ra en modelos animales se suprimía más la inflamación en combo que en solitario Hosaka K. Cytokine 2005, 2006; 32:263-9

beneficiosa Combinación: antagonistas de TNFα-R1 receptor tipo 1 peg.

21 Safety of combo th. with anakinra and etanercept in patients with RA Estudio abierto, multicéntrico con un único brazo, 24 semanas duración Pacientes con Etanercept 25 mg/bisemanal se les añadía Anakinra 1 mg/kg/d AR con criterios ACR con 6 tumefactas y 6 dolorosas 86% blancos 85% mujeres, edad media: 49 a, duración AR: 12años 8 pacientes (48%) tuvieron 48 episodios de infección, 4 (7%) fueron hospitalizados Conclusión: el perfil de seguridad de la combinación no es diferente que en solitario Shicff MH et al. Arthritis Rheumatism 2001; S79

22 Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate Determinar el potencial aditivo o efectos sinérgicos con una antagonista del factor de necrosis tumoral α + anti IL1 Doble ciego y multicéntrico 6 meses de duración Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9

24 Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9

25 Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate La combinación de etanercept y anakinra no dio ningún efecto clínico adicional Las reacciones adversas fueron mayores (0 vs 3,5-7,5%) Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9

26 A pilot study of combination anti-cytokine and anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis Estudio abierto con 8 pacientes con AR resistente Anti-CD4 monoclonal humanizado + anti-tnfα (p55 proteina de fusión) Morgan AW. QJM 2008; 101:

27 A pilot study of combination anti-cytokine and anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis Morgan AW. QJM 2008; 101:

28 A pilot study of combination anti-cytokine and anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis Sin reacciones adversas graves, todos reacciones infusionales en 1ª dosis Sin infecciones a pesar linfopenia Eficacia Morgan AW. QJM 2008; 101:

29 ANTI IL-12 IL-12 citocina pivot, lleva al sistema inmune a una respuesta T de ayuda (Th1) que es una de las patogenias de la AR Un Ac monoclonal anti IL-12 mejora la artritis en modelos murinos Anti IL-12 + anti-tnf mejoró la artritis en modelos murinos, menos daño articular Estudios en humanos en curso Hasko. Br J Pharmacol 1999; 127:1295 Malfait. Clin Exp Immunol 1998; b29:2005 Butler. Eur J Immunol 1999; 29:2005

30 CONCLUSIONES DEL TRATAMIENTO COMBO CON FÁRMACOS BIOLÓGICOS La combinación de fármacos biológicos no ha demostrado mayor eficacia Las reacciones adversas son más frecuentes, en especial las infecciones Cabe destacar que actualmente en fase II: - rituximab + etanercept - rituximab + tocilimumab - rituximab + atacicept

31 BITÁCORA Tratamientos combinados con fármacos biológicos en la AR Estrategias futuras en el tratamiento de la AR A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.

32 ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Diagnóstico y tr precoz +Tight control Monoterapia secuencial Step up Step down Glucorticoides Tratamiento combinado FAMES FAMES + tr biológico Dos biológicos

33 LECCIONES DEL VIH VIH: al inicio de la pandemia la cifra clave para empezar el Tr eran CD4<200µl. Hoy día se recomienda comenzar con CD µl Siempre Combo terapia En pacientes con carga viral muy alta se puede empezar el Tr con cifras CD4 normales

34 LECCIONES DE OTRAS ENFERMEDADES Vasculitis Inducción Mantenimiento EII Inducción con anti-tnf Mantenimiento con Aza Cáncer Inducción Mantenimiento Coadyuvantes

35 HIPÓTESIS FUTURAS Existirá una selección de los tratamientos biológicos Indicación por enfermedad, perfil clínico o genético Aplicación de nuevas pautas de tratamiento Tratamiento erradicador?

36 REGRESO AL FUTURO

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