I. CICLO OVÁRICO CÁTEDRA "B" DE CITOLOGÍA, HISTOLOGÍA Y EMBRIOLOGÍA F.C.M. U.N.L.P.

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1 Autor Responsable: Dra. Gisela CAMIHORT - Diseño y Edición Pablo DEGREGORI I. CICLO OVÁRICO Definición: cambios cíclicos que ocurren en el ovario, por acción de las hormonas hipofisarias gonadotróficas: Folículoestimulante (FSH) y Luteinizante (LH). Este ciclo tiene una duración promedio de 28 días (hay variaciones individuales). Se describen las siguientes etapas: a) Crecimiento y desarrollo de folículos ováricos: FASE FOLICULAR b) Ovulación (ovocitación) c) Formación y evolución de un cuerpo amarillo o lúteo: FASE LUTEINICA FASE FOLICULAR Crecimiento y desarrollo de folículos ováricos. Durante cada ciclo, la FSH promueve el crecimiento de varios folículos, pero sólo uno de ellos se desarrolla hasta folículo maduro y se rompe a través de la superficie del ovario, por lo que expulsa un oocito (ovocito). El desarrollo completo de un folículo ovárico se caracteriza por: - crecimiento y diferenciación de un oocito primario - proliferación de células foliculares (denominadas células granulosas) - formación de la zona pelúcida - desarrollo de una cubierta conectiva: las tecas foliculares (interna y externa) - formación de un antro folicular. Folículo primordial: está constituido por un oocito primario, de aproximadamente 25 m de diámetro, rodeado por una capa de células foliculares planas. Folículo primario: el oocito primario crece hasta alcanzar un diámetro de aproximadamente 100 a 150 m, las células foliculares se tornan cúbicas o cilíndricas y proliferan formando varias capas alrededor del oocito. Las células foliculares se denominan células de la granulosa. Aparece la zona pelúcida, membrana glucoproteica ubicada entre el oocito y las células foliculares. Las células del estroma se organizan alrededor del folículo y se distribuyen en una capa concéntrica, la teca folicular. Folículo secundario (antral): el folículo aumenta de tamaño, hasta aproximadamente los 200 m de diámetro. Se desarrollan varias capas de células foliculares, entre las cuales aparecen espacios intercelulares con líquido folicular. Al coalescer estos espacios, se forma una cavidad llena de líquido, denominada antro folicular. Las células de la granulosa se redistribuyen, un pequeño grupo que rodean al oocito se proyecta desde la pared hacia el antro y de denomina cúmulo oóforo (disco prolígero). La capa única de células granulosas que rodea de manera inmediata al oocito, se denomina corona radiada. El oocito adquiere su diámetro máximo: 125 m y deja de crecer. La teca folicular se diferencia en una teca interna y una teca externa. Las células del estroma de la teca interna se diferencian a células poliédricas epitelioides, y adquieren una rica vascularización. Esta capa presenta actividad endocrina, ya que junto con las células de la granulosa, sintetizan estrógenos. La teca externa, mantiene su naturaleza de tejido conectivo fibroso (haces de fibras colágenas) y células musculares lisas. Cátedra B de Citología, Histología y Embriología. Facultad de Ciencias Médicas. U.N.L.P Reserva de derechos. Quedan reservados todos los derechos de propiedad intelectual, diseños e imágenes contenidas en estas páginas. Queda totalmente prohibida cualquier copia o reproducción total o parcial de dicha edición por cualquier medio del contenido sin la autorización previa, expresa y por escrito de la Cátedra.

2 Folículos terciarios o maduros (de De Graff): la proliferación de las células foliculares y la formación sostenida de líquido folicular, da como resultado la formación de un folículo maduro, cuyo diámetro llega a ser de 15 a 20 mm en el momento de la ovulación. Se liberan las células de la parte basal del cúmulo oóforo, y el oocito fluye libremente en el líquido folicular, rodeado por la zona pelúcida y la corona radiada. La fase folicular del ciclo ovárico, termina con la ovulación (ovocitación), y tiene una duración de 14 días en un ciclo promedio de 28 días. Esta fase puede presentar variaciones individuales en más o en menos en su duración. OVULACIÓN (OVOCITACIÓN) Aproximadamente a la mitad del ciclo (14 días en un ciclo promedio de 28 días), y por influencia de la FSH y la LH, el folículo ovárico sufre un crecimiento súbito, que produce un abultamiento en la superficie del ovario. Minutos antes de la ovulación aparece una pequeña zona oval en dicho mamelón, donde se detiene la irrigación sanguínea (isquemia), denominada estigma. Se rompe el estigma y el líquido folicular fluye en segundos a minutos desde la cavidad, junto con el oocito y la corona radiada que lo rodea, con lo que finaliza la ovulación. Tal vez el término más apropiado, sea el de ovocitación, ya que lo que se expulsa es un ovocito secundario detenido en la metafase de la 2da división meiótica, que se transforma en óvulo, sólo si es fecundado. La ruptura del estigma ocurre por la producción de un activador del plasminógeno por las células de la granulosa y de la teca, para activar una enzima proteolítica, la plasmina, que también estimula la producción de colagenasa. Ambas enzimas degradan la matriz de tejido conectivo, hasta debilitarla, por lo que se rompe el estigma. Se producen contracciones rítmicas de la teca externa que facilitan el vaciado del líquido folicular. La inducción de la ovocitación se debe a una marcada liberación de LH, con punto máximo unas 36 horas antes de la ovocitación y que se extiende durante un día. El aumento súbito de LH, es provocado por una retroalimentación positiva dada por una alta liberación de estrógenos. Atresia folicular: la atresia es un proceso degenerativo por el cual los oocitos y los folículos ováricos desaparecen, sin que se libere el oocito por ovocitación. Las células degeneradas son fagocitadas por macrófagos invasores. Las células de la granulosa sufren apoptosis. FASE LUTEINICA Formación y evolución del cuerpo amarillo (cuerpo lúteo) La ovocitación marca la transición a la fase luteínica del ciclo ovárico. Después de la ovocitación, el folículo se transforma en cuerpo lúteo, que principalmente secreta progesterona, pero también produce un poco de estrógeno. Se colapsan las paredes del folículo y se forman pliegues en la pared. La capa de células granulosa es invadida por tejido conectivo vascularizado. Las células de la granulosa y las de la teca interna crecen, se transforman en células poliédricas, y en su citoplasma aparece un pigmento amarillo, luteína (un caroteno). Esta transformación de las células se denomina luteinización, y es causada por la LH. Las células se denominan células luteínicas de la granulosa (granuloso-luteínicas) y células luteínicas de la teca (teco-luteínicas), poseen un retículo endoplasmático liso muy desarrollado y mitocondrias con crestas tubulares, características propias de las células productoras de hormonas esteroideas. La producción de hormonas esteroideas es estimulada por la LH, sintetizan y secretan progesterona y una menor cantidad de estrógenos. Si el oocito no es fecundado, se forma el cuerpo lúteo de la menstruación, que alcanza su máximo desarrollo, 9 días después de la ovulación, y luego comienza a retraerse, hasta desaparecer hacia el día 14 posterior a la ovocitación. Se transforma en un cuerpo albicans, que al ser reemplazado por tejido conectivo fibroso, se asemeja a una cicatriz blanca. Si el oocito es fecundado, y comienza el embarazo, el cuerpo lúteo crece hasta 2 a 3 cm y mantiene su actividad secretora durante el primer trimestre. Se habla de cuerpo lúteo del embarazo o de la gestación, que además de las hormonas esteroideas, produce una hormona polipeptídica, la relaxina, que inhibe las contracciones espontáneas de la musculatura uterina.

3 CICLO OVARICO Y ENDOMETRIAL E1 El cuerpo lúteo del embarazo se mantiene gracias a la hormona Gonadotrofina coriónica humana (HCG), que es secretada por el sincitiotrofoblasto del corion. El cuerpo amarillo del embarazo permanece activo durante las 20 primeras semanas del embarazo. En esta época, la placenta es la que produce el estrógeno y la progesterona necesarias para conservar la gestación. II. CICLO ENDOMETRIAL Definición: Cambios cíclicos que ocurren en el endometrio por acción de las hormonas ováricas estrógeno y progesterona. Tiene una duración promedio de 28 días (hay variaciones individuales). Las hormonas secretadas por los folículos ováricos y el cuerpo amarillo, (estrógeno y progesterona) producen cambios cíclicos en el endometrio uterino, constituyendo el ciclo endometrial, también denominado por ciertos autores, ciclo menstrual. El endometrio normal es un reflejo del ciclo ovárico, porque responde a las concentraciones variables de las hormonas ováricas. Los ciclos endometriales promedio suelen considerarse de 28 días, fijando como primer día del ciclo, el del inicio del flujo menstrual. Por lo tanto se define al ciclo endometrial como el período desde el primer día de una menstruación, hasta el primer día de la menstruación siguiente. En un ciclo de 28 días, la ovocitación ocurre en la mitad del ciclo, es decir, hacia el día 14, y separa la fase proliferativa, de la fase secretora. Pero la duración de dicho ciclo puede variar en mujeres normales, entre 25 y 35 días, conformando ciclos más cortos o más largos. Siempre varía la duración de la fase folicular o proliferativa, mientras que el período desde la ovocitación hasta la menstruación siguiente siempre dura 14 días. Al variar la duración de la fase folicular, varía por lo tanto el día de la ovocitación. Si la fase secretora dura siempre 14 días, en los ciclos irregulares, se considera que la ovocitación se produce aproximadamente 14 días antes del sangrado menstrual del nuevo ciclo. FASES DEL CICLO ENDOMETRIAL Aunque el ciclo endometrial es un proceso continuo en el que cada fase pasa en forma gradual hacia la siguiente, con fines descriptivos, se lo divide en tres fases: - Fase menstrual. - Fase proliferativa, folicular o estrogénica. - Fase secretora, luteínica o progestacional. Fase menstrual (días 1 al 4) La menstruación se inicia el día que empieza la hemorragia uterina y ocurre cuando no se produce la fecundación del oocito. El cuerpo lúteo pierde su función, cerca de los 14 días posteriores a la ovocitación, con lo que se reducen las concentraciones de las hormonas estrógeno y progesterona. Después de un día de períodos definidos de isquemia, se produce la destrucción de las paredes de las arterias espiraladas y filtra sangre hacia el estroma. La sangre arrastra restos endometriales necróticos, correspondientes a la capa funcional del endometrio, que son eliminados a través de la vagina. La menstruación se define como el sangrado uterino con eliminación de un endometrio preparado para la anidación, o sea un endometrio secretor. En promedio, se considera que ocurre una pérdida de 30 ml de sangre. Durante esta fase, las arteriolas espiraladas permanecen contraídas espásticamente, por lo que parte del sangrado tiene caracerísticas venosas filtrantes. La irrigación sanguínea de la capa basal por las arterias basales se mantiene inalterada, por lo cual esta capa no sufre modificaciones. Después de la eliminación de la capa funcional, se regenera el epitelio a partir de los fondos glandulares de la capa basal. Fase proliferativa, folicular o estrogénica: (días 5 al 14) Recordar esta triple nomenclatura nos ayuda a comprender lo que sucede simultáneamente en el endometrio y en el ovario. El término proliferativo, se refiere a los cambios que sufre la mucosa endometrial, que comienza a proliferar luego de la pérdida de la capa funcional durante la fase

4 menstrual. El término folicular se refiere al desarrollo coincidente de una cohorte de folículos en el ovario, cuyas células tecales internas, en colaboración con las células granulosas, secretan estrógenos, que es la hormona que induce la proliferación de la mucosa endometrial. Estos tres términos nos indican la interconexión de ambos ciclos, ovárico y endometrial. Durante esta fase crece el espesor de la mucosa endometrial de 1 a 3 mm, por estimulación estrogénica. Las células epiteliales de los fondos glandulares de la capa basal presentan activa proliferación, forman glándulas tubulares rectas y migran hasta revestir la superficie. Se observan abundante mitosis, tanto en las glándulas como en el estroma. Se reponen las arteriolas espiraladas que se perdieron en la fase menstrual, pero no se hallan enrolladas y alcanzan sólo dos terceras partes de su camino hacia la capa funcional. Hacia el decimocuarto día, ha quedado restituida la capa funcional del endometrio. Fase secretora, luteínica o progestacional (días 15 a 28) Los cambios secretores que ocurren en las glándulas endometriales, coinciden con la formación, funcionamiento y crecimiento del cuerpo lúteo ovárico y la secreción, por parte de éste, de la hormona progesterona, que es la que induce los cambios secretores glandulares. Durante esta fase, crece aún más el espesor del endometrio, hasta 6-7 mm, debido a la acción de la progesterona (y estrógenos), secretada por el cuerpo lúteo. En los primeros días posteriores a la ovocitación, no se evidencian modificaciones, pero al fin del segundo día aparecen en las células glandulares cúbicas a cilíndricas, vacuolas subnucleares llenas de glucógeno, que desplazan los núcleos hacia la región apical. Dos días después, se observa que los núcleos volvieron a migrar hacia la parte basal, y el glucógeno se encuentra en la parte luminal del citoplasma, y luego es eliminado a la luz glandular, que aparece como una secreción acidófila. Las glándulas se tornan sinuosas, hasta adquirir un aspecto aserrado característico, con una luz dilatada. El estroma se edematiza, lo que provoca mayor engrosamiento de la mucosa. Las arteriolas espiraladas de la capa funcional alcanzan el desarrollo completo, se vuelven más enrolladas, y se extienden por completo hacia la capa funcional, hacia el día 22. La fase secretora termina el ciclo conforme se aproxima el día 28, y presagia la fase menstrual de un nuevo ciclo. Si ocurre la fecundación - se produce la segmentación del cigoto y la formación del blastocisto - el blastocisto comienza a implantarse en el endometrio secretor, alrededor del sexto día de la fase secretora (día 20 de un ciclo de 28 días) - La HCG, hormona producida por el sincitiotrofoblasto del corion, actúa sobre el cuerpo amarillo de la gestación, promoviendo la secreción de progesterona y estrógenos. - estas hormonas continúan actuando sobre el endometrio, manteniendo la fase secretora y no se produce la menstruación - con el embarazo cesan los ciclos endometriales, y el endometrio pasa a la fase de gestación Si no ocurre fecundación - el cuerpo amarillo degenera y se transforma en cuerpo albicans - caen los niveles de progesterona y estrógeno, y el endometrio secretor pasa a una fase isquémica el día 28 - ocurre la menstruación, iniciando el ciclo siguiente. Los ciclos de reproducción continúan hasta el final de la vida reproductiva de la mujer, entre los 48 y 55 años de edad. Los cambios endócrinos, somáticos y psíquicos que ocurren al terminar el período de la reproducción se denominan climaterio.

5 Endometrio CICLO OVARICO Y ENDOMETRIAL E1 Ciclo Ovárico Duración promedio 28 días Fase Folicular Ovulación (ovocitación) Fase Luteínica Duración días 14 días días Cambios en el ovario. Bajo la acción de hormonas gonadotróficas hipofisarias. Producción de hormonas por el ovario. Crecimiento y maduración de Folículos Ováricos. El ovario expulsa: - un ovocito II (se completa la 1º división Meiótica) - con membrana pelúcida. - Corona Radiada. FSH Fuerte liberación de LH. LH Estrógeno hay variaciones individuales. Ciclo Endometrial Duración promedio 28 días Fase Menstrual Fase Proliferativa Estrogénica - Folicular Duración. 1-4 días 5-14 días días Epitelio Estroma Vasos sanguíneos (arteriolas) hay variaciones individuales. Sangrado uterino con eliminación de la capa funcional del endometrio secretor. Reducción de la concentración de Estrógeno y Progesterona. - Proliferación de células de los fondos glandulares de la capa basal. - Glándulas rectas. - Alta actividad mitótica (por proliferación) - Aspecto de pseudoestratificación. - Actividad mitótica (por proliferación) - Compacto (alta densidad celular) Crecimiento de arteriolas. Vasos de aspecto recto Acción de Estrógeno. Formación y evolución del Cuerpo Lúteo. a. Si no hay embarazo: se transforma en Cuerpo Albicans. b. Si hay embarazo: se forma el cuerpo Lúteo de la gestación (dura 3 meses) Progesterona. Estrógenos (en menor cantidad) Fase Secretora Progestacional - Luteínica Signos de secreción: 1. Aparición de vacuolas de glucógeno en células glandulares. 2. Secreción en las luces glandulares. 3. Glándulas tortuosas de aspecto aserrado. - Edema. - Predecidualización. Aspecto tortuoso de arteriolas Desarrollo completo de arteriolas espiraladas (día 28: período de isquemia) Acción de Progesterona. Estrógeno (en menor medida)

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